專利名稱：：一種喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法。
背景技術(shù)：
：喹諾酮類抗菌藥是臨床使用最廣泛的抗感染藥之一，由于喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性等優(yōu)點而成為臨床聯(lián)合用藥的首選，成為第一大類抗菌用藥。喹諾酮類藥物的合成按照文獻(xiàn)報道的方法，基本上都要經(jīng)過三步反應(yīng)才能得到其關(guān)鍵中間體，進(jìn)而去進(jìn)行水解和取代反應(yīng)得到喹諾酮類藥物，合成步驟長，操作成本較高。本發(fā)明即是在此背景下，對喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的合成方法進(jìn)行研究，把三步反應(yīng)并入一鍋進(jìn)行反應(yīng)，中間不需任何分離純化，得到喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是把原來的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體制備中的三步反應(yīng)并入一鍋進(jìn)行，中間過程不進(jìn)行任何分離純化操作，提供一種喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下—種結(jié)構(gòu)如式(1-1)或式(1-2)所示的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，所述合成方法為在有機(jī)溶劑中，式(II)所示的多取代酰氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后不經(jīng)分離直接加入式(V)或式(IV)所示的胺類化合物和堿性物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)分離純化得到所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體(1-1)或(1-2);OR4CI.H3NH,N.I，IIIIV式(1-1)、式(1-2)、式(n)、式(ni)、式(iv)或式(v)中&、&各自獨立選自下列之一氫、QC6的烷基、CsC6的環(huán)烷基、QC6的烷QC6的醇基、QC6的醚基、QC6的烷基硫基、QC6的硫醇基、Qc6的QC6的烷胺基、Qc6的羧酸基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6C7芳基、取代芳基；R3、14各自獨立選自QC6的烷基、C5C6的環(huán)烷基、雜環(huán)芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C5C7芳基或取代芳基；&為氫、鹵素或硝基；Re為鹵素；R7選自鹵素、QC3的烷基或含N取代的多環(huán)胺類化合物形成的基團(tuán)，如-N、^,CH3圖NH'NR為QC6的烷基、QC6的鹵代烷基、環(huán)丙基、芳基、鹵代芳基等；A為N原子或C_R8基團(tuán)，其中R8為鹵素或QC3的烷基。進(jìn)步，RpR2各自優(yōu)選為氫，或者I^為氫，R2選自下列之一ACe的烷基、C5C6的環(huán)烷基、QC6的烷基氧基、QC6的醇基、QC6的醚基、QC6的烷基硫基、QC6的硫醇基、QC6的硫醚基、QC6的烷胺基、QC6的羧酸基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6C7芳基、取代芳基。本發(fā)明所述的雜環(huán)芳基亞烷基指雜環(huán)芳基的環(huán)上被亞烷基取代，如苯并吡咯2亞甲基或咪唑-2-亞甲基等；所述的取代節(jié)基的苯環(huán)可以被羥基、硝基、&C3的烷基等基團(tuán)取代，如4-羥基芐基；所述的芳基優(yōu)選為苯基；所述的取代芳基的芳環(huán)可以被羥基、硝基、QC3的烷基等基團(tuán)取代；本發(fā)明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分別是由對應(yīng)的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烴基失去一個氫原子得到的基團(tuán)。本發(fā)明中，所述的鹵素優(yōu)選為F。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑可選自下列之一或任意幾種的混合溶劑①苯、②氯苯、③二氯苯、④甲苯、⑤二甲苯、⑥二甲基亞砜、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六環(huán)。本發(fā)明優(yōu)選所述化合物(II)、化合物(III)與化合物(IV)或化合物(V)的投料摩爾比為l:0.91.5:0.91.5，更優(yōu)選為1:O.91.2:O.91.2。本發(fā)明所述的縛酸劑可以是無機(jī)堿或有機(jī)堿，具體可選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、⑤吡啶、⑥4-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；優(yōu)選縛酸劑為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。本發(fā)明推薦所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.83.0:1，優(yōu)選1.02.5:1。本發(fā)明所述有機(jī)溶劑的體積用量以化合物(II)的摩爾數(shù)計推薦為14ml/mmo1。本發(fā)明所述的堿性物質(zhì)可選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶；優(yōu)選的堿性物質(zhì)為碳酸鉀或碳酸鈉；所述的堿性物質(zhì)與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。本發(fā)明優(yōu)選所述多取代酰氯與丙烯酸酯類化合物在室溫反應(yīng)220小時。本發(fā)明優(yōu)選加入胺類化合物和堿性物質(zhì)后于回流溫度反應(yīng)，TLC追蹤反應(yīng)終點。本發(fā)明所述的分離純化可按照如下步驟進(jìn)行反應(yīng)完畢后所得反應(yīng)液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)220%的鹽酸酸化，混合液分液，所得水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液脫溶得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體。重結(jié)晶溶劑優(yōu)選醇質(zhì)量濃度為520%的醇水溶液，所述的醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的一鍋法制備喹諾酮類藥物的關(guān)鍵中間體式(1-1)和式(1-2)的有益效果主要體現(xiàn)在l)把三步反應(yīng)并成一鍋法，中間不需任何分離純化操作，簡化了喹諾酮類化合物的合成步驟；2)降低了反應(yīng)過程中的投料比，節(jié)約了原料；3)取得了較好的反應(yīng)收率；4)節(jié)約了操作費用，降低了生產(chǎn)成本。(四)具體實施例下面以具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此本發(fā)明涉及的由(II)、(III)和(IV)或(V)所制得的關(guān)鍵中間體(1-1)及(1-2)如表1所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例1:在25mL燒瓶中加入II-l(5.Ommol)、III_1(5.Ommol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約5h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉8mmo1和IV-16mmol，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二1-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)5%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體1，總收率約55%?