一種含螺吲哚-2-酮衍生物及其制備方法和作為抗癌藥物的應用
【專利摘要】本發(fā)明提供一類如式（I）所示的新型的3?取代?7?芳甲酰基螺[1,2,4?三唑[3,4?b][1,3,4]噻二嗪?6,3’?吲哚]?2’?酮衍生物，式（I）中，取代基R1是H、C1?6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1?6的烷基、烷氧基、羥基、腈基、羧基或磺酸基。本發(fā)明的3?取代?7?芳甲酰基螺[1,2,4?三唑[3,4?b][1,3,4]噻二嗪?6,3’?吲哚]?2’?酮衍生物對腫瘤細胞具有一定的抑制活性，并且其合成方法簡單，材料易得?？捎糜谥谱骺鼓[瘤藥物。
【專利說明】
一種含螺吲哚-2-酮衍生物及其制備方法和作為抗癌藥物的 應用
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及一類新藥物化合物，具體的說，涉及一種3-取代-7-芳甲?；輀1，2， 4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮衍生物及其制備方法和作為抗癌藥物的 應用。
【背景技術】
[0002] 癌癥是目前嚴重威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌藥物的研究與開 發(fā)一直是化學家和藥物學家關注的熱點。尋找高效、高選擇性和毒副作用小的抗癌藥物是 藥物研究開發(fā)的生要方向之一。
[0003] Isatin (2,3_吲哚醌)一種吲哚類化合物，系來自于海洋生物龍蝦并維持其生存 所必需的一種天然海洋抗生素?，F已證實傳統(tǒng)中藥當歸蘆薈丸中起主要作用的青黛，其抗 腫瘤的有效成分就是一種Isatin衍生物靛玉紅，該化合物對慢性粒細胞白血病(CML)具有 明顯的抑制作用[5iocAe?. Co?皿ω.，2000，之所(1)，379- 84]，也是我 國獨創(chuàng)I類抗癌新藥。研究發(fā)現I sat in衍生物具有抑制細胞周期蛋白依賴激酶（CDKs)、 Stat3和促進腫瘤血管生成的血管內皮生長因子受體(VEGFR)的作用，具有廣泛的抗腫瘤 特異性。該類衍生物可以通過結合在一些重要細胞周期調節(jié)子的ATP結合位點上，對實驗性 實體瘤發(fā)揮抑制作用，它們也可以通過直接抑制人上皮癌細胞Src激酶，從而抑制轉錄因 子Stat3磷酸化，使兩種Stat3靶標基因（抗凋亡蛋白Mcl-1及生存蛋白）表達下降，從而 誘導凋亡發(fā)生。但由于靛玉紅水溶性差，且胃腸道副作用明顯，因此，其臨床應用明顯受到 限制。因此以Isatin為先導化合物，進行結構修飾，尋找新型、安全、高效的抗腫瘤藥物已成 為該領域國內外科學家們研究的重要課題。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的3-取代-7-芳甲?；輀1，2,4_三唑[3，4-b] [1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮衍生物。
[0005] 本發(fā)明的目的也在于提供一種3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b][ 1，3， 4 ]噻二嗪-6，3 吲哚]-2 酮衍生物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的也在于提供上述3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b][ 1，3， 4]噻二嗪-6，3 吲哚]-2 酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過以下方案予以實現的： 一種3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b ] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮衍 生物，其化學結構式如式I所示：
式（I)中，取代基Ri是Η、&-6的烷基或芳基;R2是1^、(：1』^(：1- 6的烷基、烷氧基、羥基、 腈基、羧基或磺酸基。
[0008] 上述3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮衍生物的制備方法，反應通式為：
具體步驟如下： (1)將吲哚-2，3-二酮1與5-取代-4-氨基-3-巰基-1，2，4-三唑2溶于無水甲醇，加入對 甲苯磺酸，在55-65°C回流4-5小時，冷卻沉淀，過濾得席夫堿3-( (5-取代-3-巰基-4H-1，2， 4-三唑-4-基)亞氨基）吲哚-2-酮3. (2)將上述席夫堿3-((5-取代-3-巰基-4H-1，2,4-三唑-4-基)亞氨基）吲哚-2-酮3和 2_溴取代苯乙酮溶于無水甲醇，加入三乙胺，在60-65Γ回流1-2小時，冷卻沉淀，過濾收集 固體，四氫呋喃和甲醇混溶液重結晶既得3-取代-7-芳甲酰基螺[1，2,4_三唑[3,4-b][l，3， 4]噻二嗪-6，3 吲哚]-2 酮衍生物。
