包括舒巴坦和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物組合物和方法。所述藥物組合物通常包括藥學(xué)上有效量的：(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
【專利說(shuō)明】包括舒巴坦和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物組合物
[0001]相關(guān)專利申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年7月26日提交的印度專利申請(qǐng)?zhí)?125/MUM/2011的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用納入本文。本說(shuō)明書(shū)引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用全文納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的抗菌組合物和方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005]針對(duì)β -內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性是廣泛且關(guān)鍵的問(wèn)題。細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗β -內(nèi)酰胺抗生素的機(jī)制之一是產(chǎn)生多種β_內(nèi)酰胺酶，其使β_內(nèi)酰胺抗生素失活。通常，單獨(dú)的典型內(nèi)酰胺抗生素在治療這種產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染中可能沒(méi)有效果。治療產(chǎn)生β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染的一個(gè)替代方法是通過(guò)β_內(nèi)酰胺酶抑制劑和β-內(nèi)酰胺抗生素的共同給藥。β -內(nèi)酰胺酶抑制劑通常通過(guò)與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合防止β -內(nèi)酰胺抗生素的失活。然而，在治療更新的ESBL菌株引起的感染中，甚至組合療法也證明是無(wú)效的。
[0006]Drawz 等(Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23 (1),第 160-201 頁(yè))已經(jīng)綜述了在β_內(nèi)酰胺酶抑制和抑制劑領(lǐng)域中的發(fā)展。Drawz等總結(jié)了幾種開(kāi)發(fā)的用于克服細(xì)菌耐藥性的 β _ 內(nèi)酸胺酶抑制劑。Gold等(The New England Journal of Medicine, 1996,335(19)，第1445-1 453頁(yè))也已經(jīng)綜述了抗微生物藥物耐藥性的主題。
[0007]廣泛出現(xiàn)的甚至對(duì)于組合療法也沒(méi)有反應(yīng)的更新的菌株正成為一個(gè)主要的問(wèn)題。估計(jì)在國(guó)際上，在克雷伯菌和大腸桿菌中ESBL普遍程度為30-50%，取決于地理位置。如今對(duì)于ESBL，碳青霉烯治療是在臨床條件中最廣泛使用的?，F(xiàn)在，所有的被鑒定為抑制劑耐受性的ESBL僅僅通過(guò)碳青霉烯類治療。然而，一些出現(xiàn)的ESBL(如含有金屬-β -內(nèi)酰胺酶的菌株，KPC和D類ESBL)展現(xiàn)出更高程度的甚至對(duì)于碳青霉烯類的耐藥性。因此，存在開(kāi)發(fā)新的方法以治療正在對(duì)于已知療法和方法變得耐藥的感染的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]因此，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物組合物和方法。
[0009]在一個(gè)總的方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0010]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防和治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0011]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防或治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0012]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防和治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0013]在另一個(gè)總的方面，提供了用于在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0014]下面的內(nèi)容中詳細(xì)描述了本發(fā)明的一種或多種實(shí)施方式。通過(guò)下面的說(shuō)明書(shū)包括權(quán)利要求書(shū)，不難了解本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。
[0015]發(fā)明詳沭
