專利名稱：生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)、生物高分子材料和鎂合金材料領(lǐng)域，涉及ー種生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架及制備方法，具體涉及ー種治療膽管結(jié)石的載藥涂層生物可降解性支架及制備方法。
背景技術(shù)：
有臨床醫(yī)療統(tǒng)計(jì)，膽管結(jié)石具有很高的發(fā)病率，傳統(tǒng)的治療方法主要采用外科手術(shù)治療，但創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多且復(fù)發(fā)率高；另外，尚有許多患者因年老體弱或伴發(fā)其他疾病而不能耐受手術(shù)治療。近年來(lái)隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下胰膽管介入取石的技術(shù)(ERCP技木)逐漸成為膽管結(jié)石的主要治療手段，并取得了良好的治療效果。但是，對(duì)于一些取出困難的膽管結(jié)石(如多發(fā)、巨大、堅(jiān)硬或部位特殊的膽管結(jié)石)，或難以耐受長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)鏡操作的患者，只能采取直接置入膽管塑料支架以保證膽管通暢，所述的膽管塑料支架對(duì)結(jié)石本身并無(wú)治療作用。有研究證實(shí)，鎂作為醫(yī)用植入材料，與現(xiàn)在已投入臨床使用的各種金屬植入材料相比，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是人體內(nèi)僅次于鉀、鈉、鈣的細(xì)胞內(nèi)正離子。鎂參與蛋白質(zhì)合成，能激活體內(nèi)多種酶，調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉的活動(dòng)，同時(shí)，其與生物可降解聚合物材料相比具有力學(xué)性能優(yōu)異，代謝產(chǎn)物對(duì)機(jī)體影響較小的特點(diǎn)。根據(jù)鎂及鎂合金的耐腐蝕特性，其在生物醫(yī)用可降解植入材料及器件，如骨釘、內(nèi)固定用接骨板和鎂合金心血管支架等方面有較好的應(yīng)用前景，其作為膽管支架應(yīng)用未見報(bào)道。生物可降解性鎂合金支架能夠在一定時(shí)間內(nèi)保持支架的支撐性能，當(dāng)它完成其支撐作用后，可以被組織完全吸收，副作用較小，同時(shí)其力學(xué)性能和降解時(shí)間可以通過其表面保護(hù)層來(lái)控制，與生物可降解聚合物支架相比，鎂合金支架具有更優(yōu)的徑向支撐性能，同時(shí)可以減少由于聚合物降解后酸性環(huán)境產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，因此，鎂合金膽管支架在臨床應(yīng)用上有巨大的發(fā)展?jié)摿Α，F(xiàn)有技術(shù)公開了生物可降解聚合物如聚己內(nèi)酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己內(nèi)酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六環(huán)、為膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物等，具有很好的組織相容性，在體液這樣的環(huán)境中通過酯鍵水解而降解，中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)正常糖代謝的產(chǎn)物，最終代謝產(chǎn)物為CO2和H2O,易從體內(nèi)排出而不會(huì)在重要器官聚集，因此具有優(yōu)異的可生物降解吸收性。上述材料無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)免疫原性且生物相容性良好，可安全用于體內(nèi)，是用作藥物緩釋/控釋的理想材料。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)膽總管或肝內(nèi)膽管結(jié)石多為膽紅素結(jié)石或以膽紅素為主的混合型結(jié)石，因此選擇溶石藥物應(yīng)以溶解膽紅素為主。有研究顯示，以膽汁酸鈉為主要成分的復(fù)方桔油膽酸鈉乳劑可顯著加強(qiáng)對(duì)膽色素結(jié)石的溶解能力，已成為我國(guó)第一個(gè)通過國(guó)家審批的膽結(jié)石灌注溶石劑。另還有研究顯示，依地酸鈉對(duì)膽色素結(jié)石的溶解作用有明顯的效果，并未出現(xiàn)肝腎功能損害。但是，目前上述藥物只能通過局部灌注的方法給藥，只能在外科手術(shù)中或術(shù)后引流管途徑使用，無(wú)法進(jìn)行長(zhǎng)久持續(xù)的治療。因此，臨床實(shí)踐迫切需要有關(guān)ー種生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，該支架將溶石藥物載入生物可降解性鎂合金膽管支架中、置入膽管后在局部緩慢釋放，可形成持久的溶石作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供ー種生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架；該支架可保持膽道通暢，同時(shí)，溶石藥物可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石和防止結(jié)石再次形成，且所述支架在一定時(shí)間內(nèi)降解消失，不需要取出。具體而言，本發(fā)明的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在干，采用鎂或者鎂合金編織成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者螺旋管狀結(jié)構(gòu)的管， 制得編織支架，然后在所述編織支架的內(nèi)表面和外表面涂有含溶石藥物的生物可降解聚合物層，制成生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架；所述鎂合金中，鎂質(zhì)量百分含量為85% -99. 99% ；所述的編織支架的直徑為6-10mm、長(zhǎng)度為60_120mm，其中，單絲的直徑為