[0009] 本發(fā)明的有益效果:通過實驗證明，本發(fā)明的3-取代-7-芳甲?；輀1，2,4_三唑 [3,4-13][1，3,4]噻二嗪-6,3'-吲哚]-2'-酮衍生物對腫瘤細胞具有良好抑制活性。可用于 制備抑制腫瘤細胞的藥物。并且合成方法簡單，材料易得，為解決抗腫瘤藥物提供了一種新 的開發(fā)途徑。
【具體實施方式】
[0010] 為了更好的理解本發(fā)明，現給出制備3-取代-7-芳甲?；輀1，2,4_三唑[3,4-b] [1，3,4]噻二嗪-6,3'_吲哚]-2'-酮衍生物的實施例，本發(fā)明包括但不好限于此制備方法。 [0011] 實施例1:3-乙基-7-(4-甲氧苯甲?；?-螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6,3'_吲哚]-2'-酮（la)的合成。
[0012] 將吲哚二酮1(2 mmol)和5-乙基-3-疏基-4-氨基-1，2,4-三唑2(2.2 mmol)溶于5 mL甲醇中，加入對甲苯磺酸(0.04 mmo 1)，于65 °C回流，TCL跟蹤反應進程，反應結束后冷卻 至室溫，有大量靛紅色固體析出。過濾，濾渣用乙醇洗滌2-3次，烘干得中間產物3-((5-乙 基-3-巰基-4H-1，2,4-三唑-4-基)亞氨基)吲哚-2-酮靛紅色席夫堿固體3 稱取上述得到的中間產物3-( (5-乙基-3-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)亞氨基）吲哚-2-酮（1 mmol)放入反應瓶中，用5 mL甲醇溶解，逐滴加入三乙胺(0.1 mmol)，室溫攪拌10 min 后，加入2-溴-4 ' -甲氧基苯乙酮(0.11 mmo 1)，65°C回流。TLC跟蹤反應，反應結束后冷卻到 室溫，有大量白色固體析出。過濾，四氫呋喃/甲醇重結晶得白色固體3-乙基-7-(4-甲氧苯 甲?；?_螺[1，2,4_三唑[3,4-b][l，3,4]噻二嗪_6,3'_吲哚]-2'-酮，其化學結構式如式 (la)所示，產率:87%。
1 H NMR (500 MHz, DMS0) δ： 10.86 (s, 1Η ), 7.94 (d, /= 6.9 Hz, 2H), 7.29 (d, /= 5.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, /= 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.86 (s， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 2.60 (m， 2H)， 1.07 (s， 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 192.15, 172.23, 164.27, 154.76, 142.38, 140.25, 131.17, 130.29, 127.17, 126.76, 123.94, 121.67, 114.44, 110.19, 59.86, 55.75, 42.10, 17.22, 11.14; ESI MS m/z: 421 (M+H)+. 實施例2:3-乙基-7-苯甲?；?螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2'-酮（lb)的合成。
[0014]本實施例的制備方法除用2-溴-苯乙酮代替2-溴-4'-甲氧基苯乙酮外，其余同實 施例1，最后得棕黃色晶體3-乙基-7-苯甲酰基-螺[1，2，4-三唑[3，4-b][ 1，3，4]噻二嗪-6， 3'-B引噪]-2酮，其化學結構式如式（lb)所示，產率:82%。
4 M1R (500 MHz, DMS0) δ 10.92 (s，1H)，7.97 (d，/= 4.5 Hz, 2H)，7.71 (d, /= 3.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.61 (dd, /= 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, DMSO) δ 194.32, 172.21, 154.89, 142.29, 140.13, 134.52, 130.35, 129.09, 128.65, 126.73, 125.09, 124.09, 121.80, 110.31, 60.27, 48.78, 42.16, 17.24; ESI MSm/z: 391 (M+H)+. 實施例3:3-(4-甲氧苯基)-7-苯甲酰基螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]_2'_酮（Ic)的合成。