；衔?表征:IR(KBr)v:3058,2989,2886，1730，1624，1521，1482，1439，1229，1008cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):d1.31(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.38(t，J=7.6Hz，3H，CH3)，4.27-4.39(m，4H)，5.03(d，J=6.0Hz，2H，CH2)，8.12(t，J=9.2Hz，1H，ArH)，8.33(s，1H，CH=C)MS(70eV):m/z(%)=357(M+).實施例2反應(yīng)式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入II-1(10.Ommol)、III-1(10.Ommol)、三乙胺(22mmo1)，溶劑氯苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約6h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉20mmol和IV-2(13mmo1)，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)5%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體2，總收率約50%。化合物2表征:IR(KBr)v:2989,2867，1737，1629，1488，1341，1249，1088cm—、^NMR(CDCl3，400MHz):d0.92(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.16(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.39(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.55—2.59(m，1H，CH)，4.21—4.30(m，2H，CH2)，4.35-4.41(m，2H，CH2)，5.13—5.14(m，1H，CH)，8.13—8.19(m，1H，ArH)8.73(s，1H，CH=C).MS(70eV):m/z(%)=399(M+)實施例3反應(yīng)式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入II-1(5.Ommol)、III-1(5.Ommol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約5h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉8mmo1和lV-4(6mmol)，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:1)，用10%的鹽酸酸化至PH=1-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)15%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體4，總收率約52%?；衔?表征IR(KBr)v:2988,2856，1731，1625，1490，1342，1245，1098cm—、工HNMR(CDCl3，400MHz):d0.71(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，0.82—0.86(m，1H，CH)，0.97(d，J=6.4Hz，3H，CH3)，1.03—1.05(m，2H，CH2)，1.12(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.21(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.06-4.09(m，2H，CH2)，4.12—4.21(m，2H，CH2)，5.11—5.13(m，1H，CH)，7.92(t，J=10.0Hz，1H，ArH)，8.60(s，1H，CH=C).MS(70eV):m/z(%)=413(M+).實施例4反應(yīng)式與實施例1相似，在100mL燒瓶中加入II-l(20.Ommol)、111-1(21.Ommol)、三乙胺(45mmol)，溶劑二甲苯約40mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約7h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉28mmol和IV-5(25mmol)，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)20%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體5，總收率約49%?；衔?表征IR(KBr)v:3213,2986,2842，1748，1690，1631，1510，1483，1342，1243，1188，1059cm—、^NMR(CDC13，400MHz):dl.22(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.17—4.22(m，2H，CH2)，4.31—4.39(m，2H，CH2)，6.65(s，1H，CH)，7.37-7.39(m，2H，ArH)，7.52—7.54(m，2H，ArH)，8.11-8.16(m，1H，ArH)，8.20(s，1H，CH=C).MS(70eV):m/z(%)=433(M+)實施例5反應(yīng)式與實施例1相似，在150ml燒瓶中加入II-1(25.Ommol)、111-1(26.Ommol)、三乙胺(50mmol)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約8小時至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉(22mmo1)和IV-6(28mmo1)，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:1)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)18%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體6，總收率約50%?；衔?表征:IR(KBr)v:3303,2989,2876，1739，1692，1645，1520，1463，1341，1240，1167，1089cm—、'HNMR(CDC13，400MHz):d1.28-1.37(m，6H，CH3)，3.33-3.34(m，1H，CH)，3.85-3.87(m，2H，CH2)，4.31—4.34(m，4H，CH2)，7.05—7.21(m，5H，ArH)，8.12—8.14(m，1H，ArH)，8.59(s，1H，CH=C)MS(70eV):m/z(%)=447(M+)實施例6反應(yīng)式與實施例1相似，在150mL燒瓶中加入II-l(25.Ommol)、111-1(26.Ommol)、三乙胺(50mmo1)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約8h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉22mmo1和IV-728mmo1，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)18%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體7，總收率約50%?；衔?