專利名稱：新型異羥肟酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對尿苷二磷酸(UDP) -3-0-?；?N-乙酰基葡糖胺脫乙酰酶(LpxC)具有抑制活性的新型異羥肟酸衍生物或其鹽以及含有它們作為有效成分的抗菌藥。
背景技術：
由于革蘭氏陰性菌具有革蘭氏陽性菌所不具有的脂質雙層形成的外膜，因此在藥物透過性的問題上，與革蘭氏陽性菌相比，有藥物抵抗性強的趨勢。另外，已知革蘭氏陰性菌具有多種藥物外排蛋白，這也與藥物抵抗性有關(非專利文獻I)。而且，作為外膜主要構成成分之一的脂多糖(LPS)作為內毒素與毒性關系密切。已知革蘭氏陰性菌中，特別是綠膿桿菌對各種抗菌藥顯示自然耐性的傾向強。綠 膿桿菌是在自然環(huán)境和生活環(huán)境中廣泛存在，對健康正常人通常不表現出病原性的弱毒性細菌。但是，對于患有嚴重的基礎疾病的患者、由于移植等使用免疫抑制劑的被稱為所謂易感染宿主的患者、進行醫(yī)用導管或氣管插管、外科手術等醫(yī)療行為的患者，會成為引起敗血癥等嚴重的急性感染癥的病原菌，因此綠膿桿菌是引起機會性感染和院內感染的重要細菌之一。近年來，在醫(yī)療現場，不斷在臨床上分離出了對于本來期待對綠膿桿菌有效的碳氫霉烯類藥、喹諾酮類藥、或氨基糖苷類藥等產生了耐性的綠膿桿菌(非專利文獻2)，而且還分離出了對這3類藥物都產生了耐性的多劑耐性綠膿桿菌(非專利文獻3)。如果感染了多劑耐性綠膿桿菌，幾乎沒有有效的治療藥，因此作為難治性的感染癥疾病成為了世界性地大問題，迫切希望開發(fā)具有新型作用機理的藥物。UDP-3-0-?；?N-乙酰基葡糖胺脫乙酰酶(LpxC)是負責合成脂質A (外膜的構成成分LPS的疏水性錨)的酶。脂質A生物合成包括10步反應，LpxC催化其生物合成反應的第2步,使UDP-3-0-?；?N-乙酰基葡糖胺的乙?；撋?非專利文獻4)。脂質A是形成外膜的必需成分，結果是革蘭氏陰性菌生存所必需的(非專利文獻5)。LpxC是脂質A生物合成過程中決定反應速度的重要酶之一，是脂質A生物合成所必需的酶。因此，非常期待抑制LpxC活性的藥物能夠成為對包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性菌有效的抗菌藥，特別是由于具有與現有藥物不同的作用機理，期待能夠成為對藥物耐性綠膿桿菌有效的抗菌藥。迄今為止，關于LpxC抑制劑，作為具有酰胺結構的抑制劑已知專利文獻I 4和非專利文獻6 10，作為具有脲結構的抑制劑已知專利文獻5，作為具有醚結構的抑制劑已知專利文獻6，但并不知道本發(fā)明化合物具有LpxC抑制作用。專利文獻I國際公開04/062601號說明書專利文獻2國際公開07/069020號說明書專利文獻3國際公開08/154642號說明書專利文獻4國際公開10/031750號說明書專利文獻5國際公開10/017060號說明書專利文獻6國際公開10/032147號說明書
(式中，R1和R2相同或不同，表不氧原子、C1^燒基、C3_8環(huán)燒基或C1^燒氧基(該Cp6燒基、CV6燒氧基和C3_8環(huán)燒基可以被選自“齒素原子、輕基、C3_8環(huán)燒基、CV6燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、氨基、CV6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、-N (Rn) COR12、-N (Rn) SO2R12、氰基、羧基、氨基甲?；?CON(Ris) (R14)、-SO2N(Ris) (R14)、C1^6烷硫基、C1^6烷基磺?；⒎佳趸?、芳基和雜環(huán)基團”的相同或不同的I至3個取代基取代)，R11、R12、R13和R14相同或不同，表示氫原子或Cu烷基，R13和R14可以與結合的氮原子連在一起，形成可以進一步含有I個以上氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和5或6元環(huán)，R3表不氧原子或Cu燒基(該Cu燒基可以被選自“齒素原子、輕基、Cu燒氧基非專利文獻I Antimicrobial Resistance (2002)Mar I, 34, p. 634-640.非專利文獻2J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, p. 347-352.非專利文獻3] Jpn. J. Antibiotics (2006)，59 (5)，p. 355-363.非專利文獻4J. Biol. Chem. (1995) Dec 22，270，p. 30384-30391.非專利文獻5J. Bacteriol. (1987)，169，p. 5408-541非專利文獻6J. Med. Chem. (2002)，45，p3112—3129.非專利文獻7]Proc. Natl. Acad. Sc1. USA (2007)，104，pl8433_18438.非專利文獻8Chem. Biol. (2011)，18，p38_47.非專利文獻9Bioorg.Med.Chem. (2011)，19，p852_860.非專利文獻10Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 21, pll55_1161.