[0016]現(xiàn)在將參考示例性實(shí)施方式，在本文中使用特定的語(yǔ)言對(duì)其加以描述。然而，應(yīng)理解這些實(shí)施方式不是旨在限制本發(fā)明的范圍。任何本領(lǐng)域和相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員基于本說(shuō)明書(shū)能夠想到的，對(duì)本文所描述的本發(fā)明特征的替代和進(jìn)一步改進(jìn)，以及本文所描述的本發(fā)明原理的任何其它應(yīng)用，都認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必須注意，除非上下文另外明確說(shuō)明，否則在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代物。本說(shuō)明書(shū)引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用全文納入本文。
[0017]本發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑 制劑不是舒巴坦，所述藥物組合物展現(xiàn)出意料之外的改良的抗菌功效，甚至是對(duì)抗產(chǎn)生高耐藥性的ESBL的細(xì)菌。
[0018]本文使用的術(shù)語(yǔ)“感染”包括在對(duì)象內(nèi)或表面存在細(xì)菌，如果其生長(zhǎng)受到抑制會(huì)對(duì)對(duì)象產(chǎn)生益處。這樣，術(shù)語(yǔ)“感染”除了指細(xì)菌的存在外也指不希望的正常菌群。術(shù)語(yǔ)“感染”包括由細(xì)菌引起的感染。
[0019]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“處理”或“療法”是指為了預(yù)防性和/或治療性目的給予藥物，包括藥物組合物或一種或多種藥學(xué)上有活性的成分。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性治療”指的是處理還沒(méi)有感染的對(duì)象，但是該對(duì)象易于被感染或有感染的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)“治療性治療”指的是向一個(gè)已經(jīng)感染的對(duì)象給藥治療。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“處理”或“療法”也指在有或沒(méi)有藥學(xué)上有活性或惰性成分時(shí)，給藥本文所述的組合物或一種或多種藥學(xué)上有活性的成分，為了:(i)減少或消除細(xì)菌感染或一種或多種細(xì)菌感染的癥狀，或(ii)阻滯細(xì)菌感染或一種或多種細(xì)菌感染癥狀的發(fā)展，或(iii)降低細(xì)菌感染或一種或多種細(xì)菌感染癥狀的嚴(yán)重程度，或(iv)抑制細(xì)菌感染的臨床表現(xiàn)，或(V)抑制細(xì)菌感染的不良癥狀的表現(xiàn)。
[0020]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上有效的量”或“治療上有效的量”或“有效量”是指具有治療效果的量或在對(duì)象中產(chǎn)生治療效果所需要的量。例如，抗生素或藥物組合物的治療上或藥學(xué)上有效量是產(chǎn)生需要的治療效果所需要的抗生素或藥物組合物的量，治療效果可以通過(guò)臨床試驗(yàn)結(jié)果、模型動(dòng)物感染研究和/或體外研究(如在瓊脂或發(fā)酵培養(yǎng)基中)。藥學(xué)上有效量取決于幾個(gè)因素，包括但不限于涉及的微生物(如細(xì)菌)、對(duì)象的特征(如身高、體重、性別、年齡和用藥史)、感染的嚴(yán)重程度和使用的藥學(xué)活性成分的特定類型。對(duì)于預(yù)防性治療，治療上或藥學(xué)上有效量是在預(yù)防微生物(如細(xì)菌)感染中起到效果的量。
[0021]術(shù)語(yǔ)“給藥”或“給予”包括向?qū)ο筮f送組合物或一種或多種藥學(xué)上有活性的成分，包括例如通過(guò)任意合適的方法，其用于向感染的部位遞送組合物或其活性成分或其他藥學(xué)上有活性的成分。給藥的方法可以取決于多個(gè)因素變化，例如，藥物組合物的組分或藥學(xué)上活性或惰性成分的類型/性質(zhì)、可能或?qū)嶋H感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴(yán)重程度、對(duì)象的年齡和身體情況等。按照本發(fā)明向?qū)ο蠼o予組合物或藥學(xué)上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內(nèi)、局部、呼吸道內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、腸胃外、舌下、透皮、鼻內(nèi)、氣霧、眼內(nèi)、氣管內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱□劑。在藥物組合物包括超過(guò)一種成分(活性或惰性)的情況下，給藥這樣的組合物的方式之一是通過(guò)混合各成分(如以合適的單位劑型如片劑、膠囊、溶液、粉末等)然后以劑型給藥。另外，這些成分也可以獨(dú)立地給藥，只要這些成分達(dá)到組合物作為整體所提供的協(xié)同和/或希望的效果的有益的治療水平。
[0022]本文使用的術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)”是指一種或多種微生物的生長(zhǎng)并且包括微生物(如細(xì)菌)的繁殖或擴(kuò)增。這個(gè)術(shù)語(yǔ)也包括微生物的持續(xù)代謝過(guò)程的維持，包括保持微生物存活的過(guò)程。
[0023]本文使用的術(shù)語(yǔ)“功效”是指在對(duì)象中，治療或組合物或一種或多種藥學(xué)上活性的成分產(chǎn)生希望的生物效果的能力。例如，術(shù)語(yǔ)組合物或內(nèi)酰胺抗生素的“抗生素功效”是指所述組合物或β_內(nèi)酰胺抗生素預(yù)防或治療對(duì)象中微生物(如細(xì)菌)感染的能力。
