專利名稱：緩沖的眼用組合物以及使用其的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及眼用組合物并且更具體地涉及用于配制在遞送眼部病癥、損傷和疾病的藥物活性劑和治療中有用的局部可接受的懸浮液的眼用緩沖劑。本發(fā)明還涉及單獨(dú)或與藥學(xué)活性劑組合使用本發(fā)明的眼用緩沖劑制品治療眼部病癥、損傷和疾病的方法，以及制備緩沖劑和基于所述緩沖劑的制品的方法。所述緩沖的溶液與PKC激活劑或抑制劑例如PKa抑制劑一起起到特別好的作用。
背景技術(shù)：
已經(jīng)描述由疾病或損傷導(dǎo)致的各種眼部病癥并且以不同的成功率進(jìn)行治療。例如，一種病癥是角膜潰瘍，其是作為細(xì)菌、病毒或真菌感染，機(jī)械損傷或嚴(yán)重的變應(yīng)性疾病的結(jié)果在表面角膜上發(fā)生的開(kāi)放性瘡口。角膜潰瘍是嚴(yán)重的病況，其必須被迅速治療以避免視力損失的問(wèn)題。歸因于炎癥或損傷的角膜的炎癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損失甚至是失明。角膜潰瘍?cè)缴睿纬稍絿?yán)重的病況并且非常深的潰瘍可在角膜上導(dǎo)致瘢痕形成以及隨之阻擋光線進(jìn)入眼部。治療通常涉及抗生素以及抗病毒或抗真菌藥物。也可給予類固醇滴眼液以減少炎癥。然而，沒(méi)有增強(qiáng)傷口閉合并且避免瘢痕形成的藥物。在嚴(yán)重的實(shí)例中，當(dāng)已有的治療沒(méi)有幫助時(shí)，可能需要角膜移植來(lái)恢復(fù)視力。對(duì)眼部的化學(xué)損傷表示由強(qiáng)烈堿性(堿性的)化合物或酸性化合物導(dǎo)致的真實(shí)眼科緊急事件中的一種。堿性損傷是更普通的并且可能更加有害，尤其是在常常導(dǎo)致永久的視力損傷的雙側(cè)化學(xué)暴露中。這一損傷的嚴(yán)重度與暴露的類型、體積、濃度、持續(xù)時(shí)間以及化學(xué)品穿透的程度相關(guān)。20%的化學(xué)損傷導(dǎo)致顯著的視覺(jué)以及面貌上失能；僅15%具有嚴(yán)重的化學(xué)損傷的患者獲得功能性的視力康復(fù)。角膜上皮細(xì)胞損害范圍可從溫和的彌漫性點(diǎn)狀上皮角膜炎(PEK)至完全的上皮細(xì)胞缺陷。這些傷口同樣由嚴(yán)重的結(jié)膜炎癥和前房炎癥反應(yīng)以及角膜穿孔表征。干眼被認(rèn)為是導(dǎo)致對(duì)眼表有潛在性損害的不舒服、視覺(jué)障礙和淚液膜不穩(wěn)定的癥狀的淚液和眼表的多因子病。干眼通常伴隨增加的淚液膜滲量和眼表的炎癥。水液性淚液不足(ATD)通常是干眼的最常見(jiàn)的原因并且其可能歸因于不足的淚液產(chǎn)生。淚腺的分泌受到神經(jīng)反射弧的控制，角膜和結(jié)膜中的傳入神經(jīng)(三叉感覺(jué)纖維)通往腦橋(上涎神經(jīng)核)，傳出纖維從腦橋傳出，在中間神經(jīng)中，至終結(jié)于淚腺的蝶腭神經(jīng)節(jié)以及交感節(jié)后和副交感神經(jīng)。干燥性角結(jié)膜炎(KSC)是給予這一種眼表病癥的命名。KSC通常被分為舍格倫綜合征(SS)相關(guān)的KCS和非SS相關(guān)的KCS。如果患有水液性淚液不足的患者具有相關(guān)的口干燥癥和/或結(jié)締組織病那么他們具有SS?；加性l(fā)性SS的患者具有血清自身抗體和非常嚴(yán)重的水液性淚液不足和眼表疾病所顯示的系統(tǒng)免疫疾病的癥狀。非SS的KSC通常歸因于雄激素的降低，例如來(lái)自絕經(jīng)后的雌性中降低的卵巢功能或懷孕和使用節(jié)育藥丸時(shí)升高的性激素結(jié)合球蛋白的水平。干眼可 與無(wú)菌或傳染性的角膜潰瘍并發(fā)，尤其是在患有SS的患者中。潰瘍通常是橢圓或圓形的，直徑上少于3mm并且位于角膜中央或近中央。偶爾會(huì)發(fā)生角膜穿孔。在罕見(jiàn)的實(shí)例中，干眼綜合征中無(wú)菌或傳染性的角膜潰瘍可導(dǎo)致失明。其他的并發(fā)癥可包括點(diǎn)狀上皮缺損(PED)、角膜新生血管形成和角膜瘢痕形成。眼部病癥的治療通常需要將藥物活性劑遞送至眼部，例如采用或經(jīng)由緩沖的液體眼用溶液?？蛇x擇地，一些治療需要特別緩沖的溶液，其為眼部提供潤(rùn)滑以改善病癥。理想的眼用溶液必須被配制為適應(yīng)藥物活性劑以及與眼部的生理相容。因此，具有提供治療并適應(yīng)藥物活性劑的眼用緩沖溶液，并且優(yōu)選地通過(guò)增強(qiáng)藥劑的作用機(jī)能以提高單獨(dú)由眼用溶液或活性劑提供的愈合速度來(lái)協(xié)同作用，是有用的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分基于用于配制在遞送藥物活性劑以及通過(guò)加速或促進(jìn)受損害的眼部組織愈合來(lái)治療眼睛病癥中有用的可局部施用的懸浮液的眼用緩沖劑的發(fā)現(xiàn)。因此，在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供液體眼用組合物。所述組合物包括a)0.1至2.0% (w/v)氯化鈉；b)0.01至0.5% (w/v)氯化鉀；c)0.01至1.0 % (w/v)三水合醋酸鈉；
d)0.01至1.0% (w/v) 二水檸檬酸三鈉；和e)水。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物不包括或者包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物中的任一種或兩者。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，本公開(kāi)內(nèi)容提供液體眼用組合物，其包括a)0.1至2.0%(w/v)氯化鈉；b)0.01 至 0.5% (w/v)氯化鉀；c)0.01 至 1.0 % (w/v)三水合醋酸鈉；d)0.01至1.0% (w/v) 二水檸檬酸三鈉；e)水和f)藥物活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述藥物活性劑是PKC抑制劑或激活劑，例如PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑。在一些實(shí)施方案中，所述藥物活性劑是PKC-α抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述組合物不包括或者包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物中的任一種或兩者。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供加速或促進(jìn)受試者中受損的眼部組織或眼部傷口的方法。所述方法包括向受試者的眼睛施用所公開(kāi)的液體眼用組合物。在不同的實(shí)施方案中，所述傷口可以是角膜潰瘍傷口、視網(wǎng)膜病變傷口、燒傷、炎性傷口、干眼綜合征傷口、黃斑變性傷口、撕裂傷、外科切口傷口或術(shù)后粘連傷口。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了潤(rùn)滑受試者眼睛的方法。