[0016] 本實施例的制備方法除用5-(4-甲氧苯基)-3-巰基-4-氨基-1，2,4-三唑代替5-乙 基-3-巰基-4-氨基-1，2，4-三唑；2-溴-苯乙酮代替2-溴-4 甲氧基苯乙酮外，其余同實施 例1，最后得棕黃色晶體3-(4-甲氧苯基)-7-苯甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b ] [ 1，3，4]噻二 嗪_6,3'_吲哚]-2'-酮，其化學結構式如式(Ic)所示，產率:82%。
ΧΗ NMR (500 MHz, DMS0) δ 10.83 (s, 1Η), 7.95 (d, /= 7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.73 (t, /= 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, /= 7.8 Hz, 3H), 7.28 (dd, /= 15.2, 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 193.72 ,172.17 , 160.28 , 151.80 , 142.38 , 142.19 , 134.71, 134.16 , 130.43 , 129.16 , 128.94 , 128.68 , 126.60 , 123.96 , 121.77 , 118.54 , 114.01, 110.27 ,60.22 , 55.20, 43.68; ESI MS m/z: 469 (M+H)+. 實施例4:3-(4-甲苯基)-7-苯甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲 哚]_2'_酮（Id)的合成。
[0018] 本實施例的制備方法除用5-(4-甲苯基）-3-巰基-4-氨基-1，2，4_三唑代替5-乙 基-3-巰基-4-氨基-1，2，4-三唑；2-溴苯乙酮代替2-溴-4甲氧基苯乙酮外，其余同實施例 1，最后得黃色晶體3-(4-甲苯基)-7-苯甲?；?螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6， 3'-吲哚]-2'-酮，其化學結構式如式(Id)所示，產率:67%。
ΧΗ NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.30 (s, 3H). 13C MMR (125 MHz, DMSO) δ 193.71, 172.14, 152.04, 142.52, 142.38, 139.44, 134.69, 134.19, 130.43, 129.15, 129.08, 128.67, 128.30, 127.38, 127.13, 126.57, 123.95, 123.39, 121.77, 110.27, 60.24, 43.75, 20.88; ESI MSm/z: 453 (M+H)+. 實施例5:3-(3-氯苯基)-7-(4-甲氧苯甲?；?-螺[1,2,4-三唑[3,4-b] [1,3,4]噻二 嗪-6,3'_吲哚]-2'-酮（Ie)的合成。
[0020] 本實施例的制備方法除用5-(3-氯苯基）-3-巰基-4-氨基-1，2，4_三唑代替5-乙 基-3-巰基-4-氨基-1，2，4-三唑外，其余同實施例1，最后得白色晶體3-(3-氯苯基)-7-(4-甲氧苯甲?；?-螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮，其化學結構式 如式（Ie)所示，產率:83%。
4 M1R (500 MHz, DMS0) δ 10.81 (s，1H)，7.95 (d，/= 8.6 Hz, 2H)，7.88 (t, /= 11.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, / = 6.3 Hz, 2H), 7.10 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); 13C 匪R (125 MHz, DMSO) δ 191.77, 173.50, 164.05, 150.92, 146.12, 142.16, 133.16, 130.99, 130.66, 130.30, 129.75, 127.82, 127.10, 126.67, 125.77, 124.74, 124.73, 121.94, 114.14, 110.36, 63.34, 55.71, 49.72; ESI MSm/z: 503 (M+H)+. 實施例6:3-(3-甲苯基)-7-苯甲?；?螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲 哚]-2'-酮（If)的合成。
[0022] 本實施例的制備方法除用5-(3-甲苯基）-3-巰基-4-氨基-1，2，4_三唑代替5-乙 基-3-巰基-4-氨基-1，2，4-三唑；2-溴-苯乙酮代替2-溴-4 甲氧基苯乙酮外，其余同實施 例1，最后得白色晶體3-(3-甲苯基)-7-苯甲?；?螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3吲哚]-2酮，其化學結構式如式(If)所示，產率:82%。