[0024]本文使用的術(shù)語(yǔ)“協(xié)同性”或“協(xié)同”是指兩種或更多種藥物的相互作用使其組合效果強(qiáng)于單獨(dú)的效果。
[0025]本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗生素”是指任意物質(zhì)、化合物或物質(zhì)組合或化合物組合，其能夠:(i)抑制、降低或防止細(xì)菌的生長(zhǎng)；(ii)抑制或降低細(xì)菌在對(duì)象中產(chǎn)生感染的能力；或
`(iii)抑制或降低細(xì)菌在環(huán)境中繁殖或保持感染性的能力。術(shù)語(yǔ)“抗生素”也指能夠降低細(xì)菌感染性或毒性的化合物。
[0026]本文使用的術(shù)語(yǔ)“ β -內(nèi)酰胺抗生素”是指具有抗生素性質(zhì)并且在其分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺核的化合物。
[0027]本文使用的術(shù)語(yǔ)“ β -內(nèi)酰胺酶”是指分解β -內(nèi)酰胺環(huán)的任意酶或蛋白或任意其他物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)內(nèi)酰胺酶”包括由細(xì)菌產(chǎn)生的、并且具有部分或完全水解在內(nèi)酰胺抗生素中的內(nèi)酰胺環(huán)的能力的酶。
[0028]本文使用的術(shù)語(yǔ)“β_內(nèi)酰胺酶抑制劑”是指能夠部分或完全抑制一種或多種β-內(nèi)酰胺酶活性的化合物。
[0029]術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上惰性成分”或“載體”或“賦形劑”是指用于促進(jìn)化合物給藥的化合物或物質(zhì)，例如增加化合物的溶解性。固體載體包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體包括，例如無(wú)菌水、鹽水、緩沖液、非離子型表面活性劑和可食用油如油、花生油和芝麻油。另外，可包含各種本領(lǐng)域中常用的佐劑。這些和其他這樣的化合物在文獻(xiàn)中描述，例如，在新澤西州羅韋默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company, Rahway, NJ)中描述了的在藥物組合物中加入各種成分的考慮，如在Gilman等(編)(1990) ;Goodman和Gilman 的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第 8版，培格曼出版公司(Pergamon Press)。
[0030]本文使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”指的是脊椎動(dòng)物或無(wú)脊椎動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”包括人、動(dòng)物、鳥(niǎo)類、魚(yú)類或兩棲類。典型、非限制性的“對(duì)象”的例子包括人、貓、狗、馬、綿羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
[0031]本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指給定化合物的一種或多種鹽，其有需要的游離化合物的藥物活性并且生物學(xué)上或其它方面沒(méi)有不良影響的。通常，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指適于與人和動(dòng)物的組織接觸且沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.MBerge等(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))詳細(xì)描述了多種藥學(xué)上可接受的鹽,其通過(guò)引用納入本文。
[0032]本文使用的術(shù)語(yǔ)“反-7-氧代-6-(磺基氧基(sulphooxy)) -1,6_ 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺”是指也被稱為硫酸單[(lR,2S,5R)-2_(氨基羰基)-7_氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯)的化合物。任意提及“反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺”被視為包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物和它們的任意其他藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0033]本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解本文所述的各種活性化合物(包括例如舒巴坦和β -內(nèi)酰胺酶抑制劑)能夠存在并且經(jīng)常以其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物和其他藥學(xué)上可接受的衍生物使用。因此，提及本文所述的化合物被視為包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物和它們的任意其他藥學(xué)上可接受的衍生物。