山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物及其方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了山竹醇與環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合的藥物分子，以及該絡(luò)合分子在預(yù)防和管理心功能不全中的用途，所述心功能不全由化療、藥物和/或其他因生活方式及疾病所致的心臟損害引起。本發(fā)明還涉及從藤黃物種中提取和提純高產(chǎn)量的95-99%純度的山竹醇的方法，以及使山竹醇與環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合、以提高其穩(wěn)定度和生物利用率的方法。
【專利說(shuō)明】山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物及其方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開(kāi)了山竹醇(Garcinol)與環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合的藥物分子，以及該絡(luò)合分子在預(yù)防和管理心功能不全中的用途，所述心功能不全由化療、藥物和/或其他因生活方式及疾病所致的心臟損害引起。本發(fā)明還涉及從藤黃物種(Garcinia species)中提取和提純高產(chǎn)量的95-99%純度的山竹醇的方法，以及使山竹醇與環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合、以提高其穩(wěn)定度和生物利用率的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿霉素(Doxorubicin)是一種細(xì)胞毒性蒽環(huán)類抗生素,其作為一線化療劑用在各種腫瘤病癥的治療中，如急性淋巴細(xì)胞白血病、成肌細(xì)胞白血病、乳腺癌和卵巢癌等。盡管阿霉素已被廣泛使用，然而其心臟毒性副作用仍然是主要關(guān)注的問(wèn)題。阿霉素誘致心臟毒性的機(jī)制與肌衆(zhòng)網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum, SR)受損的I丐離子處理能力相關(guān),其降低了心臟的功能。肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2 (SERCA2)是肌漿網(wǎng)中主要的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
[0003]Arai等人(2000)已證實(shí)，用阿霉素治療的心臟中，編碼SERCA2的mRNA表達(dá)和SERCA2蛋白攝取鈣離子的能 力明顯下降。細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少，心臟竇房結(jié)的起搏細(xì)胞和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中其他細(xì)胞的興奮性降低了，導(dǎo)致心率降低。阿霉素治療會(huì)誘使心電圖中復(fù)極化期產(chǎn)生漸進(jìn)式的嚴(yán)重惡化。延長(zhǎng)的ST間隔體現(xiàn)出這一點(diǎn)。QT間隔延長(zhǎng)表征了室性心律失常和存在猝死危險(xiǎn)。阿霉素的給藥也加劇了心臟的氧化應(yīng)激。阿霉素治療中的組織病理學(xué)改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)大量液泡化、阿霉素誘發(fā)的心臟損害和明顯水腫、雜亂無(wú)章的心肌纖維和壞死等。
[0004]心臟毒性這種副作用不限于阿霉素。異丙腎上腺素是一種非選擇性β -受體激動(dòng)劑，用于治療心臟傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩。異丙腎上腺素的正性肌力作用對(duì)增強(qiáng)肌肉收縮力是有用的，然而其具有相關(guān)的心臟毒性副作用，即心動(dòng)過(guò)速或心率升高，心律不整，心臟驟停導(dǎo)致的心肌梗死和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大。
[0005]洋地黃是另一種正性肌力藥劑，用于治療心房顫動(dòng)、撲動(dòng)和充血性心臟衰竭，其也有劑量依賴性毒性。在高劑量時(shí)，洋地黃引起心律不齊、異位房性心動(dòng)過(guò)速和心臟驟停。藥物的這種副作用大大超過(guò)了其療效。
[0006]藥物引起的心功能不全會(huì)導(dǎo)致這些癥狀，例如心律失常、房顫、心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩等，而這些癥狀會(huì)導(dǎo)致心臟衰竭。因此，保護(hù)心臟免受這些毒副作用，從而預(yù)防心功能不全，將極大提高這些藥物的療效。
[0007]除了藥物引起的心臟功能不全，生活方式和疾病狀況，如狹窄、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性心臟疾病、心肌病引起的對(duì)心臟的損害，也導(dǎo)致了降低了的心功能。這是因?yàn)橥庵茏枇υ黾恿?，而這反過(guò)來(lái)又增加對(duì)心臟的壓力負(fù)荷。瀧澤(Takizawa)等人(1999)曾報(bào)道，在這些超負(fù)荷壓力狀況下，SERCA2的mRNA表達(dá)在轉(zhuǎn)錄有所減少，這使SERCA2蛋白濃度降低，肌漿網(wǎng)攝取的鈣離子減少。
[0008]山竹醇(Garcinol)是一種聚異戊二烯基二苯甲酮衍生物，存在于藤黃種即印度藤黃(通稱“Kokum”)和藤黃山竹子(通稱“Gombogee”)，占果實(shí)外皮2-3%的重量。文獻(xiàn)報(bào)告，使用含水有機(jī)溶劑從印度藤黃中提取山竹醇，產(chǎn)率在0.8-1.5%之間，純度僅為50-70%(Krishnamurthy et al.，1981)。山竹醇是一種黃色固體物質(zhì),分子量為602.8,分子式為
