專利名稱：生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和生物高分子材料領(lǐng)域，具體涉及ー種生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架及制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)臨床醫(yī)療統(tǒng)計(jì)，膽管結(jié)石具有很高的發(fā)病率，傳統(tǒng)的治療方法主要采用外科手術(shù)治療，但創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多且復(fù)發(fā)率高；另外，尚有許多患者因年老體弱或伴發(fā)其他疾病而不能耐受手術(shù)治療。近年來(lái)隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下胰膽管介入取石的技術(shù)(ERCP技木)逐漸成為膽管結(jié)石的主要治療手段，并取得了良好的治療效果。但是，對(duì)于一些取出困難的膽管結(jié)石(如多發(fā)、巨大、堅(jiān)硬或部位特殊的膽管結(jié)石)，或難以耐受長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)鏡操作的患者，只能采取直接置入膽管塑料支架以保證膽管通暢，所述的膽管塑料支架對(duì)結(jié)石本身并無(wú)治療作用。現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了生物可降解高分子聚合物如聚己內(nèi)酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己內(nèi)酷-聚乳酸共聚物、聚ニ氧六環(huán)等，具有很好的組織相容性，在體液的環(huán)境中通過(guò)酯鍵水解而降解，中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)正常糖代謝的產(chǎn)物，最終代謝產(chǎn)物為CO2和H2O,易從體內(nèi)排出而不會(huì)在重要器官聚集，因此具有優(yōu)異的可生物降解吸收性。上述材料無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)免疫原性并且生物相容性良好,可安全用于體內(nèi)，同時(shí),編織成膽管支架也不用取出。另外，膠原蛋白、磷酸 膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物等材料，無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)免疫原性并且生物相容性良好，可安全用于體內(nèi)，有良好的貼壁性，能隨支架一起打開(kāi)并不引起脫落，是用作藥物緩釋/控釋的理想材料。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)膽總管或肝內(nèi)膽管結(jié)石多為膽紅素結(jié)石或以膽紅素為主的混合型結(jié)石，因此選擇溶石藥物應(yīng)以溶解膽紅素為主。有研究顯示，以膽汁酸鈉為主要成分的復(fù)方桔油膽酸鈉乳劑可顯著加強(qiáng)對(duì)膽色素結(jié)石的溶解能力，已成為我國(guó)第一個(gè)通過(guò)國(guó)家審批的膽結(jié)石灌注溶石劑。另還有研究顯示，依地酸鈉對(duì)膽色素結(jié)石的溶解作用有明顯的效果，尚未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害。但是，目前上述藥物只能通過(guò)局部灌注的方法給藥，只能在外科手術(shù)中或術(shù)后引流管途徑使用，無(wú)法進(jìn)行長(zhǎng)久持續(xù)的治療。因此，臨床實(shí)踐迫切需要有關(guān)生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架，該支架將溶石藥物載入生物可降解聚合物編織的膽管支架中，置入膽管后在局部緩慢釋放，形成持久的溶石作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷和不足，提供ー種生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架；該支架可在保持膽道通暢的情況下，溶石藥物溶解已經(jīng)形成的結(jié)石和防止結(jié)石再次形成，且該支架在一定時(shí)間內(nèi)降解消失，不需要取出。具體而言，本發(fā)明的生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架，其特征在于，采用生物可降解高分子聚合物編織成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者螺旋管狀結(jié)構(gòu)的管狀的編織支架，在所述編織支架的內(nèi)表面和外表面涂有含溶石藥物的生物可降解載藥物質(zhì)層，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架；所述的編織支架的直徑為6-10mm，長(zhǎng)度為60_120mm ;其中，單絲的直徑為
0.1-2. Omm ；所述的溶石藥物選自膽酸鈉或/和依地酸二鈉；所述的膽酸鈉和依地酸二鈉的質(zhì)量比為O-IOmol O-IOmol0本發(fā)明中，所述的生物可降解高分子聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環(huán)至少一種；
