專利名稱：包含地拉羅司的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鐵螯合劑的藥物組合物，更具體地，涉及包含地拉羅司(deferasirox)或其藥學可接受的鹽的藥物組合物、用于制備這樣的藥物組合物的方法、及其在治療慢性鐵超負荷中的用途。
背景技術(shù)：
開發(fā)非常有效的藥物制劑的主要障礙之一是許多藥物的水溶性差。大約40%的被制藥公司鑒別出的潛在藥物難溶于水，這極大地阻礙了它們的臨床應(yīng)用。低水溶性限制了這些藥劑的生物利用度和吸收。地拉羅司具有化學名4-[3，5_ 二(2-羥基苯基)_[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸，
且據(jù)報道具有下述化學結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，所述藥物組合物包含微粒形式的地拉羅司，其中所述微粒具有小于或等于約2000nm的平均粒度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述微粒具有小于或等于約IOOOnm的平均粒度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述賦形劑包括至少一種表面穩(wěn)定劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項所述的藥物組合物，其中所述賦形劑包括至少一種增粘劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求 1、2或3中任一項所述的藥物組合物，其中所述賦形劑包括至少一種聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4中任一項所述的藥物組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑是表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑是兩性的、非離子的、陽離子的或陰離子的表面活性劑或它們的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑包括下述的一種或多種:聚山梨酯；十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)；月桂基二甲基氧化胺；多庫酯鈉；鯨蠟基三甲基溴化銨(CTAB);聚乙氧基化醇；聚氧乙烯脫水山梨糖醇；辛苯昔醇；N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物；十六烷基三甲基溴化銨；聚氧乙烯10月桂基醚；芐澤；膽汁鹽如脫氧膽酸鈉或膽酸鈉；聚氧乙烯蓖麻油；乙氧基化壬基酚；環(huán)糊精；卵磷脂；甲芐索氯銨；羧酸鹽；磺酸鹽；石油磺酸鹽；烷基苯磺酸鹽；萘磺酸鹽；和烯烴磺酸鹽；硫酸鹽表面活性劑；烷基硫酸鹽；硫酸化天然油或脂肪；硫酸化酯；硫酸化烷醇酰胺；任選地乙氧基化和硫酸化的烷基酚；乙氧基化脂族醇；聚氧乙烯；羧酸酯；聚乙二醇酯；脫水山梨糖醇酯或其乙氧基化衍生物；脂肪酸的二醇酯；羧酸酰胺；單烷醇胺縮合物；聚氧乙烯脂肪酸酰胺；季銨鹽；具有酰胺鍵的胺；聚氧乙烯烷基胺；聚氧乙烯脂環(huán)族胺；N，N，N，N-四取代的乙二胺；2-烷基-1-羥基乙基-2-咪唑啉；N-椰油基-3-氨基丙酸或其鈉鹽；N-牛脂基-3-亞氨基二丙酸二鈉鹽；N-羧甲基-n- 二甲基-n-9-十八烯基氫氧化銨；n_椰油基酰氨乙基_n-羥基乙基甘氨酸鈉鹽；或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑為多庫酯鈉和/或月桂基硫酸納。
11.根據(jù)權(quán)利要求5中任一項所述的藥物組合物，其中所述增粘劑為乳糖；蔗糖；蔗二糖；水解淀粉如麥芽糖糊精；或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述增粘劑為蔗糖。
13.根據(jù)權(quán)利要求6中任一項所述的藥物組合物，其中所述聚合物為羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素聚合物；羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧基亞甲基羥乙基纖維素和/或羧甲基羥乙基纖維素；丙烯酸聚合物如丙烯酸、丙烯酰胺和馬來酸酐聚合物和共聚物；或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中基本上所有微粒都具有大于Inm的平均粒度。
16.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的組合物和藥學可接受的載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述微粒被吸附在所述載體的表面上。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其中所述載體包括:一種或多種稀釋劑或填充劑；一種或多種粘合劑；一種或多種潤滑劑；一種或多種助流劑；一種或多種崩解劑；一種或多種防腐劑；一種或多種濕潤劑；一種或多種溶液緩凝劑；一種或多種吸收促進劑；一種或多種潤濕劑；一種或多種吸附劑；一種或多種緩沖劑；或它們的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求16、17或18中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于口服施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物是固體口服劑型。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，所述藥物組合物是片劑形式的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述片劑是分散片。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療慢性鐵超負荷。
24.用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括下述步驟: (1)將地拉羅司和至少一種賦形劑均質(zhì)化，以得到所述地拉羅司的均質(zhì)化的分散體；和 (2)研磨所述均質(zhì)化的分散體，以得到地拉羅司微粒漿，所述微粒具有小于或等于約2000nm的平均粒度。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，所述方法另外包括:將研磨的漿吸附在藥學可接受的載體上，以形成顆粒。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中壓制所述顆粒，以形成片劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，所述方法另外包括:將所述漿形成液體分散體、凝膠或氣霧劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求24-27中任一項所述的方法，其中所述賦形劑如在權(quán)利要求4-14中任一項中所定義。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療慢性鐵超負荷的藥物中的用途。
30.治療慢性鐵超負荷的方法，所述方法包括:向有此需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的藥物組合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物另外包含一種或多種選自下述的活性劑:白三烯、丙磺舒、吲哚美辛、青霉素G、利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋、呋塞米、甲氨蝶呤、磺吡酮、干擾素、利巴韋林、鹽酸他立韋林、伐洛他濱、芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、抗雄激素藥、戈那瑞林激動劑、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑、鉬化合物、抗血管生成化合物、環(huán)加氧酶抑制劑、二膦酸鹽、類肝素酶抑制劑、端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、生長抑素受體拮抗劑、抗白血病化合物、核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑；ACE抑制劑、抗生素諸如慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅、哌拉西林、替卡西林、美羅培南、亞胺培南、多粘菌素B、多粘菌素E和氨曲南；環(huán)孢素A、環(huán)孢素G、雷帕霉素，或它們的藥學可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、衍生物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體、水合物、前藥或多晶型物。
32.藥物組合物 ，所述藥物組合物基本上如本文中關(guān)于實施例所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含地拉羅司的藥物組合物、用于制備這樣的藥物組合物的方法、及其在治療慢性鐵超負荷中的用途。所述藥物組合物包含具有提高的表面積和溶解度的納米化的地拉羅司。本發(fā)明還涉及用于治療慢性鐵超負荷的方法，所述方法包括施用包含納米化的地拉羅司的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4196GK103209687SQ201180047621
公開日2013年7月17日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月1日
發(fā)明者G·馬爾霍特拉, S·M·普蘭德爾 申請人:希普拉有限公司