3850?。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]相應(yīng)地，本發(fā)明涉及:一種山竹醇與環(huán)糊精的絡(luò)合物；一種制備山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物的方法，所述方法包括以下步驟:將山竹醇溶解于含有環(huán)糊精的溶劑中以得到混合物，使所述混合物回流以形成清液，使所述清液冷卻以得到山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物的晶體，過(guò)濾和干燥所述晶體，以得到山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物，山竹醇的純度在約95%到約99%范圍內(nèi)；一種提取山竹醇的方法，所述方法包括以下步驟:粉碎干燥的藤黃秈或藤黃果或其組合的殼，使用適當(dāng)?shù)娜軇┨崛∷槠ぃ^(guò)濾以除去纖維素材料并得到清液，使所述清液通過(guò)吸附柱以分離成不同的餾分，并得到黃色的餾分，使黃色餾分濃縮以得到蠟狀物質(zhì)，用適當(dāng)?shù)娜軇┨幚硭鱿炠|(zhì)物質(zhì)，過(guò)濾并干燥處理后的所述蠟狀物質(zhì)，以得到山竹醇；組合物，包括山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑；一種改善心功能不全狀況的方法，所述方法包括向需求對(duì)象給予藥物容許量的絡(luò)合物，其中所述對(duì)象是動(dòng)物，包括人類；一種組合物，其包括藥物容許量的山竹醇與環(huán)糊精，以及能改善心功能不全狀況的任何其他化合物或包括該化合物的任何組合物；一種管理和治療心功能不全狀況的方法，所述方法包括對(duì)需求主體給予藥學(xué)有效量的本發(fā)明的絡(luò)合物或組合物。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0010]為使本發(fā)明更易于理解和操作，以下將結(jié)合附圖描述優(yōu)選實(shí)施例。附圖以及下列詳細(xì)說(shuō)明作為本說(shuō)明書的一部分，用于進(jìn)一步闡釋實(shí)施例，其中:
[0011]圖1展示了山竹醇的HPLC。
【具體實(shí)施方式】
[0012]本發(fā)明與山竹醇與環(huán)糊精的絡(luò)合物有關(guān)。
[0013]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，山竹醇與環(huán)糊精的摩爾比為約1:1到約1:4.5。
[0014]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，絡(luò)合物為化學(xué)絡(luò)合物。
[0015]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，山竹醇的純度為約95%到約99%。
[0016]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)糊精選自下組:α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、2-羥丙基環(huán)糊精及其衍生物。
[0017]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)糊精是環(huán)糊精。
[0018]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)糊精是環(huán)糊精的適當(dāng)衍生物。
[0019]本發(fā)明還涉及一種制備山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物的方法，所述方法包括以下步驟:
[0020]a)將山竹醇溶解于含有環(huán)糊精的溶劑中，以得到混合物；
[0021]b)使所述混合物回流，以形成清液；
[0022]c)使所述清液冷卻，以得到山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物的晶體；并且
[0023]d)過(guò)濾并干燥所述晶體，以得到山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物。[0024]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述溶劑選自下組:水、碳原子數(shù)為I到4的脂肪醇、以及其任意組合。
[0025]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述環(huán)糊精選自下組:α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、2-羥丙基-β -環(huán)糊精及其衍生物。
[0026]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，使所述清液冷卻，是使其冷卻至約0° C到約25° C之間的溫度。
[0027]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述干燥是在真空中進(jìn)行的。
[0028]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述干燥是在約75° C到約80° C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的。
[0029]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述山竹醇與所述環(huán)糊精的摩爾比在約1:1到約1:4.5范圍內(nèi)。