發(fā)明內容
本發(fā)明的課題在于提供一種通過抑制LpxC對以綠膿桿菌為首的革蘭氏陰性細菌及其藥物耐性菌顯示強抗菌活性，作為醫(yī)藥品有用的新型化合物。本發(fā)明人等為了找到具有LpxC抑制作用的化合物，進行了悉心研究，結果發(fā)現下述通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽可以實現該目的，從而完成了本發(fā)明。以下，對本發(fā)明進行說明。本發(fā)明是(I)通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽，化I
權利要求
1.通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽，
2.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其用通式[I]表示， 化2
3.如權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，R1為氫原子或Cu烷基(該Cu烷基可以被I至3個相同或不同的鹵素原子取代)，
4.如權利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，R1為Cu烷基(該Cu烷基可以被I至3個相同或不同的鹵素原子取代。
5.如權利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，R1為甲基。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，R2為氫原子。
7.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，R2為甲基。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，R3為氫原子， R4為CV6烷基(該Cm烷基可以被苯基或單環(huán)式芳香族雜環(huán)基團(該苯基和單環(huán)式芳香族雜環(huán)基團可以被選自“齒素原子、Cu燒基、c3_8環(huán)燒基、C1^齒代燒基、(V6輕基燒基、C2_8燒氧基燒基、輕基、Cu燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、氣基、Cu燒基氣基、_. (Cu燒基)氣基、-N(R45)COR'-C0N(R47) (R48) ”的相同或不同的I至3個取代基取代)取代)。
9.如權利要求8所述的化合物或其可藥用鹽，R3為氫原子，R4為甲基。
10.如權利要求1至9中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，A1為亞苯基(該亞苯基可以被選自“鹵素原子、羥基、氨基和Cu烷基”的相同或不同的I至4個取代基取代)。
11.如權利要求10所述的化合物或其可藥用鹽，A1為亞苯基。
12.如權利要求1至11中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，L為-C E C-、~C = C-C = C-、_CH = CH-> _CH = CH-C = C-、-C = C-CH = CH-、亞乙基或化學鍵。
13.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，L為化學鍵或-C= C-。
14.如權利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，L為化學鍵。
15.如權利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，LS-C= C-。
16.如權利要求1至15中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，A2為2價的芳基(該2價的芳基可以被選自“鹵素原子、羥基、氨基和CV6烷基”的相同或不同的I至4個取代基取代)、2價的單環(huán)式芳香族雜環(huán)基團(該2價的單環(huán)式芳香族雜環(huán)基團含有任選自氮原子、氧原子和硫原子的I至3個原子作為成環(huán)原子，可以被選自“鹵素原子、羥基、氨基和CV6烷基”的相同或不同的I至4個取代基取代)、2價的稠環(huán)式芳香族雜環(huán)基團或者2價的具有部分飽和單環(huán)的稠環(huán)式雜環(huán)基團(該2價的稠環(huán)式芳香族雜環(huán)基團和2價的具有部分飽和單環(huán)的稠環(huán)式雜環(huán)基團含有任選自氮原子、氧原子和硫原子的I至4個原子作為成環(huán)原子，構成稠環(huán)的環(huán)中至少一個為苯環(huán)或吡啶環(huán)，可以被選自“鹵素原子、羥基、氨基和Cu烷基”的相同或不同的I至4個取代基取代)。
