專利名稱：含有拉米夫定的藥物組合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域的藥用制劑，具體是一種含有拉米夫定的藥物組合物的口服液體制劑的配方及制備工藝和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，絕大多數(shù)呈慢性或隱匿性，病程遷延，病情起伏，最終發(fā)展為慢性肝炎，肝硬化和肝癌。全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)
3.6億，我國(guó)占1.2億。慢性感染者中約50% -75%。有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長(zhǎng)，可持續(xù)30-50年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病。用于乙肝的抗病毒的治療藥物有在國(guó)內(nèi)目前已普遍使用的四種核苷(酸)類抗乙型肝炎病毒藥物中，即拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。已有的大量資料顯示，拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定可快速、強(qiáng)力抑制病毒。拉米夫定(Lamivudine)應(yīng)用于臨床已有10余年,是第一個(gè)正式進(jìn)A，II 床治療乙型肝炎病毒感染的口服核苷類藥物。臨床試驗(yàn)證明拉米夫定可迅速降低血清HBV-DNA水平，使血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)降至正常，改善肝臟組織學(xué)病變，是當(dāng)前推薦的治療慢性乙型肝炎安全、有效的藥物，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。目前，已有關(guān)于該品種的口服劑型的資料和文獻(xiàn)，但是經(jīng)過復(fù)制再現(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，其制劑工藝很不完善，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，經(jīng)常出現(xiàn)例如變色、不穩(wěn)定、雜質(zhì)超標(biāo)等一系列的問題，尤其是拉米夫定在水中容易產(chǎn)生胞嘧啶衍生化雜質(zhì)。因此，本領(lǐng)域急需一種質(zhì)量可靠穩(wěn)定、療效好的含有拉米夫定的口服液體制劑的配方以及成熟完善的拉米夫定口服液的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的 是尋找一種合理有效的含有拉米夫定的口服液配方及工藝以克服現(xiàn)有存在的問題，期望生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定可控的口服液體制劑。本發(fā)明的口服液體制劑的配方由拉米夫定、四丁酚醛以及緩沖劑、防腐劑、矯味劑等輔料組成。本發(fā)明提供了一種含有拉米夫定的藥物組合物，該藥物組合物為pH值5.7-6.3的口服液體劑型，以拉米夫定為5mg/ml計(jì),該藥物組合物含有I 5mg/ml的助溶劑、0.01
0.02mg/ml的緩沖劑、I 2mg/ml的防腐劑和矯味劑。拉米夫定的含量范圍是5-20mg/ml。對(duì)羥基苯甲酸甲酯的濃度范圍是0.96mg/ml-2mg/ml,對(duì)輕基苯甲酸丙酯的含量范圍是0.lmg/ml-0.2mg/ml。本發(fā)明上述的助溶劑優(yōu)選為四丁酚醛。本發(fā)明上述的緩沖劑為無水枸櫞酸和/或二水枸櫞酸鈉。本發(fā)明上述的防腐劑優(yōu)選為羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯。本發(fā)明的矯味劑優(yōu)選蔗糖和/或香精，矯味劑的含量為150 220mg/ml。本發(fā)明還提供了一種含有拉米夫定的藥物組合物，其為pH值約為6的口服液，以拉米夫定為5mg/ml計(jì)，該藥物組合物含有0.0l 0.03mg/ml的四丁酹醒、0.01 0.02mg/ml的緩沖劑無水枸櫞酸和/或二水枸櫞酸鈉、I 2mg/ml的防腐劑羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯，以及矯味劑蔗糖和食用香精。枸櫞酸、枸櫞酸鈉也稱為檸檬酸、檸檬酸鈉，本發(fā)明的緩沖劑更優(yōu)選無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉，無水枸櫞酸:二水枸櫞酸鈉的重量比在10:1 12:1范圍內(nèi)，在制劑過程中調(diào)中間體的PH值為6左右，一般不超過5.7 6.3，更精細(xì)計(jì)量，優(yōu)選pH值為5.9
6.1，最優(yōu)選pH值為6。本發(fā)明的防腐劑優(yōu)選羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，二者重量比為8: I 9:1。在本發(fā)明研制過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該四丁酚醛在本發(fā)明的口服液中同時(shí)還起到調(diào)節(jié)Ph值的效果和作用。本發(fā)明的藥物組合物，其全部技術(shù)特征在于，該藥物組合物為pH值為6的口服液體劑型，以拉米夫定為5mg/ml作計(jì)量基準(zhǔn),該藥物組合物含I 5mg/ml的四丁酹醒，