所述方法包括以足以潤(rùn)滑眼睛的量向受試者的眼睛局部施用液體眼用組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，眼用組合物適于用作潤(rùn)眼劑或人工淚液組合物。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了治療受試者眼睛感染的方法。所述感染可由任何傳染劑例如病毒、真菌或細(xì)菌、原生動(dòng)物、變形蟲(chóng)等導(dǎo)致。所述方法包括向受試者的眼睛局部施用液體眼用組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼用組合物含有足以治療或治愈感染的量的抗感染劑或抗炎劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過(guò)施用基于本發(fā)明的緩沖的眼用溶液治療眼部的變態(tài)反應(yīng)，所述緩沖的眼用溶液另外地含有抗變應(yīng)性藥物例如抗組胺劑(諸如皮質(zhì)醇)、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉、血管收縮劑例如萘甲唑林。本發(fā)明還涉及基于本發(fā)明的緩沖劑的治療青光眼的制劑以及用這些組合物治療青光眼的方法。通常，這些制劑含有抗青光眼劑例如β_阻滯劑、腎上腺素能激動(dòng)劑例如α -3腎上腺素能激動(dòng)劑、地美溴銨或可通過(guò)局部遞送至眼睛治療青光眼的任何其他已知的或尚未發(fā)現(xiàn)的劑。在另一個(gè)方面中，本公開(kāi)內(nèi)容的眼用組合物被用作眼洗劑或眼沖洗以預(yù)防或抑制眼部組織損傷或創(chuàng)傷。像這樣，本公開(kāi)內(nèi)容提供了預(yù)防或抑制眼部組織損傷或創(chuàng)傷的方法，其包括響應(yīng)于對(duì)腐蝕性化學(xué)品的暴露向受試者的眼睛局部施用本公開(kāi)內(nèi)容的液體眼用組合物。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了將藥劑遞送至患有眼睛疾病、病況或損傷的受試者中。所述方法包括向受試者的眼睛局部施用本公開(kāi)內(nèi)容的液體眼用組合物，其中所述組合物包括一種或多種藥物活性劑并且以足以治療或治愈所述損傷、疾病或病況的量施用。在不同的實(shí)施方案中，液體眼用組合物包括:0.6至0.8% (w/v)氯化鈉；0.07至
0.09% (w/v)氯化鉀；0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸鈉；0.1至0.3% (w/v) 二水檸檬酸三鈉和無(wú)菌水。在一些實(shí)施方案中，組合物具有約5.5至8.0或6.8至7.6的pH和從約220至320m0sm/kg的重量滲透濃度。在不同的實(shí)施方案中，所述組合物可具有約I至50，OOOcps或about I至4，OOOcps的粘度。除了上文所述的，基于本發(fā)明的所述緩沖的溶液的組合物可包括一種或多種藥物活性劑，其可被用于局部治療或治愈眼睛的病況、疾病或損傷，包括但不限于麻醉劑、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、粘液-促分泌素(muco-secretagogue)、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼痛緩解劑或抗炎劑。在某些實(shí)施方案中，所述藥物活性劑優(yōu)選地是多肽、寡核苷酸、激素、類固醇、皮質(zhì)醇、化學(xué)化合物或脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，藥物活性劑是PKC抑制劑或激活劑，例如PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑。在一些實(shí)施方案中，PKC抑制劑或激活劑是選自SEQ ID NO:1-18的多肽?！?br>

圖1是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與對(duì)照(DPBS+)對(duì)機(jī)械角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。圖2是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與對(duì)照(BBS)對(duì)機(jī)械角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述創(chuàng)傷后24小時(shí)內(nèi)具有傷口大小上有> 50%的減少的眼睛的百分比。圖3是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與對(duì)照(BSS)對(duì)機(jī)械角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述創(chuàng)傷后60小時(shí)和72小時(shí)內(nèi)具有完全傷口閉合的眼睛的百分比。圖4A至41是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與對(duì)照對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的一系列圖解表示。圖4A比較創(chuàng)傷后2天的瞼水腫。圖4B比較創(chuàng)傷后2天的結(jié)膜發(fā)紅。圖4C比較創(chuàng)傷后3天的結(jié)膜發(fā)紅。圖4D比較創(chuàng)傷后2天的結(jié)膜水腫。圖4E比較創(chuàng)傷后2天的角膜水腫。圖4F比較創(chuàng)傷后3天的角膜水腫。圖4G比較創(chuàng)傷后2天的虹膜血管化。圖4H比較創(chuàng)傷后2天的眼分泌物。圖41比較創(chuàng)傷后3天的眼分泌物。圖5是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與BSS、Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述治療7天后每個(gè)瘢痕區(qū)域的濁度得分。圖6是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與BSS、Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述治療7天后瘢痕區(qū)域的大小。圖7是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方I與BSS、Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述治療7天后每個(gè)瘢痕區(qū)域的濁度得分。圖8是包括比較經(jīng)受機(jī)械角膜創(chuàng)傷并用單獨(dú)的媒介物(DPBS+，左邊)、配方3 (MPDY-10.1 μ g/眼/治療和胰島素0.0lU/眼/治療，(中央)和配方2 (MPDY-10.1 μ g/眼/治療，右邊)的完全愈合的角膜的直方圖的圖解表示。