表征:IR(KBr)v:3433，2925，2887，1732，1642，1466，1342，1243，1121，1078cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):d1.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.29(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.11-3.13(m，2H，CH2)，3.42—3.45(m，1H，CH)，4.12—4.13(m，2H，CH2)，4.23—4.26(m，2H，CH2)，5.14(s，1H，0H)，6.15—6.17(m，2H，ArH)，7.22—7.25(m，2H，ArH)，8.15—8.17(m，1H，ArH)，8.26(s，1H，CH)MS(70eV):m/z(%)=463(M+)實施例7反應(yīng)式與實施例1相似，在100mL燒瓶中加入II-l(20.Ommol)、111-1(21.Ommol)、三乙胺(45mmo1)，溶劑二甲苯約40mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約7h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉28mmo1和IV-825mmo1，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)20%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體8，總收率約49%?；衔?表征IR(KBr)v:3443,2925,2867，1735，1632，1486，1345，1243，1121，1078cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):dl.26(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.92-3.93(m，1H，CH)，4.17-4.19(m，2H，CH2)，4.26-4.28(m，2H，CH2)，7.19-7.22(m，5H，ArH)，8.15—8.17(m，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=472(M+)實施例8反應(yīng)式與實施例1相似，在150mL燒瓶中加入II-l(25.Ommol)、111-1(26.Ommol)、三乙胺(50mmo1)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約8h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉22mmo1和IV-928mmo1，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)18%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體9，總收率約50%?；衔?表征IR(KBr)v:3502，3455，2928，2877，1742，1646，1434，1356，1232，1129，1078cm—、^NMR(CDC13，400MHz):dl.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.37(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.42—3.43(m，1H，CH)，3.72—3.75(m，2H，CH2)，4.19—4.21(m，2H，CH2)，4.28-4.31(m，2H，CH2)，8.15-8.17(m，lH，ArH)，8.89(s，lH，CH).MS(70eV):m/z(%)=387(M+).實施例9反應(yīng)式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入II-1(10.Ommol)、III-1(10.Ommol)、三乙胺(22mmo1)，溶劑氯苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約6h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉20mmol和IV-10(13mmo1)，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC:石油醚乙酸乙酯=3:l)，用5X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)5%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體10，總收率約48%?；衔?0表征:IR(KBr)v:3455，2968，2837，1740，1649，1447，1356，1266，1196，1078cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):dl.21(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.22-2.23(m，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.54—2.57(m，2H，CH2)，3.12—3.15(m，1H，CH)，4.12-4.15(m，2H，CH2)，4.24—4.29(m，2H，CH2)，8.12—8.15(m，1H，ArH)，9.01(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=431(M+).實施例10反應(yīng)式與實施例1相似，在100mL燒瓶中加入II-l(20.Ommol)、111-1(21.Ommol)、三乙胺(45mmo1)，溶劑二甲苯約40mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約7h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉28mmo1和IV-1125mmo1，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:l)，用10X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)20%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體11，總收率約49%?；衔?1表征:IR(KBr)v:3435，2968，2839，1744，1649，1467，1359，1246，1157，1098cm—、'HNMR(CDCl3，400MHz):dl.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.35(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.92-2.93(m，2H，CH2)，3.54—3.57(m，H，CH)，4.13—4.15(m，2H，CH2)，4.29—4.31(m，2H，CH2)，7.45(s，1H，ArH)，8.22-8.24(m，1H，ArH)，8.34(s，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=437(M+)實施例11反應(yīng)式與實施例1相似，在150mL燒瓶中加入11-12(25.Ommol)、III-l(26.Ommol)、三乙胺(50mmo1)，溶劑二甲苯約70mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約8h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉25mmo1和V-1228mmo1，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:1)，用5X的鹽酸酸化至pH二l-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相10合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)18%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體12，總收率約47%。