所述的生物可降解載藥物選自膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少一種。本發(fā)明的另一目的是提供生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架的制備方法，其特征在于，其包括步驟(I)采用生物可降解高分子聚合物為原料，制成直徑為0. 1-2. Omm的單絲，將單絲編織成直徑為6-10mm，長(zhǎng)度為6-12cm的編織支架；(2)按0_300mg Iml的比例，將生物可降解載藥物質(zhì)溶解于乙酸或甘油中，制成溶液，將質(zhì)量比為O-IOmol O-IOmol的膽酸鈉和依地酸二鈉均勻分散在所述生物可降解載藥物質(zhì)溶液中，通過(guò)浸泡或者噴涂處理，置于上述步驟(I)制備的支架表面，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。本發(fā)明所述制備方法中，生物可降解高分子聚合物選自聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環(huán)至少一種。本發(fā)明所述制備方法中，生物可降解載藥物質(zhì)為膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少一種。本發(fā)明所述制備方法中，溶石藥物為膽酸鈉和依地酸二鈉至少一種。本發(fā)明的生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)
占-
^ \\\ (I)本生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架，由于選用生物可降解高分子聚合物為原料，徑向支撐性能較好，可防止膽管增生狹窄閉合，保持膽道通暢；(2)本支架生物相容性較好，體內(nèi)作用幾乎沒(méi)有炎癥；(3)含有藥物的聚合物涂層緩慢釋放的膽酸鈉和/或依地酸二鈉可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石和防止結(jié)石再次形成；(4)生物可降解高分子聚合物的外層載藥層可延緩生物可降解聚合物支架的降解時(shí)間，達(dá)到逐步降解的目的，聚合物涂層完全降解后聚合物編織支架在一定時(shí)期內(nèi)可繼續(xù)支撐，直至生物可降解聚合物編織支架完全降解后排出體外，避免長(zhǎng)時(shí)間滯留體內(nèi)帶來(lái)不利影響。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合一些具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，實(shí)際不止下列實(shí)施例。實(shí)施例I
制備生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架(I)以聚己內(nèi)酯為原料，加工成直徑為0. 2mm的單絲，將單絲編織成直徑為8mm、長(zhǎng)度為80mm的編織支架；(2)按20mg Iml的比例，將明膠溶解到乙酸中，制成溶液，將質(zhì)量比為Imol Imol的膽酸鈉和依地酸二鈉均勻分散在膠原蛋白溶液中，通過(guò)浸泡處理，置于上述步驟(I)制備的編織支架表面，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。實(shí)施例2通過(guò)以下步驟制備生物可降解聚合物編織的溶石膽管 架(I)以聚乳酸聚氨酯為3 5比例為原料，加工成直徑為0. 25mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為120mm的編織支架；(2)按30mg: Iml的比例，將膠原蛋白溶解到甘油中，制成溶液，將質(zhì)量比為Imol 2mol的膽酸鈉和依地酸二鈉均勻分散在膠原蛋白溶液中，通過(guò)噴涂處理，置于上述步驟(I)制備的編織支架表面，制成得生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。實(shí)施例3制備生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架以聚乳酸聚乙醇酸比例為3 4共聚物為原料，加工成直徑為0. 21mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為80mm的編織支架；按40mg Iml的比例，將磷酸膽堿溶解到甘油中，制成溶液，將質(zhì)量比為2mol Imol的膽酸鈉和依地酸二鈉均勻分散在磷酸膽堿溶液中，通過(guò)浸泡處理，置于上述編織支架表面，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。實(shí)施例4首先，以聚己內(nèi)酯聚乳酸比例為2 I共聚物為原料，加工成直徑為0. 3mm的單絲，再將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為60mm的編織支架；然后，按50mg Iml的比例，將殼聚糖溶解到乙酸中，制成溶液，將質(zhì)量比為2mol 3mol的膽酸鈉和依地酸二鈉均勻分散在殼聚糖溶液中，通過(guò)噴涂處理，置于所述的編織支架表面，制得生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。實(shí)施例5以聚乳酸聚乙醇酸比例為3 4共聚物為原料，加工成直徑為0. 21mm的單絲，將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為80mm的編織支架；按40mg Iml的比例，將磷酸膽堿溶解到甘油中，制成溶液，將質(zhì)量為IOmol的膽酸鈉均勻分散在磷酸膽堿溶液中，通過(guò)浸泡處理，置于上述編織支架表面，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。實(shí)施例6首先，以聚己內(nèi)酯聚乳酸比例為2 I共聚物為原料，加工成直徑為0. 3mm的單絲，再將單絲編織成直徑為10mm、長(zhǎng)度為60mm的編織支架；然后，按50mg Iml的比例，將殼聚糖溶解到乙酸中，制成溶液，將質(zhì)量為IOmol的依地酸二鈉均勻分散在殼聚糖溶液中，通過(guò)噴涂處理，置于所述的編織支架表面，制得生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。將上述實(shí)施例制得的藥物涂層溶石膽管支架進(jìn)行試用，結(jié)果表明，本發(fā)明的生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架，徑向支撐性能好，可保持膽道通暢，可在一定時(shí)間內(nèi)降解消失；且其生物相容性較好，體內(nèi)作用很少有炎癥；同時(shí)，含有藥物的聚合物涂層緩慢釋放的膽酸鈉和/或依地酸二鈉可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石，并能防止結(jié)石再次形成。
