作為谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的抑制劑的?；哙侯惣捌湓谒幬镏械挠脠D
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了具有谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制活性的新化合物及其在藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（TG或TGase)是一組能夠通過(guò)調(diào)節(jié)肽結(jié)合谷氨酰胺的Y -甲酰 胺基團(tuán)和伯胺之間的?；D(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)修飾蛋白的酶。該反應(yīng)的結(jié)果為翻譯后修飾，如果胺 是肽結(jié)合賴氨酸的e-氨基則通過(guò)蛋白的交聯(lián)，或者通過(guò)與伯胺（如多胺）交聯(lián)而修飾肽 谷氨酰胺。在某些條件下以及在缺少合適的伯胺的情況下，也可發(fā)生肽結(jié)合谷氨酰胺的脫 酰胺基作用。因?yàn)樗鼈兙哂袑⒌鞍捉宦?lián)到高分子量蛋白聚集體的能力，TG已被稱為"天然 生物膠"（Griffin et al.，2002)。已在自然界廣泛地發(fā)現(xiàn)TG，但是在哺乳動(dòng)物中它們的 酶活性為Ca2+依賴性，其它因素包括GTP/⑶P也可影響一些哺乳動(dòng)物TG的活性（Verderio et al.，2004)。哺乳動(dòng)物TG家族的8個(gè)活性成員（TG1-7和因子XIII)不是全都被完全表 征（Collighan and Griffin, 2009)。該家族的另一個(gè)成員band 4. 2無(wú)催化活性，并主要 與紅細(xì)胞細(xì)胞骨架相關(guān)聯(lián)。TG2(組織型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，TG2M，tTG)可能是在細(xì)胞內(nèi)和細(xì) 胞外環(huán)境中都發(fā)現(xiàn)的最普遍存在的哺乳動(dòng)物TG家族的成員。除了其轉(zhuǎn)酰胺基、GTPase和 ATPase活性（Nakaoka et al.，1994)外，最近報(bào)道了 TG2的其它新活性，例如蛋白質(zhì)二硫 鍵異構(gòu)酶（卩〇1)〇^868&￥3 6七31.，2003)和蛋白激酶活性（]\^811四&11(1]\111印117,2004)，因 此進(jìn)一步擴(kuò)展了這種多樣類別的酶的潛在生理和病理重要性。在許多疾病狀態(tài)如口炎性腹 瀉（celiac sprue)、神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerative diseases)(阿爾茨海默病、帕金 森病、亨廷頓病）、纖維化（fibrosis)、白內(nèi)障（cataract)、癌癥轉(zhuǎn)移（cancer metastasis) 中觀察到了谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（特別是TG2)的異常水平和/或活性，并且該清單必然不是詳 盡無(wú)遺的。此外，使用 TG2-/-動(dòng)物模型（Bailey and Johnson, 2005 ;Mastroberardino et al.，2002)的概念研宄或抑制劑研宄（Huang et al.，2009 ;Johnson et al.，2008)的證據(jù) 已經(jīng)顯示酶為治療干預(yù)的潛在的新候選物。
[0003] 由于其參與廣泛種類的生物進(jìn)程和病理，開發(fā)化學(xué)工具以進(jìn)一步研宄TG2的多種 功能是活躍的研宄領(lǐng)域。目前開發(fā)的大多數(shù)抑制劑靶向酶的活性催化位點(diǎn)，但是也報(bào)道了 競(jìng)爭(zhēng)TG2輔助因子的結(jié)合位點(diǎn)的小分子。根據(jù)它們到達(dá)并與催化半胱氨酸殘基（在hTG2 的情況下為CYS277)反應(yīng)的能力，它們可進(jìn)一步被分為可逆的及不可逆的抑制劑。這樣 的衍生物的最近的實(shí)例為具有各種親電子部分（例如氯乙酰胺（Pardin et al.，2006)、 a, 0-不飽和酰胺（Pardin et al.，2006)、馬來(lái)酰亞胺（Halim et al.，2007)、锍甲基酮 (Griffin et al.，2008)、二氫異噁挫（Dafik and Khosla, 2011)、肉桂酰衍生物（Pardin et al.，2008a ;Pardin et al.，2008b)、氧化吲噪（oxindoles)(Klock et al.，2011)、橫酰 氨基哌嘆（Prime et al.，2012)的肽抑制劑。解析的TG2結(jié)構(gòu)與不可逆抑制劑（Lindemann et al.，2012 ;Pinkas et al.，2007)或核苷酸（Han et al.，2010 ;Liu et al.，2002)共結(jié) 晶，揭示了當(dāng)酶由非活性狀態(tài)向活性狀態(tài)變化時(shí)大的構(gòu)象變化，并且必然將提高未來(lái)更有 效的抑制劑的設(shè)計(jì)。
[0004] 本發(fā)明尋求提供抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶活性的新化合物，其用于藥物中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明源自于以下發(fā)現(xiàn)：包含哌嗪骨架的一類新的擬肽類模擬物 (peptidomimetic derivatives)，能夠與谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（例如組織型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶） 相互作用，并抑制它們的活性。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了根據(jù)式I的化合物或其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上 可接受的衍生物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的衍生物：
