專利名稱：1h-喹唑啉-2,4-二酮的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及IH-喹唑啉-2，4-二酮、其藥學(xué)上可接受的鹽、及其前藥專用于治療痙攣和相關(guān)病癥、以及作為肌肉松弛劑的新藥物用途。
背景技術(shù)：
痙攣是一種涉及一個或多個肌肉群頻發(fā)的、非自主的收縮。多種病癥可導(dǎo)致痙攣，如缺血性或外傷性脊髓損傷、腦損傷、多發(fā)性硬化、腦癱或帕金森病。這些病癥共性化地呈現(xiàn)出由α-運(yùn)動神經(jīng)元活性的增強(qiáng)而引起的外周肌肉張力的增加。盡管對痙攣的病理生理學(xué)基礎(chǔ)尚未充分了解，這種過度運(yùn)動神經(jīng)元活性的一般假設(shè)機(jī)制包括以下方面1)初級傳入活性增加，2)下行抑制的缺失，3)節(jié)段性抑制性中間神經(jīng)元缺失。肌肉張力的變化可能源于網(wǎng)狀脊髓與其他下行通路向脊髓運(yùn)動神經(jīng)元及中間神經(jīng)元回路的輸入的平衡的變化， 以及缺乏完整的皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)?？捎^察到緊張型或位相型的通往脊髓運(yùn)動部件的興奮性和抑制性下行輸入信號的缺失、興奮和抑制控制的節(jié)段性平衡發(fā)生變化、神經(jīng)去除后超敏感、以及神經(jīng)元發(fā)芽。一旦發(fā)生痙攣，慢性縮短的肌肉可發(fā)生諸如縮短和收縮之類的物理變化，進(jìn)而引起肌肉僵直。目前對痙攣的治療手段包括，如物理療法和職業(yè)療法、口服藥物、蛛網(wǎng)膜下腔巴氯酚療法ΙΤΒ、化學(xué)去神經(jīng)療法和外科手術(shù)。這些方法盡管對一些病例有效，但總體上并不成功。例如，病人癥狀或不適感的改善程度一般，或伴有給人帶來傷害的副作用?；蛘撸蚴浅酥?，治療可能是痛苦的、侵入性的，恢復(fù)時間長或是對病人造成創(chuàng)傷。下面是對現(xiàn)有口服藥物的簡單匯總?？诜幬铿F(xiàn)有的一些口服藥物的例子包括巴氯酚(Lioresal )、苯二氮卓類(Valium 和Klonopin )、丹曲林鈉(Dantrium )、咪唑啉類(可樂定和替扎尼定)、加巴噴丁
Fampridine ，以及肉毒毒素。出于療效考慮常常將這些藥物相互結(jié)合或與其他技術(shù)手段結(jié)合使用，導(dǎo)致病人不便。另外，發(fā)現(xiàn)這些藥物中的一些或全部都引起病人大量的副作用，如嗜睡或鎮(zhèn)靜、乏力、腹瀉、肌肉張力減弱、精神錯亂、疲倦、惡心、頭暈或平衡障礙、肝臟問題、對癲癇發(fā)作病人控制難度增加、增強(qiáng)其他藥物的降血壓作用、癲癇發(fā)作、口干、成癮、幻覺、認(rèn)知障礙、記憶障礙、反彈痙攣、笨拙、行動障礙、無力、與酒精或其他中樞神經(jīng)抑制劑的加成作用、藥物濫用風(fēng)險。這些藥物的療效因病人而異，其副作用的的類型和嚴(yán)重程度也是如此。因而需要其他可選擇的或改良的藥物用于治療和改善痙攣，這樣的藥物不會帶來傳統(tǒng)痙攣治療藥物如上所述的一些或所有不利狀況。在更近期的關(guān)于痙攣的理論中，脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活被認(rèn)為是運(yùn)動神經(jīng)元過度興奮的原因。腦和脊髓中組織缺氧或創(chuàng)傷性細(xì)胞損傷、或是多發(fā)性硬化的自體免疫過程會激活脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞通過有效的攝入系統(tǒng)對于將谷氨酸維持在低水平發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但是在激活的膠質(zhì)細(xì)胞中，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)降低(Hu 等，2000，Neuroimmunomodulation 7,153-159)。星形膠質(zhì)細(xì)胞中 AMPA受體激活導(dǎo)致釋放谷氨酸，從而引起運(yùn)動神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的正反饋過程(De Leo等，2006, Pain 122，17-21)。大鼠缺血性截癱導(dǎo)致脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中iGluRlAMPA受體表達(dá)特異性升高。以鞘內(nèi)運(yùn)用反義RNA選擇性下調(diào)此AMPA受體，痙攣和僵硬狀況得以大大減輕。TezamapanelJtS AMPA競爭性拮抗劑并且顯示對痙攣產(chǎn)生抑制(Hefferan等，2007, JNeurosci 27，11179-11191)，必須通過鞘內(nèi)注射對病人給藥。不幸的是，目前的AMPA競爭性拮抗劑包括Tezamapanel在內(nèi)，沒有一個具有口服生物利用度。普遍理解，對AMPA受體呈高親和力所需的特性與口服生物利用度所需的特定是互為矛盾的。因此，需要繼續(xù)開發(fā)藥代動力學(xué)表現(xiàn)進(jìn)一步改善的痙攣治療藥物，同時實(shí)現(xiàn)良好的功效和安全性。提供增加生物利用度的痙攣治療藥物尤其具有治療優(yōu)越性。口服生物利用度是將生物活性化合物應(yīng)用于治療的重要限制性因素。所以，提供增強(qiáng)生物利用度的藥物用于治療痙攣是有益的。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面涉及一種用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法的式(I)的化合物IH-喹唑啉-2，4- 二酮，以及其藥學(xué)上可接受的鹽
~人^|入O °
CO其中R1是C1-C6烷基，其被選自羥基X1-C6烷氧基或C5-C6環(huán)烷氧基的I個、2個或3個取代基取代；C5-C6環(huán)烷基，其被選自羥基、C1-C6烷氧基或C5-C6環(huán)烷氧基的I個、2個或3個取代基取代；或者R1 是
M * 或 D2 .R3是C1-C6烷基、羥基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；R4是氫或C1-C6烷基；η 是 I 或 2;R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。本發(fā)明的第二方面涉及用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法的包含式(I)的IH-喹唑啉-2，4- 二酮的藥物組合物。本發(fā)明的第三方面涉及式(I)的IH-喹唑啉-2，4-二酮在制備用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的第四方面涉及一種在此類需要治療的個體中治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式(I)的IH-喹唑啉-2，4-二酮。
本發(fā)明的第五方面涉及式(I)的IH-喹唑啉-2，4-二酮在治療(無論治療性的或是預(yù)防性的)、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展中的應(yīng)用。本發(fā)明的第六方面涉及用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的式(I)的IH-喹唑啉-2，4-二酮。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法的式(I)的化合物IH-喹唑啉-2，4-二酮，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其前藥
權(quán)利要求
1.用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法中的式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法中的式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是Dl :
3.根據(jù)權(quán)利要求I的用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法中的式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是D2 :