例如，術(shù)語(yǔ)“舒巴坦”以及“ β -內(nèi)酰胺酶抑制劑”包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶 劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物和它們的任意其他藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0034]在一個(gè)總的方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0035]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防和治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0036]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防或治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0037]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防和治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0038]在另一個(gè)總的方面，提供了用于預(yù)防或治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0039]按照本發(fā)明的組合物和方法使用舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。如果需要，也可以使用舒巴坦的合適衍生物。這樣的合適衍生物的非限制性示例包括前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物等。
[0040]按照本發(fā)明的組合物和方法也使用一種或多種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽。如果需要，也可以使用β_內(nèi)酰胺酶抑制劑的合適衍生物。這樣的合適衍生物的非限制性示例包括這樣的β_內(nèi)酰胺酶抑制劑的前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物等。通常，能夠部分或完全抑制一種或多種β_內(nèi)酰胺酶抑制劑的任意化合物，能在按照本發(fā)明的組合物和方法中優(yōu)先使用。
[0041]在一些實(shí)施方式中，舒巴坦在按照本發(fā)明的組合物和/或方法中以舒巴坦鈉存在。
[0042]在一些實(shí)施方式中，在按照本發(fā)明的組合物和/或方法中的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是選自他唑巴坦(tazobactam)、克拉維酸(clavulanic acid)和反_7_氧代_6_ (磺基氧基)-1，6_ 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽中的至少一種。
[0043]在一些其他的實(shí)施方式中，在按照本發(fā)明的組合物和/或方法中的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0044]在一些其他的實(shí)施方式中，在按照本發(fā)明的組合物和/或方法中的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1`，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺的鈉鹽。
[0045]按照本發(fā)明的藥物組合物能夠以多種形式存在。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物為粉末或溶液的形式。
[0046]在一些實(shí)施方式中，按照本發(fā)明的藥物組合物是粉末的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過(guò)加入相容的重建稀釋劑重建。這樣的相容的重建稀釋劑的非限制性示例包括水。
[0047]在一些其他的實(shí)施方式中，按照本發(fā)明的藥物組合物是冷凍組合物的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過(guò)用相容的稀釋劑稀釋。
[0048]在一些其他的實(shí)施方式中，按照本發(fā)明的藥物組合物以胃腸外即用的形式存在。
[0049]舒巴坦和β -內(nèi)酰胺酶抑制劑在組合物中的量可以根據(jù)具體的要求變化。在一些實(shí)施方式中，舒巴坦在組合物中存在的量為約0.01-約10克。在一些其他的實(shí)施方式中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在組合物中存在的量為約0.01-約10克。如果需要，也可以使用低于或高于這些范圍的量。
[0050]在按照本發(fā)明的方法中，可能向?qū)ο蠼o藥的舒巴坦和β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的量可以根據(jù)具體要求變化。在一些實(shí)施方式中，舒巴坦以每天約0.01-約10克的量給藥。在一些其他的實(shí)施方式中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑以每天約0.01-約10克的量給藥。如果需要，也可以給予低于或高于這些范圍的量。[0051]在按照本發(fā)明的方法中，所述的藥物組合物和/或其他藥物活性成分(包括例如一種或多種舒巴坦和β_內(nèi)酰胺酶抑制劑)可以通過(guò)任意合適的方法給藥，其用來(lái)向需要的部位遞送所述組合物或其組分或所述活性成分。給藥的方法能夠取決于多個(gè)因素變化，例如，藥物組合物的組分或活性成分的性質(zhì)、可能或?qū)嶋H感染的部位、涉及的微生物(如細(xì)菌)、感染的嚴(yán)重程度、對(duì)象的年齡和身體情況等。按照本發(fā)明向?qū)ο蠼o予所述組合物的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內(nèi)、局部、呼吸道內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、腸胃外、舌下、透皮、鼻內(nèi)、氣霧、眼內(nèi)、氣管內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱口劑。