17.如權利要求16所述的化合物或其可藥用鹽，A2為亞苯基或式[2]表示的2價基團， 化3
18.如權利要求16所述的化合物或其可藥用鹽，A2為亞苯基、吡啶二基、嘧啶二基、2，4-呋喃二基、吡唑二基、吡咯二基、“5元環(huán)和6元環(huán)構成的2價稠環(huán)式芳香族雜環(huán)基團”或者“5元環(huán)和6元環(huán)構成的2價的具有部分飽和單環(huán)的稠環(huán)式雜環(huán)基團”(該亞苯基、吡啶二基、嘧啶二基、2，4-呋喃二基、吡唑二基、吡咯二基、“5元環(huán)和6元環(huán)構成的2價的稠環(huán)式芳香族雜環(huán)基團”以及“5元環(huán)和6元環(huán)構成的2價的具有部分飽和單環(huán)的稠環(huán)式雜環(huán)基團”可以被選自“鹵素原子、羥基、氨基和C^6烷基”的相同或不同的I至4個取代基取代)。
19.如權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，W 為 R6-X1-, X1為亞甲基或化學鍵， R6為氫原子、可以被保護的羥基或R8-ON = CR9-， R8為氫原子或CV6烷基(該C^6烷基可以被選自下述取代基組Re的相同或不同的I至4個取代基取代)， R9為氫!原子、CV6燒基、C3_8環(huán)燒基、氣基或Cu燒基氣基， 取代基組Re為鹵素原子和羥基。
20.如權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，W 為 R6-X2-Y1-X1-, Y1 為-O-或-NR7-， X1為亞甲基、亞乙基(該亞甲基和亞乙基可以被I至2個甲基取代)、C3_8亞環(huán)烷基或化學鍵，X2為Ci_4亞烷基(該Cp4亞烷基可以被選自下述取代基組Re的相同或不同的I至4個取代基取代)， R6為氫原子、鹵素原子、可以被保護的羥基或Cu烷氧基， R7為氫!原子、CV6燒基、C3_8環(huán)燒基(該Cu燒基、C3_8環(huán)燒基可以被選自下述取代基組Rc的相同或不同的I至4個取代基取代)， 取代基組Re為鹵素原子、羥基和Cu烷基。
21.如權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽，W 為 Q-X1-Y2-X3-, Y2為-O-、-NR7-或化學鍵， X1為Cy亞烷基(該Cp4亞烷基可以被選自下述取代基組Re的相同或不同的I至4個取代基取代)或化學鍵， X3為亞甲基、亞乙基(該亞甲基和亞乙基可以被I至2個甲基取代)、C3_8亞環(huán)烷基或化學鍵， Q為C3_8環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(該C3_8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團可以被選自下述取代基組Re的相同或不同的I至4個取代基取代)， R7為氫!原子、CV6燒基、C3_8環(huán)燒基(該Cu燒基、C3_8環(huán)燒基可以被選自下述取代基組Rc的相同或不同的I至4個取代基取代)， 取代基組Rti為齒素原子、輕基、CV6燒基、Cp6輕基燒基、C^6齒代燒基、C3_8環(huán)燒基、CV6烷氧基(該Cu烷氧基可以被I至3個羥基或鹵素原子取代)、C3_8環(huán)烷氧基、C2_6烷?；?、C1-S次燒基(該(V6次燒基可以被Cu燒氧基取代)和輕基氣基擬基。
22.如權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽， W為氫原子、鹵素原子、C^6烷基、CV6烷氧基、C^6烷基氨基(該Cu烷基、C^6烷氧基和CV6烷基氨基可以被選自“鹵素原子、羥基、CV6烷氧基和嗎啉基”的相同或不同的I至3個取代基取代)。
23.藥物組合物，含有權利要求1至權利要求22的化合物或其可藥用鹽。
24.LpxC抑制劑，含有權利要求1至權利要求22的化合物或其可藥用鹽。
25.抗菌劑，含有權利要求1至權利要求22的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
提供一種基于LpxC抑制作用，對綠膿桿菌等革蘭氏陰性細菌及其藥物耐性菌顯示強抗菌活性，作為醫(yī)藥品有用的新型化合物。提供通式表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽。化1
文檔編號A61K31/351GK103003233SQ20118002000
公開日2013年3月27日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權日2010年4月20日
發(fā)明者高島一, 鶴田理紗, 藪內哲也, 岡裕輔, 浦部洋樹, 須賀洋一郎, 高橋正人, 宇根內史, 小坪弘典, 莊司宗生, 川口泰子 申請人:大正制藥株式會社, 富山化學工業(yè)株式會社