專利名稱：藥物多聚物微粒及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物多聚物微粒及其制造方法。
背景技術(shù)：
有機(jī)微粒由于高化學(xué)活性、特異性電子狀態(tài)、良好的分散穩(wěn)定性等特性而用于各種領(lǐng)域。例如在醫(yī)藥領(lǐng)域，難溶性藥物往往是作為將藥物微粒分散于水中的水性懸浮藥物來(lái)使用。水性懸浮藥物通過(guò)微粒狀藥物成分在體內(nèi)緩慢地溶出而發(fā)揮藥效，因此為了有效地發(fā)揮藥效,要求藥物微粒的粒徑極小。另外，將難溶性有機(jī)色素進(jìn)行微?；傻挠袡C(jī)顏料用于電子照片用調(diào)色劑、噴墨墨水、彩色濾光片、涂料、印刷墨水等多種用途。對(duì)于這些有機(jī)顏料而目，從提聞色再現(xiàn)性、畫質(zhì)、分散穩(wěn)定性等各性能的觀點(diǎn)來(lái)看，也要求更微小且粒徑一致的微粒。有機(jī)微粒在以所述用途為代表的多種用途中，通過(guò)更加微小化而發(fā)揮優(yōu)異的性能，因此一直在開發(fā)關(guān)于有機(jī)化合物的納米微?；募夹g(shù)。

現(xiàn)有技術(shù)中，難溶性藥物或顏料的微粒通過(guò)球磨機(jī)等對(duì)粗大的粒子進(jìn)行機(jī)械粉碎而制造。然而，難以將粒徑降低到納米級(jí)，并且粒徑的偏差也大。另一方面，在對(duì)人體投予藥物時(shí)，難溶性藥物往往是作為將藥物分散于水中而成的水性懸浮藥物來(lái)使用。水性懸浮藥物由于具有分散在水中的微粒狀藥物成分在體內(nèi)滯留的性質(zhì)，因此對(duì)于局部地或長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效有效，根據(jù)該目的可以作為口服劑、皮膚用外用劑、鼻腔用外用齊U、眼科用外用劑等來(lái)使用。水性懸浮藥物通常通過(guò)使用表面活性劑等將粉碎成微粒狀的藥物分散于水中而制造。然而，通過(guò)粉碎而得的藥物的粒徑較大，并且粒徑的偏差也大，因此有因長(zhǎng)期的保存、或溫度等環(huán)境的急劇的變化，而導(dǎo)致大粒子成分沉降的問(wèn)題。另外，由于粒徑的偏差，作為水性懸浮藥物的品質(zhì)也容易發(fā)生變差，即便是通過(guò)相同的制造方法而制造的藥物，也恐怕會(huì)存在滯留時(shí)間過(guò)短而效果難以顯現(xiàn)、或滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而有產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。因此，要求獲得粒徑小、且粒度分布窄的藥物微粒的方法。另一方面，已知作為抗癌劑的喜樹堿(Camptothecin)及其特定的衍生物(專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3、專利文獻(xiàn)4和專利文獻(xiàn)5)。喜樹堿或其衍生物大多極難溶于水，因此該藥物的臨床使用受到了制約。作為水溶性喜樹堿衍生物，可以列舉9-二甲基氨基甲基-10-輕基喜樹堿(拓樸替康(Topotecan))、7_[ (4-甲基哌嗪基)甲基]_10，11-亞乙基_■氧喜樹喊、7- [ (4-甲基喊嚷基)甲基]-10，11-亞甲基_■氧喜樹喊、和7-乙基-10-[4-(l-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(CPT-11)。CPT-1l (伊立替康(Irinotecan) /開普拓(Camptosar)、注冊(cè)商標(biāo))在1996年6月由美國(guó)食品醫(yī)藥品局認(rèn)可在人體中使用。1984年在宮坂(Miyasaka)等人的專利文獻(xiàn)6中判明CPT_11的活性本體為10-羥基7-乙基喜樹堿(SN-38)。SN-38的水溶性極差，無(wú)法直接投予給癌癥病人。近年來(lái)有報(bào)告在病人中，SN-38進(jìn)一步進(jìn)行代謝而形成鈍化葡糖醛酸苷類物質(zhì)。雖然一直在開發(fā)作為將SN-38進(jìn)行高分子膠束化的制劑的NK012，但膠束化納米粒子存在各種問(wèn)題，實(shí)用化受到質(zhì)疑。另外，一直進(jìn)行SN-38的脂質(zhì)體制劑(LE-SN38)的臨床開發(fā)，但無(wú)法傳遞原發(fā)性(priary)腫瘤反應(yīng)終點(diǎn)。因此，要求以SN-38為藥效成分，使用新型DDS的新藥開發(fā)的方法。相對(duì)于此，本發(fā)明者等人過(guò)去一直開發(fā)稱為再沉淀法的用以制造納米級(jí)微粒的分散液的新型的方法(專利文獻(xiàn)7)。該方法是通過(guò)將溶解于良好溶劑中的有機(jī)材料的溶液注入至不良溶劑，而制造該有機(jī)材料的超細(xì)微粒的分散液的方法。根據(jù)該方法，可以制造各種物質(zhì)的微粒分散液?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1:US2007041093專利文獻(xiàn)2 :US20100233190 專利文獻(xiàn)3 :W02008/034124專利文獻(xiàn)4 :US6011042專利文獻(xiàn)5 W098/035940專利文獻(xiàn)6 :US4473692專利文獻(xiàn)7 :特開平6-079168號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題根據(jù)該方法，可制造各種物質(zhì)的微晶分散液。然而，由于藥物的種類，存在即便使用該方法也無(wú)法獲得令人滿意的粒徑和粒度分布的微粒的情況，需要可以應(yīng)用于各種種類的藥物的方法。并且存在難以通過(guò)有機(jī)化合物與不良溶劑的組合來(lái)獲得粒徑足夠小的微粒的情況。因此，本發(fā)明的目的是提供包含粒徑小、且粒度分布窄的藥物微粒的有機(jī)微粒及其制造方法。