[0052]按照本發(fā)明的組合物能夠被配制成各種劑型，其中活性成分(如舒巴坦和β -內(nèi)酰胺酶抑制劑)可以一起存在(如作為混合物)或作為分開(kāi)的組分存在。當(dāng)各種成分作為混合物配制在組合物中時(shí)，這樣的組合物能夠通過(guò)給藥這樣的混合物遞送。在成分不以混合物出現(xiàn)而以分離的組分出現(xiàn)的組合物或劑型情況下，這樣的組合物/劑型可以以多種方式給藥。在一個(gè)可能的方式中，可以希望的比例混合所述成分并且然后按照要求給予混合物。另外，可以以合適的比例將單獨(dú)組分或成分(活性或惰性)分開(kāi)(同時(shí)或一個(gè)接著一個(gè))給藥，以實(shí)現(xiàn)相等的混合物的給藥所能達(dá)到的相同或相等的治療水平或效果。
[0053]相似地，在按照本發(fā)明的方法中，所述的活性成分(包括例如一種或多種舒巴坦和β_內(nèi)酰胺酶抑制劑)可以根據(jù)要求以多種方式向?qū)ο蠼o藥。在一些實(shí)施方式中，活性成分以合適的量混合并且然后向?qū)ο蠼o予該混合物。在一些其他的實(shí)施方式中，活性成分被分開(kāi)給藥。由于本發(fā)明考慮到活性成分藥物可以被分開(kāi)給藥，本發(fā)明還涉及以藥盒的形式提供結(jié)合分離的藥物組合物。所述藥盒可包括一種或多種分離的藥物組合物，每個(gè)藥物組合物包括一種或多種活性成分。每個(gè)這樣的分離的組合物可以存在于分離的容器中，如罐、小瓶、注射器、盒、包等。通常，所述藥盒包括分離的組分的給藥說(shuō)明書(shū)。當(dāng)分離的組分優(yōu)選以不同的劑型(如口服和胃腸外)給藥或以不同的劑量間隔給藥時(shí)，藥盒的形式是特別有優(yōu)勢(shì)的。當(dāng)分 開(kāi)給藥活性成分時(shí)，其可以同時(shí)或依次給藥。
[0054]按照本發(fā)明的藥物組合物或活性成分可以被配制成各種劑型。劑型的典型非限制性示例包括固體、半固體、液體和氣溶膠劑型；例如片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸劑、栓劑、氣溶膠、顆粒、乳液、糖漿、酏劑等。
[0055]通常，本文所述的藥物組合物和方法用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染。較佳地，本文所述的組合物和方法在預(yù)防和治療由被認(rèn)為對(duì)于一種或多種已知的內(nèi)酰胺抗生素或其已知組合物是較不易或不易受影響的細(xì)菌引起的感染中也是有效的。這樣的已知對(duì)于多種抗菌藥物形成耐藥性的細(xì)菌的一些非限制性示例包括不動(dòng)桿菌(Acinetobacter)、大腸桿菌(Ε.coli)、胺假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、腸桿菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、朽1 樣酸桿菌(Citrobacter)等。使用本發(fā)明的組合物和/或方法可以預(yù)防或治療的感染的其他非限制性示例包括:皮膚和軟組織感染、發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥、泌尿道感染、腹內(nèi)感染、呼吸道感染、肺炎(醫(yī)院)、菌血癥、腦I吳炎、手術(shù)感染等。
[0056]令人驚訝的是，按照本發(fā)明的組合物和方法在預(yù)防或治療由產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的細(xì)菌感染中也有效。按照本發(fā)明的組合物和方法治療這樣的耐藥性細(xì)菌的能力在本領(lǐng)域中展現(xiàn)出顯著的改進(jìn)。
[0057]對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，顯而易見(jiàn)的是，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種取代和修改而不會(huì)偏離本發(fā)明的范圍和精神。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解本發(fā)明能用通用說(shuō)明內(nèi)描述的多種不同的化合物實(shí)踐。
實(shí)施例
[0058]以下的實(shí)施例說(shuō)明現(xiàn)在已知的本發(fā)明的實(shí)施方式。然而，應(yīng)該理解，以下內(nèi)容僅僅是對(duì)應(yīng)用本發(fā)明原理的舉例或說(shuō)明。只要不脫離本發(fā)明的精神和范圍，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)組合物、方法和系統(tǒng)作出許多修改和替代。所附權(quán)利要求意在包括這些修改和安排。因此，盡管以上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體描述，以下的實(shí)施例進(jìn)一步提供了有關(guān)目前認(rèn)為是最可行和優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方式的細(xì)節(jié)。
[0059]實(shí)施例1