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的式(I)的化合物，選自以下 N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-羥丙基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丙氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丙氧基-丙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7- 二氟甲基-6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(1-丙氧基-乙基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-丁氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丁氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-甲氧基-丁基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-環(huán)戊氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羥丁基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-甲氧基-2-甲基-丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [6- (3-羥丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-羥基-3-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-羥基-2-甲基-丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氫吡喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- {7-異丙基-6- [2- (2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺； N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑 啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-氟甲基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- {6- [2- (2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺； N- [6- (2-羥基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-異丙基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7- 二氟甲基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(I-氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4_ 二氧-I, 4_ 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(l, I- 二氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(1, I-二氟乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；或 N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的式⑴的化合物，選自以下 N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羥丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺?！ぐ罚? N-[6-(I-異丙氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丙氧基-丙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-環(huán)戊氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羥丁基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-羥基-3-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- {7-異丙基-6- [2- (2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺； N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺； N- [6- (2-羥基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-[7-乙基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-異丙基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7- 二氟甲基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑 啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(l, I- 二氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(1, I-二氟乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的式(I)的化合物，選自以下 N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羥丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丙氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丙氧基-丙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羥丁基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲 磺酰胺；N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- {7-異丙基-6- [2- (2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺； N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-異丙基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(l, I- 二氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三 氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的式⑴的化合物，選自以下 N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羥丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-異丙氧基-乙基)-2,4- 二氧-7-三氟甲基-1,4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲 磺酰胺；N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(l, I- 二氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的式(I)的化合物，選自以下 N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氫呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7- 二氟甲基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式⑴的化合物，其中所述的式⑴的化合物是N-[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式⑴的化合物，其中所述的式⑴的化合物是N-[6-(l-甲氧基-乙基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式⑴的化合物，其中所述的式⑴的化合物是N-[6-(l-乙氧基-乙基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式⑴的化合物，其中所述的式⑴的化合物是N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基]-甲磺酰胺。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項所述的式(I)的化合物在制備用于治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的藥物上的應(yīng)用。
14.在需要此類治療的個體中治療、預(yù)防痙攣或延緩痙攣進(jìn)展的方法，該方法包含對所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求I所述的式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及競爭性AMPA受體拮抗劑在治療、預(yù)防痙攣、延緩痙攣進(jìn)展中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/517GK102958524SQ201180030914
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者H·O·考克曼 申請人:諾華有限公司