4 M1R (500 MHz, DMS0) δ 10.86 (s，1H)，7.71 (s，1H)，7.64 (d，/= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, /= 10.7 Hz, 1H), 7.57 (d, /= 7.5 Hz, 3H), 7.44 (t, / = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, /= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, /= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, /= 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.28 (s, 3H);13C 匪R (125 MHz, DMSO) δ 191.63， 173.56, 164.06, 152.46, 145.38, 142.23, 137.69, 130.97, 130.47, 130.12, 128.38, 127.92, 127.04, 125.87, 124.99, 124.67, 124.45, 121.89, 114.16, 110.29, 63.45, 49.97, 20.94; ESI MS m/z: 453 (M+H)+. 實施例7:7-苯甲?；?螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮（Ig) 的合成。
[0024] 本實施例的制備方法除用3-巰基-4-氨基-1，2,4-三唑代替5-乙基-3-巰基-4-氨 基-1，2，4-三唑，2-溴-苯乙酮代替2-溴-4甲氧基苯乙酮外，其余同實施例1，最后得黃色 晶體7-苯甲?；?螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮，其化學結構 式如式（Ig)所示，產率:80%。
4 M1R (500 MHz, DMS0) δ 10.93 (s，1H)，8.61 (s，1H)，7.97 (d，/= 7.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (t, /= 7.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, / = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, /= 7.4 Hz, 1H), 6.94 (t, /= 8.6 Hz, 2H), 5.98 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 194.15, 172.15, 143.08, 142.33, 140.08, 134.60, 134.45, 130.41, 129.11, 128.68, 126.51, 124.20, 121.83, 110.29, 60.00, 42.86; ESI MS m/z: 363 (M+H)+. 實施例8:3-(3-甲苯基)-7-(4-甲氧苯甲?；?-螺[1,2,4-三唑[3,4-b] [1,3,4]噻二 嗪-6,3'_吲哚]-2'-酮（Ih)的合成。
[0026] 本實施例的制備方法除用5-(3-甲苯基）-3-巰基-4-氨基-1，2，4_三唑代替5-乙 基-3-巰基-4-氨基-1，2,4-三唑外，其余同實施例1，最后得灰白晶體3-(3-甲苯基)-7-(4-甲氧苯甲?；?-螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮，其化學結構式 如式(Ih)所示，產率:75%。
ΧΗ NMR (500 MHz, DMS0) δ 10.89 (s, 1H), 7.68 (d, /= 9.1 Hz, 3H), 7.56 (d, /= 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, /= 7.8 Hz, IH), 7.22 (dd, /= 15.8, 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 6.85 (t, /= 7.7 Hz, IH), 6.79 (m, 2H), 5.87 (d, /= 23.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);13C 匪R (125 MHz, DMSO) δ 191.63, 173.56, 164.06, 152.46, 145.38, 142.23, 137.69, 130.97, 130.47, 130.12, 128.38, 127.92, 127.04, 125.87, 124.99, 124.67, 124.45, 121.89, 114.16, 110.29, 63.45, 55.70, 49.97, 20.94; ESI MSm/z: 483 (M+H)+. 下面通過合成實驗實例及活性實驗實例對本發(fā)明作進一步詳細的描述。