[0060]研究了治療細(xì)菌感染的組合物和方法的功效。在典型的研究中，適當(dāng)?shù)叵♂屵^(guò)夜生長(zhǎng)的細(xì)菌培養(yǎng)基并且在含有雙倍稀釋的本文所述的組合物或藥學(xué)活性成分的瓊脂培養(yǎng)基上接種。在35±2°C下在環(huán)境空氣中孵育16-20小時(shí)后進(jìn)行生長(zhǎng)或無(wú)生長(zhǎng)的觀察。按照臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)的建議(臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)，《抗微生物敏感性試驗(yàn)的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)》(Performance Standards for Antimicrobial SusceptibilityTesting)，第20版說(shuō)明增刊，M100-S20，Volume30，N0.1,2010)實(shí)施全過(guò)程。研究結(jié)果如表1所示。
[0061]表1詳述了單獨(dú)和互相組合使用舒巴坦和NXL-104 ( β -內(nèi)酰胺酶抑制劑)的活性研究的結(jié)果。NXL-104是反-7-氧代-6-(橫基氧基)-1,6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]_羊~2~羧酰胺的鈉鹽。從表1中的數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，舒巴坦和NXL-104各自都有高得多的MIC值，表明它們較低的抗生素效果。包括ESBL抑制劑舒巴坦和NXL-104的組合與單獨(dú)使用時(shí)相比顯示出在抗生素效果上的顯著增強(qiáng)?？梢钥闯?，包括舒巴坦和NXL-104的組合的總MIC值遠(yuǎn)低于當(dāng)它們單獨(dú)使用時(shí)得到的值。由于在本研究中使用的細(xì)菌菌株通常被分類為具有高度內(nèi)酰胺抗生素耐`藥性的ESBL菌株，所述β-內(nèi)酰胺抗生素包括碳青霉烯類，以及本研究中使用的藥劑通常在臨床條件下用作ESBL抑制劑并且與顯著的獨(dú)立抗生素活性無(wú)關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)更是意料之外的。因此，舒巴坦和至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合帶來(lái)了令人驚訝的抗生素活性，其甚至優(yōu)于單獨(dú)的頭孢吡肟和其與舒巴坦或NXL-104的組合。
[0062]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是粉末或溶液的形式。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
5.一種預(yù)防或治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
6.一種預(yù)防或治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以混合物或分開(kāi)的組分存在。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是粉末的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過(guò)加入相容的重建稀釋劑重建。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是冷凍組合物的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過(guò)相容的稀釋劑稀釋。`
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是胃腸外即用的形式。
11.一種用于預(yù)防和治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
12.一種用于預(yù)防或治療對(duì)象中細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求11-12所述的方法，其特征在于，所述舒巴坦以舒巴坦鈉存在。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求11-12所述的方法，其特征在于，所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是選自他唑巴坦、克拉維酸和反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1] -辛-2-羧酰胺中的至少一種。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求11-12所述的方法，其特征在于，所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺的鈉鹽。
16.如權(quán)利要求11-12所述的方法，其特征在于，所述舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以分離或組合的劑型給藥。
【文檔編號(hào)】A61K31/431GK103687598SQ201180071790
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2011年10月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月26日
【發(fā)明者】S·S·布哈格瓦特, M·V·帕特爾 申請(qǐng)人:沃克哈特有限公司