圖9是比較溶于BSS (標(biāo)準(zhǔn)眼用緩沖劑)或H0B-10 (稱作H0/05/09)的多肽MPDY-1的治療效果的圖解表示。MPDY-1的濃度以μ g/眼/治療表示。圖10是包括比較用溶于BSS (標(biāo)準(zhǔn)眼用緩沖劑)或H0B-10 (稱作H0/05/09)的多肽MPDY-1治療24小時(shí)時(shí)具有> 50%閉合的機(jī)械損傷的眼睛的百分比的直方圖的圖解表示。MPDY-1的濃度以μ g/眼/治療表示。圖11是包括比較用溶于BSS (標(biāo)準(zhǔn)眼用緩沖劑)或H0B-10 (稱作H0/05/09)的多肽MPDY-1治療后48、60和72小時(shí)時(shí)具有完全閉合的眼睛的百分比的直方圖的圖解表示。MPDY-1的濃度以μ g/眼/治療表示。圖12A至121是在兔眼睛受試者中比較單獨(dú)(H0/05/09)和與胰島素組合(H0/05/09+Ins)使用的MPDY-1多肽與對(duì)照對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的一系列圖解表示。圖12A比較創(chuàng)傷后2天的瞼水腫。圖1 2B比較創(chuàng)傷后2天的結(jié)膜發(fā)紅。圖12C比較創(chuàng)傷后3天的結(jié)膜發(fā)紅。圖12D比較創(chuàng)傷后2天的結(jié)膜水腫。圖12E比較創(chuàng)傷后2天的角膜水腫。圖12F比較創(chuàng)傷后3天的角膜水腫。圖12G比較創(chuàng)傷后2天的虹膜血管化。圖12H比較創(chuàng)傷后2天的眼分泌物。圖121比較創(chuàng)傷后3天的眼分泌物。圖13是包括經(jīng)受化學(xué)角膜創(chuàng)傷以及單獨(dú)用溶于H0B-10 (稱為H0/05/09)和與胰島素組合(稱為H0/05/09+胰島素)的多肽MPDY-1以及Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)治療的兔眼的圖片的圖片表示。圖14是在兔眼睛受試者中比較單獨(dú)溶于H0B-10 (H0/05/09)和與胰島素(H0/05/09+Ins)組合使用的多肽MPDY-1與Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述治療7天后每個(gè)瘢痕區(qū)域的濁度得分。圖15是在兔眼睛受試者中比較單獨(dú)溶于H0B-10 (H0/05/09)和與胰島素(H0/05/09+Ins)組合使用的多肽MPDY-1與Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述治療7天后每個(gè)瘢痕區(qū)域的大小。圖16是在兔眼睛受試者中比較單獨(dú)溶于H0B-10 (H0/05/09)和與胰島素(H0/05/09+Ins)組合使用的多肽MPDY-1與Sterodex (護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))和對(duì)照(水)對(duì)化學(xué)角膜創(chuàng)傷的治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述治療7天后每個(gè)瘢痕區(qū)域的濁度得分。圖17是與比較與不同眼用緩沖劑組合使用的多肽MPDY-1的治療效果的圖解表示。所述圖描述治療7天后每個(gè)瘢痕區(qū)域的濁度得分。顯示了 MPDY-1的濃度(μ g/眼/治療)。
圖18A和18B是包括與不同眼用緩沖劑組合使用的多肽MPDY-1的治療后24小時(shí)時(shí)具有>50%閉合的眼睛的百分比的直方圖的圖解表示。顯示了 MPDY-1的濃度(yg/眼/治療)。圖19是包括與不同眼用緩沖劑組合使用的多肽MPDY-1的治療后48、60和72小時(shí)時(shí)具有完全閉合的眼睛的百分比的直方圖的圖解表示。圖20是顯示通過(guò)H0/05/09促進(jìn)角膜創(chuàng)傷的表皮細(xì)胞再生的一系列圖片和圖解表示。兔經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷寬，NaOH IN 20秒)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。熒光染色被用于在創(chuàng)傷后立即，創(chuàng)傷后24，36、48和60小時(shí)和研究結(jié)束時(shí)測(cè)量角膜糜爛。圖20A描述熒光素染色的角膜圖像。圖20B描述在創(chuàng)傷后24小時(shí)獲得50%閉合的傷口的百分比。圖20C描述在創(chuàng)傷后48小時(shí)獲得98%閉合的傷口的百分比。圖21是顯不H0/05/09導(dǎo)致角膜傷口成熟的一系列圖片和圖解表不。兔經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷寬，NaOH IN 20秒)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。圖21A較低的圖板描述對(duì)K12的免疫組化染色。圖21B描述經(jīng)H&E染色獲得完全閉合的傷口的百分比。圖21C描述經(jīng)K12染色獲得完全閉合的傷口的百分比。圖22是顯示H0/05/09在角膜基質(zhì)中增強(qiáng)膠質(zhì)沉積的直方圖。將兔經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷寬，NaOH IN 20秒)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。直方圖概述角膜中組織膠質(zhì)染色。圖23是顯示H0/05/09減少所選擇的角膜炎性響應(yīng)的參數(shù)的直方圖。將兔經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷寬，NaOH IN 20秒)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。所述直方圖通過(guò)臨床的裂隙燈眼評(píng)價(jià)概述炎性參數(shù)的行態(tài)學(xué)評(píng)估。

圖24是通過(guò)所概述的參數(shù)評(píng)分顯示H0/05/09減少角膜炎性響應(yīng)的直方圖。將兔經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷寬，NaOH 1N20秒)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。所述直方圖通過(guò)裂隙燈檢查概述評(píng)價(jià)12個(gè)炎性參數(shù)的累積得分。圖25是顯示H0/05/09在小鼠中促進(jìn)角膜傷口的表皮細(xì)胞再生的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。進(jìn)行角膜受傷區(qū)域的組織學(xué)H&E染色并且圖解表示傷口閉合的客觀評(píng)估。圖26是顯示小鼠中H0/05/09減少角膜創(chuàng)傷裂隙中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的一系列圖片。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。