一類鹵代噻吩酰胺甲苯類雙靶點抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對2型糖尿病 有治療作用的一類鹵代噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法，以及在 醫(yī)藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。目前尚無根治糖尿病的方法，但通過多種治療 手段可以對糖尿病進程進行適當(dāng)控制。主要包括幾個方面：糖尿病患者的教育，自我監(jiān)測血 糖，飲食治療，運動治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑 烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、 低血糖、腹脹、心臟病風(fēng)險，等等。因此全新作用靶點的藥物在臨床上是迫切需求的。
[0003]鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體（sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT)是一種葡 萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2,兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對腎臟中 葡萄糖重吸收的貢獻分別為10%和90%，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT-起 負(fù)責(zé)腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液 而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個，如dapagliflozin、 canagliflozin和empagliflozin等。
[0004] 這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2 抑制劑研發(fā)的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經(jīng)被認(rèn)為是很重要的指標(biāo)，因為抑制SGLT1 在理論上可能引起腸胃道副反應(yīng)。但是近幾年的研宄表明，這種理論上的擔(dān)心是沒有必 要的，且已經(jīng)被LX4211的臨床試驗所證實（ZambrowiczB，etal.EffectsofLX4211，a dualsodium-dependentglucosecotransportersland2inhibitor，onpostprandial glucose,insulin,glucagon-likepeptide1，andpeptidetyrosineinadose-timing studyinhealthysubjects，ClinTher.，2013, 35 (8) ,1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1 抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎(chǔ)上進一步抑制SGLTl，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的 排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認(rèn)為是一種全新的控制血糖的選擇。
[0005] 本發(fā)明公開了一類鹵代噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑，這些化合物 可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點抑制活性，具有通 式I的一類非糖苷類化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面 的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
【主權(quán)項】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中，X選自鹵素取代基。
2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋵?yīng)的酰氯III;酰氯III在堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合 物V;化合物V在堿存在下與環(huán)戊二烯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到化合物I;其中X的定義如權(quán)利要 求1-2任一所述。
4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法、以及它們在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，X選自鹵素取代基。
【IPC分類】C07D333-38, A61P3-10, A61K31-381
【公開號】CN104710403
【申請?zhí)枴緾N201510076837
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年2月11日