權(quán)利要求
1.ー種生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架，其特征在于，在編織支架的內(nèi)表面和外表面涂有含溶石藥物的生物可降解載藥物質(zhì)層，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架； 所述的編織的溶石膽管支架采用生物可降解高分子聚合物編織成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者螺旋管狀結(jié)構(gòu)的管狀的編織支架，直徑為6-10mm，長(zhǎng)度為60_120mm ;其中，單絲的直徑為O. 1-2. Omm ； 所述的溶石藥物選自膽酸鈉或/和依地酸ニ鈉，其質(zhì)量比為O-IOmol O-IOmol0
2.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為8mm、長(zhǎng)度為80mm，其中，單絲的直徑為O. 2mm ;所述的膽酸鈉與依地酸ニ鈉質(zhì)量比為Imol Imol0
3.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為10mm、長(zhǎng)度為120mm，其中，單絲的直徑為O. 25mm ;所述的膽酸鈉與依地酸ニ鈉質(zhì)量比為lmol . 2mol。
4.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為10mm、長(zhǎng)度為80mm，其中，單絲的直徑為O. 21mm ;所述的膽酸鈉與依地酸ニ鈉質(zhì)量比為2mol .丄moI ο
5.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的編織支架的直徑為10mm、長(zhǎng)度為60mm,其中，單絲的直徑為O. 3mm ;所述的膽酸鈉與依地酸ニ鈉質(zhì)量比2mol : 3mol。
6.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的溶石藥物為IOmol的膽酸鈉。
7.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的溶石藥物為IOmol的依地酸ニ鈉。
8.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的生物可降解高分子聚合物選自聚己內(nèi)酷、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚こ醇酸共聚物、聚己內(nèi)酷-聚乳酸共聚物或聚ニ氧六環(huán)。
9.按權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架，其特征在于，所述的生物可降解載藥物質(zhì)選自膠原蛋白、磷酸膽堿、明膠或者殼聚糖及其衍生物。
10.權(quán)利要求I所述的溶石膽管支架的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟 (1)采用生物可降解高分子聚合物為原料，加工成單絲，將單絲編織成編織支架； (2)按0-300mg Iml的比例，將生物可降解載藥物質(zhì)溶解到こ酸或甘油中，制成溶液，將質(zhì)量比為O-IOmol O-IOmol的膽酸鈉和依地酸ニ鈉均勻分散在所述生物可降解載藥物質(zhì)溶液中，通過(guò)浸泡或者噴涂處理，置于上述步驟(I)制備的編織支架表面，制成生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架。
11.按權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中，單絲的直徑為O. 1-2. Omm0
12.按權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中，編織支架的直徑為 6-10_，長(zhǎng)度為 6_120mm。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和生物高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種生物可降解聚合物編織的溶石膽管支架及制備方法；該支架采用生物可降解高分子聚合物編織成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或者螺旋管狀結(jié)構(gòu)的編織支架，然后在編織支架的內(nèi)表面和外表面涂有含膽酸鈉或/和依地酸二鈉的生物可降解載藥物質(zhì)層而制成。臨床使用結(jié)果表明，本溶石膽管支架，徑向支撐性能好，可保持膽道通暢，可在一定時(shí)間內(nèi)降解消失；且其生物相容性較好，體內(nèi)作用很少有炎癥；同時(shí)，含有藥物的聚合物涂層緩慢釋放的膽酸鈉和/或依地酸二鈉可溶解已經(jīng)形成的結(jié)石，并能防止結(jié)石再次形成。
文檔編號(hào)A61L31/10GK102727943SQ20121002890
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者宛新建, 張偉星, 張佩華, 時(shí)翠紅, 楊慶, 甄慧英 申請(qǐng)人:上海市第一人民醫(yī)院