O.1-2. Omm ；所述的溶石藥物選自膽酸鈉或/和依地酸ニ鈉；所述膽酸鈉與依地酸ニ鈉的質(zhì)量比為O-IOmol O-IOmol ；本發(fā)明中，所述鎂合金為鎂質(zhì)量百分含量為85% -99. 99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金；本發(fā)明中，所述生物可降解聚合物選自聚己內(nèi)酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己內(nèi)酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六環(huán)、膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少ー種。本發(fā)明的另一目的是提供ー種生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(I)以鎂合金為原料，加工成直徑為O. 1-2. Omm的單絲，將單絲編織成直徑為6-10mm、長(zhǎng)度為60_120mm的支架；(2)按0_300mg: Iml的比例，將生物可降解聚合物溶解到ニ氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮或四氯化碳或ニ甲基甲酰胺中，制成溶液，將比例為O-IOmol O-IOmol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通過浸泡或者噴涂處理，置于上述步驟(I)制備的支架表面，制成生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架。本發(fā)明所述制備方法中，鎂合金選自鎂質(zhì)量百分含量為85% -99. 99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金；本發(fā)明所述制備方法中，生物可降解聚合物選自聚己內(nèi)酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六環(huán)、膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少ー種。本發(fā)明所述制備方法中，溶石藥物選自膽酸鈉或/和依地酸ニ鈉。本發(fā)明的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(I)本生物可降解鎂合金溶石編織支架，由于選用鎂或鎂合金為原料，徑向支撐性能較好，可防止膽管增生狹窄閉合，保持膽道通暢；(2)本支架生物相容性較好，體內(nèi)作用幾乎沒有炎癥；
(3)含有藥物的聚合物涂層緩慢釋放的膽酸鈉和/或依地酸ニ鈉可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石和防止結(jié)石再次形成；(4)鎂合金支架的外層聚合物涂層可以延緩鎂合金支架的降解時(shí)間，達(dá)到逐步降解的目的，聚合物涂層完全降解后鎂合金支架在一定時(shí)期內(nèi)可繼續(xù)支撐，直至生物可降解性鎂合金支架完全 降解后排出體外，不需要取出，避免手術(shù)和長(zhǎng)時(shí)間滯留體內(nèi)帶來(lái)不利影響。為了便于理解，下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架及其制備方法進(jìn)行詳細(xì)的描述。需要特別指出的是，具體實(shí)施例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修正或改變，這些修正和改變也將納入本專利范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I制備生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架(I)以鎂質(zhì)量含量為99. 9 %的鎂鋁合金為原料，加工成直徑為O. 2mm的單絲，將單絲編織成直徑為8mm、長(zhǎng)度為80mm的支架；(2)按20mg: Iml的比例，將聚己內(nèi)酯溶解到丙酮中，制成溶液，將比例為Imol Imol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述聚己內(nèi)酯溶液中，通過浸泡處理，置于上述步驟(I)制備的支架表面，制成生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架。實(shí)施例2通過以下步驟制備生物可降解鎂合金溶石編織支架，(I)以鎂質(zhì)量含量為99. O %的鎂鋅合金為原料，加工成直徑為O. 25mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為120mm的支架；(2)按30mg: Iml的比例，將聚乳酸溶解到ニ氯甲烷中，制成溶液，將比例為Imol 2mol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述聚乳酸溶液中，通過浸泡處理，置于上述步驟(I)制備的支架表面，制成生物可降解鎂合金溶石編織支架。實(shí)施例3制備生物可降解鎂合金溶石編織支架的方法，首先，以鎂質(zhì)量含量為99. 5%的鎂鋯合金為原料，加工成直徑為O. 21mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為80mm的支架；然后，按40mg Iml的比例，將聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，將比例為2mol Imol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述聚己醇酸溶液中，通過浸泡處理，置于上述的支架表面，制成生物可降解鎂合金溶石編織支架。實(shí)施例4以鎂質(zhì)量含量為98. %的鎂鈣合金為原料，加工成直徑為O. 3mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為60mm的支架；按50mg Iml的比例,將殼聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，將比例為2mol 3mol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述殼聚糖溶液中，通過浸泡處理，置于所述的支架表面，制成生物可降解鎂合金溶石編織支架。實(shí)施例5