進(jìn)行角膜受傷區(qū)域的組織學(xué)H&E染色。箭頭指示浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。圖27是顯示小鼠中H0/05/09降低角膜創(chuàng)傷中I_CAM_1水平的一系列圖片。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。對(duì)1-CAM-1的免疫組化染色。圖28是顯示小鼠中H0/05/09減少對(duì)角膜的T細(xì)胞募集的一系列圖片和圖解表示。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。圖28A是⑶3 (T細(xì)胞)的免疫組化染色圖像。圖28B是概述每個(gè)角膜的T細(xì)胞的圖解表示的直方圖。圖29是顯示小鼠中H0/05/09降低角膜創(chuàng)傷裂隙中血管發(fā)生的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次用眼部滴入治療處理眼睛。進(jìn)行角膜受傷區(qū)域的組織學(xué)H&E染色。評(píng)估整個(gè)角膜區(qū)域的血管并且以客觀的任意單位圖解表示結(jié)果。圖30 是顯示小鼠中 DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml 和 EPIP-2 I μ g/ml 促進(jìn)角膜傷口的表皮細(xì)胞再生的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)7天內(nèi)每天三次通過(guò)用DAP-1 I μ g/ml,DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作為對(duì)照的眼部滴入治療處理眼睛。在創(chuàng)傷后7天獲得完全表皮閉合的傷口的百分比。圖31是顯示小鼠中DAP-1 I μ g/ml和DIP-1 I μ g/ml降低角膜創(chuàng)傷裂隙中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)3天內(nèi)每天三次通過(guò)用DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作為對(duì)照的眼部滴入治療處理眼睛。進(jìn)行角膜受傷區(qū)域的組織學(xué)H&E染色并任意評(píng)估淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。圖32是顯示小鼠中DAP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml降低中性粒細(xì)胞向角膜創(chuàng)傷裂隙募集的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)3天內(nèi)每天三次通過(guò)用DA P-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作為對(duì)照的眼部滴入治療處理眼睛。用特殊的中性粒細(xì)胞染色試劑盒對(duì)皮膚樣品的組織切片進(jìn)行染色(根據(jù)制造商)。對(duì)每個(gè)固定場(chǎng)X200的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)并以任意單位表示。圖33 是顯示小鼠中 DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml 和 EPIP-2 I μ g/ml 減少角膜創(chuàng)傷裂隙中血管發(fā)生的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)3天內(nèi)每天三次通過(guò)用DAP-1 I μ g/ml>DIP-l I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作為對(duì)照的眼部滴入治療處理眼睛。進(jìn)行角膜受傷區(qū)域的組織學(xué)H&E染色。評(píng)估整個(gè)角膜區(qū)域中的血管并且以目標(biāo)隨意單位圖解表示結(jié)果。圖34是顯示小鼠中DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml降低受傷的角膜的病理學(xué)膨脹的直方圖。將小鼠經(jīng)受化學(xué)堿燒傷創(chuàng)傷(使用硝酸銀涂抹器10秒鐘)。在連續(xù)3天內(nèi)每天三次通過(guò)用DAP-1 I μ g/ml、DIP-1 I μ g/ml和EPIP-2 I μ g/ml或用配方I作為對(duì)照的眼部滴入治療處理眼部。進(jìn)行角膜受傷區(qū)域的組織學(xué)H&E染色并客觀評(píng)估角膜膨脹。結(jié)果以任意單位顯示。發(fā)明詳沭本公開(kāi)內(nèi)容部分基于適于配制在遞送藥物活性劑中有用的可局部施用的懸浮液的眼用緩沖組合物的發(fā)現(xiàn)。所述組合物增強(qiáng)不同藥物活性劑的藥學(xué)作用并且具有自身的治療表征。本公開(kāi)內(nèi)容還利用調(diào)解不同的PKC同種型是影響傷口愈合的有效工具的知識(shí)。如美國(guó)專利臨時(shí)申請(qǐng)第2006/0258562號(hào)中所討論的，傷口愈合可由抑制或活化PKC同種型的表達(dá)和/或活性來(lái)促進(jìn)，例如PKC- α、PKC- ε和PKC- δ。然而，將劑方便地遞送以抑制或活化對(duì)眼部組織的這些活性需要適于向眼睛施用的特別配制的眼用溶液同時(shí)促進(jìn)所述劑的藥物活性。本公開(kāi)內(nèi)容基于自身展現(xiàn)治療效果并且當(dāng)與藥物活性劑組合時(shí)增強(qiáng)所述劑的作用機(jī)能以提供協(xié)同效應(yīng)并增加單獨(dú)施用任一個(gè)的治愈率的特殊的眼用制劑的發(fā)現(xiàn)。因此，在本公開(kāi)內(nèi)容的一個(gè)方面，提供了加速或促進(jìn)受試者中受損的眼部組織或眼部傷口的愈合的方法。所述方法包括向受試者的眼睛施用所公開(kāi)的液體眼用組合物。所述組合物可單獨(dú)或與其他藥劑例如PKC同種型抑制劑或激活劑，特別地PKC-α、PKC- ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑組合使用。在相關(guān)的方面，眼用組合物可起到人工淚液溶液或潤(rùn)眼劑的作用以促進(jìn)傷口愈合或舒適。如此，本公開(kāi)內(nèi)容提供潤(rùn)滑受試者眼睛的方法，所述方法包括向受試者的眼睛局部施用液體眼用組合物。應(yīng)當(dāng)理解的是這一公開(kāi)內(nèi)容不限于所描述的特定的組合物、方法和實(shí)驗(yàn)條件，因?yàn)檫@些組合物、方法和條件可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是本文所用的術(shù)語(yǔ)僅為了描述特定實(shí)施方案而不預(yù)期為限制性的，本發(fā)明的范圍將僅由所附的權(quán)利要求限制。