解決問(wèn)題的手段本發(fā)明者等人通過(guò)努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用由可生物降解性取代基連結(jié)多個(gè)藥物的藥物多聚物，可以解決所述問(wèn)題，從而完成本發(fā)明。并且發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用具有多個(gè)與形成微粒的有機(jī)化合物相同的主要骨架的有機(jī)化合物作為成核劑，可以解決所述問(wèn)題，從而完成本發(fā)明。即本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供藥物多聚物微粒，其特征在于其為通過(guò)多個(gè)下述通式(I)所示的藥物分子間彼此的a進(jìn)行脫水縮合而生成的物質(zhì)，且在生物體內(nèi)水解成多個(gè)所述通式(I)所示的藥物；并且特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得。[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.藥物二聚物微粒，其特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有通式(I)所示的化合物的溶液注入至水中而得 [化學(xué)式4] D-R-L-R-D (I) (式中，D表示抗癌劑，L表示選自可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基和可被取代的芳基的基團(tuán)，R表示選自_C(=0)-、-C (=0)0-, -C (=0)NR1-、-C(=0)OC(=0)-、-C(=0)OC(=0)0_、_0_、-NHR1-、-S(=0)-、-S02-、-SO (NRl)-、-S02NR1、-P(=0) (ORl)O-,-P(=0) (NR)O-和亞烷基的基團(tuán)，Rl表示氫、烷基、可被取代的環(huán)烷基或可被取代的芳基)。
2.權(quán)利要求1的藥物二聚物微粒，其中D為喜樹堿衍生物，L為可被取代的烷基或可被取代的烯基，R為-C (=0)-、-C (=0) NRl-或亞烷基，Rl為氫。
3.權(quán)利要求2的藥物二聚物微粒，其中D為SN-38。
4.藥物多聚物微粒，其特征在于其是通過(guò)多個(gè)通式(I)所示的藥物分子間彼此的a進(jìn)行脫水縮合而生成，且在生物體內(nèi)水解成多個(gè)所述通式(I)所示的藥物；并且特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得； [化學(xué)式I]
5.通式(2)所示藥物的藥物多聚物微粒，其特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有下述通式(3)所示的化合物的溶液注入至水中而得 [化學(xué)式2]
6.通式(4)所示藥物的藥物多聚物微粒，其特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有通式(5)所示的化合物的溶液注入至水中而得 [化學(xué)式3] a-A (4)
7.權(quán)利要求6的藥物多聚物微粒，其特征在于所述B(-f)m所示的化合物是丁二酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、氨基酸、馬來(lái)酸、丙二酸、己二酸、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、甘油中的任意一種。
8.權(quán)利要求6和7中任一項(xiàng)的藥物多聚物微粒，其特征在于所述d為-NHCO-、-CONH-, -COO-, -0C0-中的任意一種基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的藥物多聚物微粒，其特征在于藥物是在25°C的水中的溶解度為1. Og/L以下的水溶性差的藥物。
10.藥物二聚物，其具有下述的結(jié)構(gòu)式 [化 12]
11.權(quán)利要求1的藥物二聚物微粒的制造方法，其特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有通式(I)所示的化合物的溶液注入至水中而得。
12.藥物多聚物微粒的制造方法，其特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得；并且特征在于所述藥物多聚物是通過(guò)多個(gè)通式(I)所示的藥物分子間彼此的a進(jìn)行縮合而生成，且在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化成多個(gè)所述通式(I)所示的藥物 [化學(xué)式I]
13.藥物多聚物微粒的制造方法，其特征在于其是將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有通式(5 )所示的結(jié)構(gòu)的藥物多聚物的溶液注入至水中而得。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供包含粒徑小、且粒度分布窄的藥物微粒的有機(jī)微粒及其制造方法。提供粒徑小、且粒度分布窄的藥物多聚物微粒及該藥物多聚物微粒的制造方法，其特征在于將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有藥物多聚物的溶液注入至水中而得。該藥物二聚物微粒的特征在于將在水混和性有機(jī)溶劑中溶解有通式(I)所示的化合物的溶液注入至水中而得。D-R-L-R-D(I)
文檔編號(hào)A61K31/573GK103068404SQ201180027818
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者笠井均, 中西八郎, 馬場(chǎng)耕一, 及川英俊, 村上達(dá)也, 今堀博, 橋田充, 王勇 申請(qǐng)人:獨(dú)立行政法人科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)