其中， R1選自由 R 4C (O) -、R5OC (O)-和 R6S (O) 2-組成的組， 其中， R4為低級(jí)烷基， 1?5和R6選自由雜環(huán)基、芳烷基和低級(jí)烷基組成的組， R2為氨基酸的側(cè)鏈；且 R3選自由-C (0) R 7和-S (0) 2CHCH2組成的組， 其中， R7選自由烷基鹵化物、亞烷基^烷基硫、亞烷基硫代味挫鐵、低級(jí) 烷基、低級(jí)烯基、環(huán)氧化物和亞烷基二氫異噁唑基團(tuán)組成的組中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R $ R 4C (0) _。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R 4為環(huán)烷基（如稠合環(huán)）。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R 4為
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R $ R 50C(0) _。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R 5為雜環(huán)基（如喹啉基）。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R 5為芳烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R 5包含6元至10元的碳環(huán)芳香族基團(tuán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R 5包含通過(guò)直鏈C η亞烷基連接到R 50C (0)-的 酯部分的苯基或萘基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，所述苯基或萘基被式R8OOC-的一個(gè)或多個(gè)酯 取代基取代，其中R 8為低級(jí)烷基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R8選自由甲基、乙基、丙基和丁基組成的組。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R5選自由以下基團(tuán)組成的組：
13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R 5為低級(jí)烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R5為直鏈烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R5為支鏈烷基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R 5為-CR9(Rltl) (R11)，其中，R9、Rltl和R η各 自獨(dú)立地為甲基或乙基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R 5為
〇
18. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R 5為稠合環(huán)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R 5為
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R R 6S (O) 2_。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R6為雜環(huán)基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R6為芳烷基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R6為低級(jí)烷基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，R6為環(huán)烷基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中，R 6包括苯基或萘基，或由苯基或萘基組成。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R i為丹磺?；?。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中，R
28. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，1?2為天然存在的蛋白氨基酸的側(cè) 鏈。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1或28所述的化合物，其中，所述氨基酸選自由丙氨酸、精氨酸、天冬 酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸組成的組。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中，R2為氫。
31. 根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中，R2為低級(jí)烷基。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中，R2為甲基。
33. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R 3為-C (O) R 7，其中&選自由烷 基?'化物、亞烷基^烷基硫、亞烷基硫代味挫鐵、低級(jí)烷基、低級(jí)條基、環(huán)氧化物和亞烷基^-氫異噁唑基團(tuán)組成的組。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R7為烷基鹵化物基團(tuán)。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，所述鹵化物為溴化物或氯化物。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物,其中，所述R 7為
37. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R7為亞烷基二烷基锍基團(tuán)。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中，R7為
39. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R 7為亞烷基硫代咪唑鑰基團(tuán)。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所沭的仆合物· I中· R -為
41. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R7為低級(jí)烷基。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中，R 7為-CH 3。
43. 根