參照附圖和所附的說(shuō)明可更好的理解根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的方法和藥物組合物的原理和運(yùn)行。如本說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中所用的，除非上下文中以其他方式清楚地指出，否則單數(shù)形式“一(a)” “一(an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)引用。因此例如，對(duì)“該方法”的引用包括一種或多種方法和/或?qū)⒃陂喿x本公開(kāi)內(nèi)容時(shí)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)變得更加清楚的本文描述的類型的步驟等等。除非以 其他方式定義，否則本文所用所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本公開(kāi)內(nèi)容所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。盡管等同或相似于本文描述的那些的任何方法和材料可用于實(shí)行或測(cè)試本發(fā)明，但現(xiàn)將描述的是優(yōu)選的方法和材料。本公開(kāi)內(nèi)容提供適于局部應(yīng)用于哺乳動(dòng)物眼睛的液體眼用組合物。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“眼用溶液”、“液體眼用組合物”、“眼用緩沖組合物”和其排列組合可互換使用并且是指眼用可接受或與對(duì)眼睛的應(yīng)用相容的液體制劑并且在某些實(shí)施方案中形成用于加入藥物活性劑的原液。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“眼用可接受的組合物”或“與對(duì)眼部的應(yīng)用相容的”包括可被放入哺乳動(dòng)物或人眼睛中而不會(huì)導(dǎo)致任何顯著的不適、損害或危害的組合物。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物眼睛”是指哺乳動(dòng)物目中任何動(dòng)物的眼睛。這些動(dòng)物包括但不限于馬、貓、犬、兔、小鼠、山羊、綿羊、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人。因此、該方案預(yù)期用于獸醫(yī)應(yīng)用以及人用途中。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指哺乳動(dòng)物受試者。如此，可預(yù)見(jiàn)哺乳動(dòng)物目中任何動(dòng)物的治療。這樣的動(dòng)物包括但不限于馬、貓、犬、兔、小鼠、山羊、綿羊、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人。因此、本公開(kāi)內(nèi)容的方法預(yù)期用于獸醫(yī)應(yīng)用以及人用途中。配制用于緩解眼傷口的所描述的眼用組合物。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“傷口 ”泛指通過(guò)多種方式(例如壓力、炎癥、外傷導(dǎo)致的傷口、切口、潰瘍、燒傷等)中的任一種引起對(duì)上皮的損傷并且具有不同的表征。傷口的“癥狀”是受治療者經(jīng)歷的并且指示傷口的任何病態(tài)的現(xiàn)象或在結(jié)構(gòu)、功能或感覺(jué)上從正常的偏離。就傷口而言術(shù)語(yǔ)“愈合”是指通過(guò)將受傷組織或上皮恢復(fù)成正常狀態(tài)或功能來(lái)修復(fù)傷口的過(guò)程。短語(yǔ)“加速或促進(jìn)愈合”是指誘導(dǎo)傷口收縮的肉芽組織形成和/或誘導(dǎo)上皮形成(例如上皮中新細(xì)胞的生成)。傷口愈合可方便地通過(guò)減小的傷口面積來(lái)測(cè)量。術(shù)語(yǔ)“眼部”或“眼部組織”意指附屬于眼睛的任何組織或細(xì)胞。此外，術(shù)語(yǔ)“眼部”與術(shù)語(yǔ)“眼睛”可互換使用。本公開(kāi)內(nèi)容預(yù)期治療所有類型的眼部傷口，包括慢性傷口。術(shù)語(yǔ)“慢性傷口 ”是指顯示妨礙生理學(xué)事件序列的受損的愈合參數(shù)的傷口。這些傷口往往延長(zhǎng)和/或停止愈合時(shí)間過(guò)程，使得傷口經(jīng)受其他的并發(fā)癥例如復(fù)發(fā)的感染和壞疽。本文中受試者的“治療”是指治療性治療和預(yù)防性(prophylactic)或預(yù)防性(preventative)措施兩者。需要治療的那些包括已經(jīng)具有眼傷口的那些以及其中眼傷口有待被預(yù)防的那些。因此，受試者可以遭受眼傷口或可以對(duì)眼傷口例如干眼敏感。在不同的實(shí)施方案中，眼用溶液可被用于治療角膜潰瘍傷口，視網(wǎng)膜病變傷口，燒傷、炎性傷口、干眼綜合征傷口、黃斑變性傷口、撕裂傷、外科切口傷口或術(shù)后粘連傷口。表述“有效的量”是指對(duì)預(yù)防、緩解或治療眼傷口有效的藥物活性劑例如PKC同種型的抑制劑或活化劑(諸如SEQ ID NO:1-18的多肽)的量。這些有效的量通常將導(dǎo)致傷口的征象、癥狀和/或其他指示的改善。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“PKC同種型”涵蓋所有的PKC同種型，包括PKC-a、PKC-β、PKC- δ、PKC- ε、PKC- η、PKC- ζ、PKC- Y、PKC- θ 和 PKC- λ。短語(yǔ)“調(diào)節(jié)PKC同種型的表達(dá)和/或活性”涉及增加或減少PKC同種型的表達(dá)和/或活性。表達(dá)的增加導(dǎo)致PKC同種型的產(chǎn)生增加。綜上所述，本文所示的結(jié)果表明本發(fā)明的眼用組合物對(duì)促進(jìn)眼部傷口愈合以及將藥物活性劑遞送至眼部組織有用。眼用組合物可單獨(dú)用于治`療以促進(jìn)傷口愈合。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括a) 0.1至2.0 %重量每體積(w/v)氯化鈉；b)0.01至0.5% (w/v)氯化鉀；e)0.01至
1.0% (w/v)三水合醋酸鈉；d)0.01至1.0% (w/v) 二水檸檬酸三鈉和e)水，條件是組合物不包括或包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物中的任一種或兩種。氯化鈉是具有式NaCl的離子化合物。在實(shí)施方案中，眼用組合物可包括0.1至2.0% (w/v)氯化鈉。在不同的實(shí)施方案中，所述組合物可包括從約0.01至2.0%、0.05至
2.0%、0.1 至 2.0%、0.5 至 1.5%、0.5 至 1.0%、0.6 至 0.9%、0.6 至 0.8%,0.65 至 0.75%或0.7至0.75% (w/v)氯化鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括約0.70%、0.71%、0.73% 或 0.74% (w/v)的氯化鈉.