0.01 0.015mg/ml的緩沖劑，該緩沖劑為重量比10:1 12:1的無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉，1.5 1.8mg/ml的防腐劑，該防腐劑為重量比8:1 9:1的羥基苯甲酸甲酯和對(duì)輕基苯甲酸丙酯，和180 210mg/ml的鹿糖,0.7 lmg/ml的食用香精。本發(fā)明若非準(zhǔn)確標(biāo)注的計(jì)量單位，涉及的份數(shù)均為重量份數(shù)。其中，拉米夫定為組合物主要活性組分，其他是輔料，主藥和輔料均符合國(guó)家相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)。

難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、締合物或復(fù)鹽等，以增加藥物在溶劑中的溶解度。這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物，形成的絡(luò)合物多為大分子。常用的助溶劑主要分為兩大類:一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如:苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對(duì)氨基苯甲酸等；另一類是酰胺類化合物，如:尿素，菸酰胺、乙酰胺等。因助溶機(jī)理較復(fù)雜，許多機(jī)理至今尚不清楚，因此，關(guān)于助溶劑的選擇尚無明確的規(guī)律可循，一般只能根據(jù)藥物的性質(zhì)選用與具能形成水溶性的分子間絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物的物質(zhì)。上述的藥用組合物中，所述的四丁酚醛既起到助溶劑的作用，也同時(shí)起到保護(hù)拉米夫定的氨基轉(zhuǎn)化成羰基，一舉兩得；經(jīng)過本申請(qǐng)的發(fā)明人再三進(jìn)行重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果指向同一個(gè)事實(shí)，就是，拉米夫定與四丁酚醛組合制成液體制劑后，制劑的外觀等不僅符合要求，而且長(zhǎng)期觀察穩(wěn)定相等指標(biāo)是最好的。大量數(shù)據(jù)證明，配制拉米夫定液體制劑時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)公開的技術(shù)方案采用其他的輔料均出現(xiàn)放置后明顯渾濁，穩(wěn)定性不佳等問題。顯然，其不符合口服液體制劑的要求。另外，還有一個(gè)問題擺在面前:一個(gè)藥物溶解度小，需加助溶劑與主藥絡(luò)合后才能溶解達(dá)到規(guī)定的濃度，助溶劑應(yīng)該以什么樣的方式和順序加入？是先配制助溶劑的水溶液，再將藥物加入？還是先將藥物混懸于水中，再加入助溶劑使藥物緩慢溶解呢？由于眾多因素的影響，本發(fā)明優(yōu)先考慮采用前者來配制藥液，先配制助溶劑的水溶液可以先絡(luò)合重金屬離子，而使藥物不受重金屬離子催化氧化，水解。后加入的話，可能會(huì)存在重金屬離子直接催化藥物。本發(fā)明涉及通過將米拉夫定、水、四丁酚醛以及檸檬酸緩沖液進(jìn)行有順序和步驟的混合，并在預(yù)定條件下制備得到的高度穩(wěn)定的米拉夫定口服溶液。得到的溶液可以在一個(gè)寬的溫度范圍內(nèi)貯存一段延長(zhǎng)的時(shí)期，而沒有類似其他助溶劑或者其他輔料或者不同的制備工藝導(dǎo)致的米拉夫定沉淀和/或化學(xué)變性的問題。本申請(qǐng)所做的篩選試驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)述如下:(I)根據(jù)相關(guān)技術(shù)的公開方案以及本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的綜合考量，以及充分考慮拉米夫定的性質(zhì)，本發(fā)明選用PEG-400、吐溫-80、丙二醇及四丁酚醛來考核助溶劑效果以及產(chǎn)品的最終穩(wěn)定性。通過數(shù)次試驗(yàn)，歸納試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)明人總結(jié)出一個(gè)必須條件，就是單純加丙二醇、PEG-400和吐溫-80都不能較好地解決拉米夫定口服溶液的溶解問題，而單位劑量(ml)的本發(fā)明藥物組合物，加入I 5mg/ml的四丁酹醒,尤其是2 4mg/ml的四丁酹醒，能較好地改善了拉米夫定的溶解度。(2)、單獨(dú)加單純加丙二醇、PEG-400和吐溫-80即使篩選較苛刻的條件如含量使其與拉米夫定形成 澄清溶液，但是滅菌后且隨著放置時(shí)間的增長(zhǎng)質(zhì)量不穩(wěn)定，有物質(zhì)析出；單純無順序加入助溶劑例如四丁酚醛并不能改善這種情況，需先配制助溶劑的水溶液，再將藥物加入，且在藥物加入之后，必須加0.01 0.015mg/ml的緩沖劑，該緩沖劑最優(yōu)選為重量比10:1 12:1的無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉。(3)、經(jīng)過多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以拉米夫定為5mg/ml作為計(jì)量基準(zhǔn)，在該藥物組合物含有2 4mg/ml的四丁酚醛，0.01 0.015mg/ml的緩沖劑，該緩沖劑為重量比10: I 12: I的無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉的前提下，先制備助溶劑溶液，然后將得到的助溶劑混合物溶液加入到該組合物總量的50%的純化水中，同時(shí)加入拉米夫定，以及同時(shí)可加入剩余的組分，并調(diào)節(jié)PH值為5.7 6.3，這種情況下，能完全避免溶解度不好、放置不穩(wěn)定等問題的出現(xiàn)，并且形成穩(wěn)定的可供口服給藥的拉米夫定口服液體制劑。因此，本發(fā)明的藥物組合物為pH值6的口服液體劑型，其技術(shù)方案其中之一為:該以拉米夫定為5mg/ml作為計(jì)量基準(zhǔn),該藥物組合物含有2 4mg/ml的四丁酹醒,0.01 0.015mg/ml的緩沖劑，該緩沖劑為重量比10:1 12:1的無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉，優(yōu)選還含有1.5 1.8mg/ml的防腐劑，該防腐劑為重量比8:1 9:1的羥基苯甲酸甲酯和對(duì)輕基苯甲酸丙酯，以及更優(yōu)選還含有180 210mg/ml的鹿糖,0.7 lmg/ml的食用香精，目的是改善口感。其技術(shù)方案其中之二為:上述藥物組合物的制備方法包括:步驟一，是制備助溶劑溶液，例如將防腐劑、拉米夫定加入到助溶劑中，得到混合物；將該混合物加入到該組合物總量的50 %的純化水中，制成助溶劑溶液；步驟二，在助溶劑溶液中加入剩余的組分，混合使之溶解，并調(diào)節(jié)pH值為5.7 6.3，加純化水定容，檢測(cè)合格，即為本發(fā)明所述的口服液體劑型的藥物組合物。上述具體的制備方法以及工藝包括:(I)將羥苯甲酯、羥苯丙酯、拉米夫定加入到四丁酚醛中，攪拌使溶解完全，得到四丁酚醛混合液；(2)將四丁酚醛混合液加入到該組合物總量的50%的純化水中，同時(shí)無水枸櫞酸、二水枸櫞酸鈉、蔗糖、食用香精，混合使之溶解，調(diào)節(jié)PH值為5.9 6.1，加純化水定容，檢測(cè)合格，即為口服液體劑型的藥物組合物。本發(fā)明的目標(biāo)和宗旨在于:提供一種穩(wěn)定、適合工業(yè)化生產(chǎn)、溶解度合格、質(zhì)量長(zhǎng)期穩(wěn)定的藥用口服液體制劑，宗旨是穩(wěn)定、澄清、放置后無任何渾濁和析出的拉米夫定口服液形式的組合物制劑。
發(fā)明人還進(jìn)行了本發(fā)明含有拉米夫定和四丁酚醛的組合物制劑最終pH值的確定，經(jīng)對(duì)比以及本發(fā)明實(shí)際實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，最終確定該制劑在pH為6時(shí)是最穩(wěn)定的。更確切地說，考慮到操作可允許的誤差，PH為6±0.1時(shí)制劑是最穩(wěn)定的。值得一提的是:該四丁酚醛在本發(fā)明中同時(shí)還起到調(diào)節(jié)pH值的效果和作用，因此，四丁酚醛在本發(fā)明中還可作為pH值調(diào)節(jié)劑或者pH值調(diào)節(jié)劑的其中之一。本發(fā)明還提供了上述藥用組合物的制備方法，其中，該藥物組合物為pH值5.7-6.3的口服液體劑型，以拉米夫定為5mg/ml作為計(jì)量基準(zhǔn)，該藥物組合物含有I 5mg/ml的助溶劑、0.01 0.02mg/ml的緩沖劑、I 2mg/ml的防腐劑和矯味劑；助溶劑優(yōu)選為四丁酚醛；緩沖劑優(yōu)選為無水枸櫞酸和/或二水枸櫞酸鈉；防腐劑優(yōu)選為羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯；矯味劑為蔗糖和/或食用香精，含量為150 220mg/ml。即，優(yōu)選該藥物組合物為PH值6的口服液體劑型，以拉米夫定為5mg/ml為計(jì)量基準(zhǔn)，該藥物組合物含2 4mg/ml的四丁酚醛，0.01 0.015mg/ml的緩沖劑，該緩沖劑為重量比10: 1 12:1的無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉，1.5 1.8mg/ml的防腐劑，該防腐劑為重量比8:1 9:1的輕基苯甲酸甲酯和對(duì)輕基苯甲酸丙酉旨,及180 210mg/ml的鹿糖，
0.7 lmg/ml的食用香精。該制備方法包括:(1)將防腐劑加入到助溶劑中，得到混合物；(2)將(I)得到的混合物加入到該組合物總量的50%的純化水中，同時(shí)加入拉米夫定和剩余的組分，混合使之溶解，并調(diào)節(jié)PH值為5.7 6.3，加純化水定容，檢測(cè)合格，即為所述的口服液體劑型的藥物組合物。優(yōu)選，該方法包括:(1)將羥苯甲酯、羥苯丙酯、拉米夫定加入到四丁酚醛中，攪拌使溶解完全，得到四丁酚醛混合液；(2)將四丁酚醛混合液加入到該組合物總量的50%的純化水中，同時(shí)無水枸櫞酸、二水枸櫞酸鈉、蔗糖、食用香精,混合使之溶解,并調(diào)節(jié)pH值為