[0030]本發(fā)明還涉及山竹醇,其純度為約95%到約99%。
[0031]本發(fā)明還涉及一種提取山竹醇的方法，所述方法包括以下步驟:
[0032]a)粉碎干燥的藤黃秈或藤黃果或其組合的殼；
[0033]b)使用適當(dāng)?shù)娜軇┨崛∷槠ぃ?br> [0034]c)過(guò)濾，以除去纖維素材料并得到清液；
[0035]d)使所述清液通過(guò)吸 附柱，以分離成不同的餾分，并得到黃色的餾分；
[0036]e)使所述黃色餾分濃縮，以得到蠟狀物質(zhì)；
[0037]f)用適當(dāng)?shù)娜軇┨幚硭鱿炠|(zhì)物質(zhì)；并且
[0038]g)過(guò)濾并干燥處理后的所述蠟狀物質(zhì)，以得到山竹醇。
[0039]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述步驟b)和步驟f)的溶劑獨(dú)立地選自下組:甲苯、苯、四氯化碳，三氯甲烷，三氯甲烷，石油醚，乙醚溶劑以及其任意組合。
[0040]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述吸附柱是中性氧化鋁。
[0041]本發(fā)明還涉及一種組合物，其包括山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0042]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自下組:粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑以及其任意組合。
[0043]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述組合物的形態(tài)選自下組:片劑、膠囊、粉劑、糖漿、溶液、氣霧劑、懸浮液。
[0044]本發(fā)明還涉及一種組合物，其包括藥學(xué)上可接受的量的本發(fā)明的絡(luò)合物，或本發(fā)明的組合物，以及能改善心功能不全狀況的任何其他化合物或包括這些化合物的任何組合物。
[0045]本發(fā)明還涉及一種管理和治療心功能不全狀況的方法，所述方法包括對(duì)需求對(duì)象給予藥學(xué)有效量的本發(fā)明的絡(luò)合物或本發(fā)明的組合物。
[0046]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述藥學(xué)有效量的范圍從每天按體重約lmg/kg到約 100mg/kg。
[0047]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述心功能不全是由選自下組的化療藥物引起的:阿霉素、蒽環(huán)類衍生物和蛋白酶抑制劑。
[0048]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述心功能不全是由選自下組的正性肌力藥引起的:異丙腎上腺素和洋地黃。
[0049]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述心功能不全是由選自下組的增大的外周阻力和壓力狀況引起的:狹窄、高血壓、心肌梗塞、缺血性心臟病和心肌病。
[0050]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述方法預(yù)防由心功能不全引起的心力衰竭。
[0051 ] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述對(duì)象是動(dòng)物，包括人類。
[0052]借助以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。然而，這些示例不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
[0053]實(shí)施例1:
[0054]將I千克干燥的印度藤黃外皮粉碎成尺寸為2毫米至20毫米的小塊，裝入索氏提取器(soxhlator)內(nèi)，用10升甲苯在100° C回流條件下提取8小時(shí)。用100目過(guò)濾器過(guò)濾提取液，以除去全部纖維素物質(zhì)，使得到的清液冷卻至室溫。使冷卻后的液體通過(guò)色譜柱，所述色譜柱包括60-120目大小的中性氧化鋁，并收集餾分。對(duì)快速移動(dòng)的黃色餾分進(jìn)行收集，使其在真空下濃縮為蠟狀固體，并在回流下用乙醇處理，再過(guò)濾并在真空條件中70° C下干燥至恒重。山竹醇的產(chǎn)量為28克。用高效液相色譜法(HPLC)分析得到的純度為98.5%,如圖1所示。所用的高效液相色譜法具體如下:
[0055]柱:250X4.6mm C-18 反相 5 μ
[0056]注入體積:20 μ I
[0057]紫外線檢測(cè)波長(zhǎng):313nm
[0058]流動(dòng)相:45%的0.1%磷酸、55%的等度乙腈
[0059]流速:lml/min
[0060]實(shí)施例2:
[0061]將IOkg干燥的藤黃山竹子外皮粉碎成尺寸為2毫米至20毫米的小塊，裝入索氏提取器內(nèi)，用100升甲苯在100° C回流條件下提取8小時(shí)。用100目過(guò)濾器過(guò)濾提取液，以除去全部纖維素物質(zhì)，并使得到的清液冷卻至室溫。使冷卻后的液體通過(guò)色譜柱，所述色譜柱包括60-120目大小的中性氧化鋁，并收集餾分。對(duì)快速移動(dòng)的黃色餾分進(jìn)行收集，使其在真空下濃縮為蠟狀固體，并在回流下用5升異丙醇處理，再過(guò)濾并在真空條件中70° C下干燥至恒重。山竹醇的產(chǎn)量為300克。用高效液相色譜法(HPLC)分析得到的純度為95%。所用的高效液相色譜法與例I的方法相同。
[0062]實(shí)施例3:
[0063]取2500毫升異丙醇，向其中加入250克β -環(huán)糊精和60克純山竹醇。使混合物在79-82° C下回流，攪拌加入I升軟化水。使混合物完全溶解、形成清液，是使山竹醇與β_環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合中至關(guān)重要的一步。進(jìn)一步回流2小時(shí)。攪拌溶液，使其緩慢冷卻3小時(shí)至35° C，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。過(guò)濾漿液，在真空中75° C下干燥8小時(shí)至恒重。環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇的產(chǎn)量為282克。絡(luò)合物中山竹醇與環(huán)糊精的摩爾比為1:2。
[0064]實(shí)施例4:
[0065]取2000毫升異丙醇，向其中加入250克β -環(huán)糊精和60g純山竹醇。使混合物在79-82° C下回流，攪拌加入750毫升軟化水。使混合物完全溶解、形成清液，是山竹醇與β_環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合中至關(guān)重要的一步。進(jìn)一步回流2小時(shí)。攪拌溶液，使其緩慢冷卻
3小時(shí)至35° C，并進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。過(guò)濾漿液，在真空中75° C下干燥8小時(shí)至恒重。環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇的產(chǎn)量為270克?；瘜W(xué)絡(luò)合的山竹醇與環(huán)糊精的摩爾比為1:2。
[0066]實(shí)施例5:
[0067]在回流條件下(80° C)，向I升70:30的異丙醇與水的混合物中加入200克α-環(huán)糊精。攪拌該混合物，向其中緩慢加入25克山竹醇。使混合物完全溶解、形成清液,是山竹醇與α-環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合中至關(guān)重要的一步。山竹醇的進(jìn)一步加入導(dǎo)致產(chǎn)生沉淀。使所得溶液緩慢冷卻至室溫并攪拌24小時(shí)。過(guò)濾溶液，在真空中75-80° C下干燥至恒重。環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇的產(chǎn)量為215g。絡(luò)合物中山竹醇與環(huán)糊精的摩爾比為1:4.5。
[0068]實(shí)施例6:
[0069]132克2-羥基-丙基-β-環(huán)糊精與375毫升水混合并加熱至80° C。在5個(gè)小時(shí)期間內(nèi)向其中緩慢加入60克山竹醇，直到消失的山竹醇形成均勻的黃色漿狀溶液。使溶液在75-80° C下保持I小時(shí)，接著開(kāi)始冷卻至50° C，以得到混濁溶液。加入500毫升異丙醇，誘導(dǎo)沉淀析出，再使剩余溶液緩慢冷卻至10° C，以使環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇完全沉淀。過(guò)濾產(chǎn)品并將在真空中75° C下使其干燥至恒重。環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇的產(chǎn)量為190克。山竹醇與環(huán)糊精的摩爾比為1:1。
[0070]實(shí)施例7:山竹醇與試驗(yàn)分子的水溶性
[0071]山竹醇在室溫下不溶于水。對(duì)例4、5和6中制備的試驗(yàn)分子的水溶解度進(jìn)行了評(píng)估，在35° C至40° C下相應(yīng)的結(jié)果如下:
[0072]2-羥基丙基-β -環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇:75毫克/毫升
[0073]環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇:25毫克/毫升
[0074]α -環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇:5毫克/毫升
[0075]由山竹醇與環(huán)糊精化學(xué)絡(luò)合構(gòu)成的試驗(yàn)分子具有更高的水溶度。因此，與山竹醇相比，試驗(yàn)分子具有更高的水溶度和體內(nèi)生物利用度。
[0076]實(shí)施例8:山竹醇與試驗(yàn)分子的穩(wěn)定性對(duì)比
[0077]對(duì)例2中提取的山竹醇樣本和例3中制備的β -環(huán)糊精絡(luò)合的山竹醇進(jìn)行貯存，以根據(jù)ICH指南進(jìn)行加速貯存穩(wěn)定性試驗(yàn)。條件如下:
[0078]貯存室溫度:40° C
[0079]相對(duì)濕度:75%Rh
[0080]時(shí)長(zhǎng):3個(gè)月
[0081]表I總結(jié)了穩(wěn)定性貯存試驗(yàn)的結(jié)果。山竹醇的檢測(cè)純度降低了 22%，且在HPLC色譜中出現(xiàn)了額外峰。β -環(huán)糊精絡(luò)合物中的山竹醇的純度僅輕微減少了約0.6%,這清楚地表明，本發(fā)明公開(kāi)的試驗(yàn)分子增加了山竹醇的穩(wěn)定性。
[0082]表1:山竹醇和試驗(yàn)分子的加速貯存穩(wěn)定性測(cè)試
[0083]
【權(quán)利要求】
1.山竹醇與環(huán)糊精的絡(luò)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物，其特征在于，所述山竹醇與所述環(huán)糊精的摩爾比為約1:1到約1:4.5ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物，其特征在于，所述絡(luò)合物為化學(xué)絡(luò)合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物，其特征在于，所述山竹醇的純度為約95%到約99%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物，其特征在于，所述環(huán)糊精選自下組:α-環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、2-羥丙基-β -環(huán)糊精及其衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物，其特征在于，所述環(huán)糊精是環(huán)糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物，其特征在于，所述環(huán)糊精是環(huán)糊精的合適衍生物。