化學(xué)化合物氯化鉀是由鉀和氯組成的金屬氯化物鹽，具有式KCl。在實(shí)施方案中，眼用組合物可包括0.01至0.5% (w/v)氯化鉀。在不同的實(shí)施方案中，所述組合物可包括從約 0.01 至 0.5 %、0.05 至 0.4 %、0.05 至 0.3 %、0.05 至 0.2 %、0.05 至 0.1 %、0.06 至0.09%、0.07至0.085%，或0.08至0.085% (w/v)氯化鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括約 0.08%、0.081%、0.082%、0.083%、0.084%，或 0.085% (w/v)的氯化鉀。三水合醋酸鈉是具有式C2H3NaO2的醋酸鈉鹽。在實(shí)施方案中，眼用組合物可包括0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉。在不同的實(shí)施方案中，所述組合物可包括從約0.01至 1.0%、0.05 至 1.0%、0.I 至 0.8%、0.2 至 0.5%或 0.3 至 0.4% (w/v)三水合醋酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括約0.35%,0.36%,0.37%,0.38%,0.39%,0.40%,0.41 %、0.42%或0.43% (w/v)的三水合醋酸鈉。二水檸檬酸三鈉是具有化學(xué)式NaH2C6H5O7的酸性鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是可根據(jù)本發(fā)明使用單鈉、雙鈉和三鈉式的酸性鹽。還應(yīng)當(dāng)理解的是可根據(jù)本發(fā)明使用不同水合的鹽。在實(shí)施方案中，眼用組合物可包括0.0l至1.0 (w/v) 二水檸檬酸鈉或二水檸檬酸三鈉。在不同的實(shí)施方案中，所述組合物可包括從約0.01至1.0%、0.05至1.0%、0.1至 0.8%,0.1 至 0.5%,0.1 至 0.4% 0.1 至 0.3%,0.1 至 0.2%或 0.15 至 0.2% (w/v) 二水檸檬酸鈉或二水檸檬酸三鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括約0.15%,0.16%,0.17%,0.18%,0.19%或0.2% (w/v)的二水檸檬酸鈉或二水檸檬酸三鈉。應(yīng)當(dāng)理解的是可根據(jù)本發(fā)明使用當(dāng)量的非水合的鹽。還應(yīng)當(dāng)理解的是可根據(jù)本發(fā)明使用不同水合的鹽。例如通式MgCl2 (H2O)J^氯化鎂水合物(其中X= 1-5或7-12)可被用于取代所述六水合鹽并且可用所述緩沖組合物的其他優(yōu)選的水合物鹽進(jìn)行相似的取代。眼用組合物可單獨(dú)用于治療以促進(jìn)傷口愈合或可與一種或多種藥物活性劑組合。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括a)0.1至2.0% (w/v)氯化鈉；b)0.01至0.5%(w/v)氯化鉀;c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉;d)0.01至1.0% (w/v) 二水朽1檬酸三鈉；e)水；和藥物活性劑。在不同的實(shí)施方案中，藥物活性劑是PKC同種型抑制劑或激活劑，例如PKC-α抑制劑、PKC- ε抑制劑、PKC- δ抑制劑或PKC- δ激活劑、術(shù)語(yǔ)“激活劑”本文用于描述增強(qiáng)PKC同種型的表達(dá)和/或活性的分子。術(shù)語(yǔ)“抑制劑”本文用于描述抑制PKC同種型的表達(dá)和/或活性的分子。其中，磷?；D(zhuǎn)移區(qū)、假底物結(jié)構(gòu)域、佛波酯結(jié)合序列和磷酸化位點(diǎn)可以是調(diào)解同工酶特異性PKC活性的靶。PKC同種型的“假底物區(qū)”或自體抑制結(jié)構(gòu)域本文中被定義為實(shí)質(zhì)上不具有可磷酸化的殘基的激酶的底物的共有序列。假底物結(jié)構(gòu)域位于調(diào)節(jié)區(qū)，與底物識(shí)別基序十分相似，其封閉識(shí)別位點(diǎn)并且防止磷酸化。因此PKC同種型的抑制性肽(例如本公開(kāi)內(nèi)容的多肽)通過(guò)用丙氨酸(A)替代絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)的可磷酸化的殘基來(lái)獲得的。在不同的實(shí)施方案中，PKC同種型抑制劑或激活劑是多肽。不限制于特定理論，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多肽PKC抑制劑和激活劑的作用機(jī)能在與本文描述的眼用溶液組合并一起施用時(shí)被增強(qiáng)。眼用緩沖的溶液提供治療以及調(diào)解PKC抑制劑或激活劑并且通過(guò)增強(qiáng)抑制劑的作用機(jī)能來(lái)協(xié)同作用以增加由所述眼用溶液或活性劑單獨(dú)火雨其他緩沖溶液組合提供的治愈率。在不同的實(shí)施方案中，PKC同種型的抑制劑是PKC的假底物區(qū)的抑制劑并且是多肽，而PKC同種型的激活劑也是多肽。術(shù)語(yǔ)“多肽”、“肽”或“蛋白”本文可互換使用以標(biāo)明通過(guò)α氨基和相鄰殘基的羧基基團(tuán)之間的肽鍵將一個(gè)與其他連接的線性連續(xù)氨基酸殘基。在不同的實(shí)施方案中，可使用的多肽PKC激活劑和抑制劑的實(shí)例包括但不限于表I中所示的SEQ ID NO: 1-6、12、14和17的肽或其生理學(xué)上可接受的鹽以及顯示具有特定的修飾或末端保護(hù)基團(tuán)的表I的SEQ ID NO:7-11、13、15、16和18的肽。表1:PKC同種型抑制劑和激活劑肽
權(quán)利要求
1.一種眼用組合物，其包含a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化鈉； b)0.0l 至.5% (w/v)氯化鉀； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水檸檬酸三鈉； e)水；和 f)一種或多種藥物活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼 用組合物，其中所述組合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水朽1檬酸三鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約5.5至8.0或約6.8至7.6 的 pH。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用組合物，其中所述具有約7.2的pH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物具有從220至320m0sm/kg的重量滲透濃度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約300m0sm/kg的重量滲透濃度。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約I至50，OOOcps的粘度。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:麻醉劑、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼痛緩解劑和抗炎劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:多肽、寡核苷酸、激素、化學(xué)化合物或脂質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑是PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的眼用組合物，其中所述抑制劑是多肽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的眼用組合物，其中所述抑制劑長(zhǎng)度為5和20個(gè)氨基酸之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的眼用組合物，其中所述多肽包含選自SEQID NO:1-6,12,14、17和其生理學(xué)上可接受的鹽的氨基酸序列。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的眼用組合物，其中所述多肽包含N-末端修飾、C-末端修飾或其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的眼用組合物，其中所述多肽是N-乙?；?。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕櫚?；?。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的眼用組合物，其中所述多肽選自SEQID NO:7_11、13、15、16 和 18。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑是胰島素。
22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含胰島素。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含與PKC-α抑制劑組合的胰島素。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含緩沖劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑、緩和劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑、潤(rùn)膚劑、PH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、聚集抑制劑、電荷改性劑、降解酶抑制劑、膜滲透劑、掩蔽劑(螯合劑)、血管擴(kuò)張或粘度調(diào)節(jié)劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其中所述組合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物。
26.一種眼用組合物，其包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化鈉； b)0.01 至.5% (w/v)氯化鉀； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉； d)0.01至1.0% ) (w/v) 二水檸檬酸三鈉；和 e)水，條件是所述組合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化韓或氯化鎂六水合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化鈉。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化鉀。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸鈉。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水朽1檬酸三鈉。