[0028] 采用MTT法，對所合成的12種目標產物3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b]
[1，3，4 ]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮進行了抗癌活性的實驗。以人的DU145 (前列腺癌）、MCF-7(乳腺癌）、EC109 (食管鱗癌）、MGC803 (胃癌）為供試材料。收集對數期細胞，用胰酶消化細 胞，調整細胞懸液濃度至2 X 104個/mL，分注到96孔板中，每孔加入200 yL;于5%C02，37 °C孵 育半天，至細胞單層鋪滿孔底，加入不同濃度的樣品，每孔100 yl，設3個平行孔;再于5% C〇2,37°C孵育四天，倒置顯微鏡下觀察;每孔加入20 μL ΜΤΤ溶液(5 mg/ml，即0.5%ΜΤΤ)，繼 續(xù)培養(yǎng)4 h，若藥物與ΜΤΤ能夠反應，可先離心后棄去培養(yǎng)液，小心用roS沖2-3遍后，再加入 含MTT的培養(yǎng)液，終止培養(yǎng)，小心吸去孔內培養(yǎng)液;每孔加入180μ1二甲基亞砜，置搖床上低 速振蕩10 min，使結晶物充分溶解。在酶聯(lián)免疫檢測儀于波長550 nm處測量各孔的吸光值。 參照對照(不含樣品，樣品用溶解它的溶劑代替，其它條件完全一樣），計算抑制率IC5Q，測 試結果見表1。
[0029 ]表 1 3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b ] [ 1，3，4 ]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' - 酮衍生物的抗腫瘤活性
從表1可以看出，3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲 哚]_2'_酮衍生物具有抑制腫瘤活性，其中化合物la和Ig的腫瘤活性抑制效果最好，特別是 化合物Ig對于上述細胞DU145(前列腺癌）、MCF-7(乳腺癌）、EC109(食管鱗癌）、MGC803(胃 癌）的IC 5Q值均小于陽性對照物5-Fu(5-氟尿嘧啶）。
【主權項】
1. 一種3-取代-7-芳甲?；輀1，2,4-三唑[3,4-b][l，3,4]噻二嗪-6,3'_吲哚]-2'-酮 衍生物，其化學結構式如式I所示：式(I)中，取代基Ri是Η、&-6的烷基或芳基;R2是!^、(：1』^(： 1-6的烷基、烷氧基、羥基、腈 基、羧基或磺酸基。2. -種3-取代-7-芳甲?；輀1，2,4_三唑[3,4-b][l，3,4]噻二嗪-6,3'-吲哚]-2'-酮 衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1)將5-取代-3-巰基-4-氨基-1，2，4-三唑與2，3-吲哚二酮溶于反應溶劑中，在加熱 回流條件下反應，反應完成后，冷卻析出固體，過濾得中間產物3-((3-巰基-5-取代-4H-1， 2，4-三唑-4-基)亞氨基）吲哚-2-酮； (2)將上述中間產物3-((3-巰基-5-取代-4H-1，2，4_三唑-4-基）亞氨基）吲噪-2-酮 與2-溴取代苯乙酮溶于反應溶劑中，加熱回流，反應完成后，冷卻沉淀，過濾收集固體，重結 晶得3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6，3 ' -吲哚]-2 ' -酮衍生 物。3. 如權利要求2所述的3-取代-7-芳甲?；輀1，2，4-三唑[3，4-b ][ 1，3，4]噻二嗪-6， 3'-吲哚]-2'-酮衍生物的制備方法，其特征在于步驟（1)中縮合反應所用的催化劑為對甲 苯磺酸，攪拌溫度為60-65 °C，攪拌時間為4-5小時，反應溶劑為無水甲醇。4. 如權利要求2所述的3-取代-7-芳甲酰基螺[1，2，4-三唑[3，4-b ][ 1，3，4]噻二嗪-6， 3'-吲哚]-2'-酮衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中親核取代反應所用的堿為三乙 胺，攪拌溫度為60-65 °C，攪拌時間為1 -2小時，反應溶劑為甲醇。5. 如權利要求1所述的3-取代-7-芳甲酰基螺[1，2，4-三唑[3，4-b] [ 1，3，4]噻二嗪-6， 3 吲哚]-2 酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。6. 根據權利要求5所述的應用，其特征在于所述抗腫瘤藥物的劑型為片劑、丸劑、膠囊、 注射劑、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號】A61K31/549GK105949221SQ201610309985
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月11日
【發(fā)明人】謝文林, 張慧霖, 余秋艷, 吳乙強, 梅期宏, 駱春香
【申請人】湖南科技大學