首先，以鎂質(zhì)量含量為99. 5%的鎂鋯合金為原料，加工成直徑為O. 21mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為80mm的支架；然后，按40mg Iml的比例，將聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，將IOmol的膽酸鈉均勻分散在所述聚己醇酸溶液中，通過浸泡處理，置于上述的支架表面，制成生物可降解鎂合金溶石編織支架。實(shí)施例6以鎂質(zhì)量含量為98. %的鎂鈣合金為原料，加工成直徑為O. 3mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為60mm的支架；按50mg Iml 的比例,將殼聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，將IOmol的依地酸ニ鈉均勻分散在所述殼聚糖溶液中，通過浸泡處理，置于所述的支架表面，制成生物可降解鎂合金溶石編織支架。將上述實(shí)施例制得的藥物涂層溶石膽管支架進(jìn)行試用，結(jié)果表明，本發(fā)明的生物可降解鎂合金溶石編織支架，徑向支撐性能較好，可保持膽道通暢，可在一定時(shí)間內(nèi)降解消失，不需要再次取出；且其生物相容性較好，體內(nèi)作用幾乎沒有炎癥；同時(shí)，含有藥物的聚合物涂層緩慢釋放的膽酸鈉和/或依地酸ニ鈉可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石，防止結(jié)石再次形成。
權(quán)利要求
1.ー種生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在干，采用鎂或者鎂合金編織成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者螺旋管狀結(jié)構(gòu)的管，制得編織支架，然后在所述編織支架的內(nèi)表面和外表面涂有含溶石藥物的生物可降解聚合物層，制成生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架； 所述的鎂合金中，鎂質(zhì)量百分含量為85% -99. 99% ； 所述的編織支架的直徑為6 10mm、長(zhǎng)度為60 120mm,其中,單絲的直徑為0. I 2. Omm ； 所述的溶石藥物選自膽酸鈉或/和依地酸ニ鈉，其質(zhì)量比為0 IOmol 0 IOmol。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為8mm、長(zhǎng)度為80mm，其中，單絲的直徑為0. 2mm ;所述膽酸鈉與依地酸ニ鈉的質(zhì)量比為Imol : Imol。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為10mm、長(zhǎng)度為120mm，其中，單絲的直徑為0. 25mm ;所述膽酸鈉與依地酸ニ鈉的質(zhì)量比為Imol 2mol。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為10mm、長(zhǎng)度為80mm,其中，單絲的直徑為0. 21mm ;所述膽酸鈉與依地酸ニ鈉的質(zhì)量比為2mol Imolo
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為10mm、長(zhǎng)度為60mm,其中，單絲的直徑為0. 3mm ;所述膽酸鈉與依地酸ニ 鈉的質(zhì)量比為2mol 3molo
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的溶石藥物為IOmol的膽酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的溶石藥物為IOmol的依地酸ニ鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的鎂合金選自鎂質(zhì)量百分含量為85% 99. 99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架，其特征在于，所述的生物可降解聚合物選自聚己內(nèi)酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己內(nèi)酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六環(huán)、為膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物。
10.權(quán)利要求I所述的生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架的制備方法，其特征在干，其包括以下步驟 (1)以鎂合金為原料，加工成單絲，將單絲編織成支架； (2)按0 300mg Iml的比例，將生物可降解聚合物溶解到ニ氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮或四氯化碳或ニ甲基甲酰胺中，制成溶液，將比例為0 IOmol 0 IOmol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通過浸泡或者噴涂處理，置于上述步驟(I)制備的支架表面，制成生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中，單絲的直徑為0. I 2. Omm0
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中，支架的直徑為6 10mm、長(zhǎng)度為60 120mm。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)、生物高分子材料和鎂合金材料領(lǐng)域，涉及一種生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架及制備方法；該支架采用鎂或者鎂合金編織成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者螺旋管狀結(jié)構(gòu)的管，制得編織支架，然后在所述編織支架的內(nèi)表面和外表面涂有含膽酸鈉或/和依地酸二鈉的生物可降解聚合物層，制成生物可降解鎂合金膽管溶石編織支架。臨床使用結(jié)果表明，本發(fā)明所述的支架，徑向支撐性能好，可保持膽道通暢，可在一定時(shí)間內(nèi)降解消失，無(wú)需再次取出；且其生物相容性好，體內(nèi)作用幾乎沒有炎癥；同時(shí)，含有藥物的聚合物涂層緩慢釋放的膽酸鈉和/或依地酸二鈉可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石，防止結(jié)石再次形成。
文檔編號(hào)A61L31/10GK102727331SQ20121002890
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者宛新建, 張偉星, 袁廣銀 申請(qǐng)人:上海市第一人民醫(yī)院