31.根據(jù)權(quán)利要 求26所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約5.5至8.0或約6.8至7.6的pH。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約7.2的pH。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物具有220至320m0sm/kg的重量滲透濃度。
34.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約300m0sm/kg的重量滲透濃度。
35.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物具有約I至50，OOOcps的粘度。
36.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含一種或多種藥物活性劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:麻醉劑、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼痛緩解劑和抗炎劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:多肽、寡核苷酸、激素、化學(xué)化合物或脂質(zhì)。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑是PKC-α抑制劑、PKC- ε抑制劑、PKC- δ抑制劑或PKC- δ激活劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的眼用組合物，其中所述抑制劑是多肽。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的眼用組合物，其中所述抑制劑長(zhǎng)度為5和20個(gè)氨基酸之間。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的眼用組合物，其中所述多肽包含選自SEQID NO:1-6,12,14、17和其生理學(xué)上可接受的鹽的氨基酸序列。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的眼用組合物，其中所述多肽包含N-末端修飾、C-末端修飾或其組合。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的眼用組合物，其中所述多肽是N-乙?；?。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的眼用組合物，其中所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕櫚?；?。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的眼用組合物，其中所述多肽選自SEQID NO:7_11、13、15、16 和 18?！?br> 47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑是胰島素。
48.根據(jù)權(quán)利要求39所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含胰島素。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含與PKC-α抑制劑組合的胰島素。
50.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物還包含緩沖劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)齊 、緩和劑、潤(rùn)濕齊 、表面活性劑、增溶齊 、穩(wěn)定齊 、舒適性增強(qiáng)齊 、軟化劑、pH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、聚集抑制劑、電荷改性劑、降解酶抑制劑、膜滲透劑、掩蔽劑(螯合劑)、血管擴(kuò)張或粘度調(diào)節(jié)劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求26所述的眼用組合物，其中所述組合物適于用作潤(rùn)眼劑或人工淚液組合物。
52.一種加速或促進(jìn)受試者受損害的眼部組織或眼部傷口的愈合的方法，其包括向受試者的眼睛施用眼用組合物，其中所述眼用組合物包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化鈉； b)0.01 至.5% (w/v)氯化鉀； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水檸檬酸三鈉；和 e)水。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化鈉。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化鉀。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸鈉。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水檸檬酸三鈉。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物具有約5.5至8.0或約6.8至7.6的pH。
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物具有約7.2的pH。
59.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物具有220至320m0sm/kg的重量滲透濃度。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述組合物具有約300m0sm/kg的重量滲透濃度。
61.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物具有約I至50，OOOcps的粘度。
62.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物還包含緩沖劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)齊U、緩和劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑、軟化劑、PH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑齊U、聚集抑制劑、電荷改性劑、降解酶抑制劑、膜滲透劑、掩蔽劑(螯合劑)、血管擴(kuò)張或粘度調(diào)節(jié)劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物還包含一種或多種藥物活性劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:麻醉劑、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼 痛緩解劑和抗炎劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:多肽、寡核苷酸、激素、化學(xué)化合物或脂質(zhì)。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述藥物活性劑是多肽。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述藥物活性劑是PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述抑制劑是多肽。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述抑制劑長(zhǎng)度為5和20個(gè)氨基酸之間。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述多肽包含選自SEQID NO:1_6、12、14、17和其生理學(xué)上可接受的鹽的氨基酸序列。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述多肽包含N-末端修飾、C-末端修飾或其組口 ο
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述多肽是N-乙酰化的。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述多肽是N-豆蘧?；幕騈-棕櫚?；?。
74.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述多肽選自SEQID NO:7_11、13、15、16和18。
75.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述組合物還包含胰島素。
76.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之間的濃度存在于所述組合物中。
77.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述多肽是PKC-α抑制劑。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述組合物還包含胰島素。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之間的濃度存在于所述組合物中。
80.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物每天施用I至10次之間。
81.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述組合物每天施用3次。
82.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述藥物活性劑是胰島素。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述胰島素以0.001和100 μ g/ml之間的濃度存在于所述組合物中。
84.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述傷口選自由下列組成的組:角膜潰瘍傷口、視網(wǎng)膜病變傷口、燒傷、炎性傷口、干眼綜合征傷口、黃斑變性傷口、撕裂傷、外科切口傷口或術(shù)后粘連傷口。