化合物12表征:IR(KBr)v:3123，2988，2859，1734，1648，1462，1324，1252，1151，1108cm—、'HNMR(CDC13，400MHz):dl.l2(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.22(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，4.12—4.17(m，2H，CH2)，4.43—4.46(m，2H，CH2)，6.33(m，H，ArH)，9.12(s，lH，ArH).MS(70eV):m/z(%)=260(M+).實施例12反應(yīng)式與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入11-13(10.Ommol)、III_1(10.Ommol)、三乙胺(22mmol)，溶劑氯苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應(yīng)約6h至反應(yīng)完全，加入碳酸鈉20mmol和V-1313mmol，于回流狀態(tài)下攪拌至反應(yīng)完全(TLC石油醚乙酸乙酯=3:1)，用5%的鹽酸酸化至pH=1-2，分液，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，脫溶，粗品經(jīng)5%乙醇水溶液重結(jié)晶得中間體13，總收率約46%。化合物13表征:IR(KBr)v:3123，2988，2859，1734，1648，1462，1324，1252，1151，1108cm—、丄HNMR(CDC13，400MHz):dl.21—1.33(m，7H，CH2，CH3)，4.22—4.33(m，3H，CH，CH2)，8.15-8.17(m，lH，ArH)，8.89(s，lH，CH).MS(70eV):m/z(%)=311(M+).1權(quán)利要求一種結(jié)構(gòu)如式(I-1)或式(I-2)所示的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，所述合成方法為在有機(jī)溶劑中，式(II)所示的多取代酰氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后不經(jīng)分離直接加入式(V)或式(IV)所示的胺類化合物和堿性物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)分離純化得到所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體(I-1)或(I-2)；式(I-1)、式(I-2)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)中R1、R2各自獨立選自下列之一氫、C1～C6的烷基、C5～C6的環(huán)烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C1～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C1～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6～C7芳基、取代芳基；R3、R4各自獨立選自C1～C6的烷基、C5～C6的環(huán)狀烷基、雜環(huán)芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C5～C7芳基或取代芳基；R5為氫、鹵素或硝基；R6為鹵素；R7選自鹵素、C1～C3的烷基、R為C1～C6的烷基、C1～C6的鹵代烷基、環(huán)丙基、芳基或鹵代芳基；A為N原子或C-R8基團(tuán)，其中R8為鹵素或C1～C3的烷基。F201010300251320100113C000011.tif,F201010300251320100113C000021.tif2.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列之一或任意幾種的混合溶劑①苯、②氯苯、③二氯苯、④甲苯、⑤二甲苯、⑥二甲基亞砜、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六環(huán)。3.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述化合物(ii)、化合物(in)與化合物(iv)或(v)的投料摩爾比為i:o.9i.5:o.94.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的縛酸劑選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、⑤吡啶、⑥4-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.83.0:i。5.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的堿性物質(zhì)選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶；所述的堿性物質(zhì)與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。6.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述多取代酰氯與丙烯酸酯類化合物在室溫反應(yīng)220小時。7.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于加入胺類化合物和堿性物質(zhì)后于回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。8.如權(quán)利要求1所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的分離純化按照如下步驟進(jìn)行反應(yīng)完畢后所得反應(yīng)液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)220%的鹽酸酸化，混合液分液，所得水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液脫溶得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體。9.如權(quán)利要求8所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶以醇質(zhì)量濃度為520%的醇水溶液為重結(jié)晶溶劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式(I-1)或式(I-2)所示的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體的一鍋法合成方法，所述合成方法為在有機(jī)溶劑中，式(II)所示的多取代酰氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后不經(jīng)分離直接加入式(V)或式(IV)所示的胺類化合物和堿性物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)分離純化得到所述的喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體(I-1)或(I-2)。本發(fā)明所述合成方法把三步反應(yīng)并成一鍋法，中間不需任何分離純化操作，簡化了喹諾酮類化合物的合成步驟；降低了反應(yīng)過程中的投料比，節(jié)約了原料；取得了較好的反應(yīng)收率；節(jié)約了操作費用，降低了生產(chǎn)成本。文檔編號C07D215/56GK101781299SQ20101030025公開日2010年7月21日申請日期2010年1月13日優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日發(fā)明者張衛(wèi)東,章鵬飛,鄭輝,顧海寧申請人:杭州師范大學(xué)