5.9 6.1，加純化水 定容，檢測(cè)合格，即為所述的口服液體劑型的藥物組合物。本發(fā)明的產(chǎn)品可選擇常規(guī)的滅菌條件。本發(fā)明還提供含拉米夫定口服液在制備治療病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。鑒于本發(fā)明采用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头椒ň鶠槌Ｒ?guī)拉米夫定制劑的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头椒?，該模型和方法均為成熟的公知技術(shù)，具體參見文獻(xiàn)《中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥》2009年5月第4卷第13期“拉米夫定治療100例乙肝的臨床療效觀察”。其中記載100例乙肝患者患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各50例，兩組患者的年齡、性別、病程、肝功能指標(biāo)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，具有可比性。對(duì)照組采用一般保肝、利膽、退黃等方法治療，治療組在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上給予拉米夫定100mg/d 口服，療程96周。治療開始12個(gè)月后，對(duì)兩組患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)治療組的ALT復(fù)常率達(dá)84.0% (42/50),HBeAg陰轉(zhuǎn)率% 30.0% (15/50)，HBeAb 陽轉(zhuǎn)率為 26.0% (13/50)，HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率高達(dá) 86.0% (43/50)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，治療組的這幾項(xiàng)生化指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組相應(yīng)的生化指標(biāo)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。由于篇幅所限，數(shù)據(jù)暫欠奉。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1:該藥物組合物為pH值6的口服液。
權(quán)利要求
1.一種含拉米夫的在藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為pH值5.7-6.3的口服液體劑型，以拉米夫定為5mg/ml作為計(jì)量基準(zhǔn)，該藥物組合物含有I 5mg/ml的助溶劑、0.0l 0.02mg/ml的緩沖劑、I 2mg/ml的防腐劑和矯味劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的助溶劑為四丁酚醛。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的緩沖劑為無水枸櫞酸和/或二水枸櫞酸鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的防腐劑為羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的矯味劑為蔗糖和/或食用香精，含量為150 220mg/ml。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為PH值6的口服液體劑型，以拉米夫定為5mg/ml作為計(jì)量基準(zhǔn),該藥物組合物含有I 5mg/ml的四丁酹醒，0.01 0.015mg/ml的緩沖劑，該緩沖劑為重量比10:1 12:1的無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉，1.5 1.8mg/ml的防腐劑，該防腐劑為重量比8:1 9:1的羥基苯甲酸甲酯和對(duì)輕基苯甲酸丙酯，和180 210mg/ml的鹿糖,0.7 lmg/ml的食用香精。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括: (1)將防腐劑、拉米夫定加入到助溶劑中，得到混合物； (2)將(I)得到的混合物加入到該組合物總量的50%的純化水中，同時(shí)加入剩余的組分，混合使之溶解，并調(diào)節(jié)PH值為5.7 6.3，加純化水定容，檢測(cè)合格，即為所述的口服液體劑型的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，該方法包括: (1)將羥苯甲酯、羥苯丙酯、拉米夫定加入到四丁酚醛中，攪拌使溶解完全，得到四丁酚醛混合液； (2)將四丁酚醛混合液加入到該組合物總量的50%的純化水中，同時(shí)加入無水枸櫞酸、二水枸櫞酸鈉、蔗糖、食用香精，混合使之溶解，并調(diào)節(jié)pH值為5.9 6.1，加純化水定容，檢測(cè)合格，即為所述的口服液體劑型的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有拉米夫定的口服液體劑型的藥物組合物，該組合物還含有四丁酚醛、無水枸櫞酸和二水枸櫞酸鈉等，本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法及其在制備治療病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK103239393SQ20121003826
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月14日
發(fā)明者程浩文, 孫先法, 袁社平 申請(qǐng)人:江蘇漢晨藥業(yè)有限公司