8.一種制備山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物的方法，所述方法包括以下步驟: a)將山竹醇溶解于含有環(huán)糊精的溶劑中，以得到混合物； b)使所述混合物回流，以形成清液； c)使所述清液冷卻，以得到所述山竹醇與所述環(huán)糊精絡(luò)合物的晶體；并且 d)過(guò)濾并干燥所述晶體，以得到所述山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自下組:水、碳原子數(shù)為I到4的脂肪醇、以及其任意組合 。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述環(huán)糊精選自下組:α-環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、2-羥丙基-β -環(huán)糊精及其衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，使所述清液冷卻，是使其冷卻至約(TC到約25 °C之間的溫度。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述干燥是在真空中進(jìn)行的。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述干燥是在約75°C到約80°C之間的溫度下進(jìn)行的。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述山竹醇與所述環(huán)糊精的摩爾比為約1:1 到約 1:4.5。
15.山竹醇，其純度為約95%到約99%。
16.一種提取山竹醇的方法，所述方法包括以下步驟: a)粉碎印度藤黃或藤黃山竹子或其組合的干燥外皮； b)使用適當(dāng)?shù)娜軇┨崛∷槠ぃ? c)過(guò)濾，以除去纖維素材料并得到清液； d)使所述清液通過(guò)吸附柱，以分離成不同的餾分，并得到黃色的餾分； e)使所述黃色餾分濃縮，以得到蠟狀物質(zhì)； f)用適當(dāng)?shù)娜軇┨幚硭鱿炠|(zhì)物質(zhì)；并且 g)過(guò)濾并干燥處理后的所述蠟狀物質(zhì)，以得到山竹醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述步驟b)和步驟f)的溶劑獨(dú)立地選自下組:甲苯、苯、四氯化碳，三氯甲烷，三氯甲烷，石油醚，乙醚溶劑以及其任意組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述吸附柱是中性氧化鋁。
19.一種組合物，其包括山竹醇與環(huán)糊精絡(luò)合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自下組:粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑以及其任意組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述組合物的形態(tài)選自下組:片劑、膠囊、粉劑、糖漿、溶液、氣霧劑、懸浮液。
22.—種組合物，其包括:藥學(xué)上可接受的量的、如權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物或如權(quán)利要求18所述的組合物，以及能改善心功能不全狀況的任何其他化合物或包括所述化合物的任何組合物。
23.—種管理和治療心功能不全癥狀的方法，該方法包括對(duì)需求對(duì)象給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1所述的絡(luò)合物或如權(quán)利要求18或22所述的組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)有效量的范圍從每天約Img/kg體重到約100mg/kg體重。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述心功能不全是由選自下組的化療藥物引起的:阿霉素、蒽環(huán)類衍生物和蛋白酶抑制劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述心功能不全是由選自下組的正性肌力藥引起的:異丙腎上腺素和洋地黃。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述心功能不全是由選自下組的增大的外周阻力和壓力狀況引起的:狹窄、高血壓、心肌梗塞、缺血性心臟病和心肌病。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法預(yù)防由心功能不全引起的心力衰竭。`
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象是動(dòng)物，包括人類。
【文檔編號(hào)】A61P9/00GK103459362SQ201180067149
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2011年1月25日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月9日
【發(fā)明者】蘇尼爾·巴斯卡蘭, 莫漢·威斯瓦拉曼 申請(qǐng)人:英德斯生物科技私人有限公司