85.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述組合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物。
86.一種潤(rùn)滑眼睛的方法，其包括向受試者的眼睛局部施用眼用組合物，其中所述眼用組合物包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化鈉； b)0.01 至.5% (w/v)氯化鉀； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水檸檬酸三鈉；和 e)水。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化鈉。
88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化鉀。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸鈉。
90.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水檸檬酸三鈉。
91.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物具有約5.5至8.0或約6.8至7.6的pH。
92.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物具有約7.2的pH。
93.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物具有220至320m0sm/kg的重量滲透濃度。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述組合物具有約300m0sm/kg的重量滲透濃度。
95.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物具有約I至50，OOOcps的粘度。
96.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物還包含緩沖劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)齊U、緩和劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑、軟化劑、pH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑齊 、聚集抑制劑、電荷改性劑、降解酶抑制劑、膜滲透劑、掩蔽劑(螯合劑)、血管擴(kuò)張或粘度調(diào)節(jié)劑。
97.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物。
98.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述組合物還包含一種或多種藥物活性劑。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:麻醉劑、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼痛緩解劑和抗炎劑。
100.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:多肽、寡核苷酸、激素、化學(xué)化合物或脂質(zhì)。
101.一種向受試者遞送藥劑的方法，其包括向所述受試者的眼睛局部施用眼用組合物，其中所述眼用組合物包含:a)0.1 至 2.0 % (w/v)氯化鈉； b)0.01 至.5% (w/v)氯化鉀； c)0.01至1.0% (w/v)三水合醋酸鈉； d)0.01至1.0 % (w/v) 二水檸檬酸三鈉； e)水,和 f)藥物活性劑。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物包含0.6至0.8% (w/v)氯化鈉。
103.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物包含0.07至0.09% (w/v)氯化鉀。
104.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物包含0.3至0.5% (w/v)三水合醋酸鈉。
105.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物包含0.1至0.3% (w/v) 二水檸檬酸三鈉。
106.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物具有約5.5至8.0或約6.8至7.6的pH。
107.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物具有約7.2的pH。
108.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物具有220至320m0sm/kg的重量滲透濃度。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的方法，其中所述組合物具有約300m0sm/kg的重量滲透濃度。
110.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物具有約I至50，OOOcps的粘度。
111.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:麻醉齊 、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、粘液-促分泌素、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼痛緩解劑和抗炎劑。
112.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述藥物活性劑選自由下列組成的組:多肽、寡核苷酸、激素、化學(xué)化合物或脂質(zhì)。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其中所述藥物活性劑是多肽。
114.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述藥物活性劑是PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑。
115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中所述抑制劑是多肽。
116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述抑制劑長(zhǎng)度為5和20個(gè)氨基酸之間。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述多肽包含選自SEQID NO: 1_6、12、14、17和其生理學(xué)上可接受的鹽的氨基酸序列。
118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中所述多肽包含N-末端修飾、C-末端修飾或其組合。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述多肽是N-乙酰化的。
120.根據(jù)權(quán)利要求119所述的方法，其中所述多肽是N-豆蘧?；幕騈-棕櫚?；?。
121.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中所述多肽選自SEQID NO:7_11、13、15、16和18。
122.根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中所述組合物還包含胰島素。
123.根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之間的濃度存在于所述組合物中。
124.根據(jù)權(quán)利要求113所述的方法，其中所述多肽是PKC-α抑制劑。
125.根據(jù)權(quán)利要求124所述的方法，其中所述組合物還包含胰島素。
126.根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法，其中所述多肽以0.001和100 μ g/ml之間的濃度存在于所述組合物中。
127.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物每天施用I至10次之間。
128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的方法，其中所述組合物每天施用3次。
129.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述藥物活性劑是胰島素。
130.根據(jù)權(quán)利要求129所述的方法，其中所述胰島素以0.001和100 μ g/ml之間的濃度存在于所述組合物中。
131.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物還包含緩沖劑、防腐劑、張力調(diào)節(jié)齊U、緩和劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適性增強(qiáng)劑、軟化劑、PH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑齊 、聚集抑制劑、電荷改性劑、降解酶抑制劑、膜滲透劑、掩蔽劑(螯合劑)、血管擴(kuò)張或粘度調(diào)節(jié)劑。
132.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述組合物包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物。
133.—種試劑盒，其包含權(quán)利要求1或26的眼用組合物。
134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的試劑盒，其中所述試劑盒還包含施用所述組合物的說(shuō)明。
全文摘要
本發(fā)明內(nèi)容提供用于配制通過(guò)促進(jìn)傷口愈合、藥物活性劑的遞送并潤(rùn)滑眼睛而對(duì)治療眼睛病癥中有用的可局部施用的懸浮液的緩沖的眼用組合物。特別地，所述眼用組合物包括與對(duì)哺乳動(dòng)物眼睛的應(yīng)用相容的緩沖溶液，其中所述緩沖液提供增加的藥物活性劑作用機(jī)能以及治療質(zhì)量。所述眼用組合物因其同時(shí)治療角膜潰瘍和來(lái)自各種眼部損傷的過(guò)度的炎癥顯示出雙重治療作用以緩解各種眼睛病癥。
文檔編號(hào)A61K38/55GK103249429SQ201180054466
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月8日
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