專利名稱：兩類異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩類結(jié)構(gòu)全新的異喹啉類化合物，尤其是涉及兩類異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應(yīng)用。背景技術(shù)：
在很多植物中，存在著一類具有重要藥理活性的天然生物堿，即季銨型苯并菲啶類化合物(quaternary benzo[c]phenanthridine alkaloids , QBAs) 例如，sanguinarine,chelerythrine, sanguilutine, chelirubine, chelilutine, sangrirubine, nitidine,fagaronine等。藥理活性研究證明，季銨型苯并啡唳類化合物具有顯著的抗腫瘤和抗微生物活性，分子中的亞胺鹽(一C=M—)結(jié)構(gòu)是其主要的活性基團(tuán)。但是，天然QBAs的化學(xué)性質(zhì)比較活潑，容易與很多親核試劑(如0『、0『、順3、胺、醇、丙酮等)、氧化劑(如1(3呢_)6)
或還原劑(如NaBH4,生物還原劑NADH等)發(fā)生反應(yīng)，由此導(dǎo)致分子中的活性基團(tuán)--亞胺
鹽(一C=N+—)結(jié)構(gòu)消失。此外，在生物體內(nèi)天然QBAs還容易發(fā)生N — CH3的脫甲基化反應(yīng)而失活(Zee-Cheng RKY, Yan SJ, Cheng CC, J Med Chem, 1978，21: 199-203.)。以上特性導(dǎo)致天然QBAs與生理環(huán)境的相容性很差。換句話說，就是在生物體內(nèi)天然QBAs容易與一些非靶標(biāo)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)或者容易被一些酶作用而失活，并由此導(dǎo)致其體內(nèi)藥理活性顯著降低。針對(duì)QBAs的抗癌活性及其結(jié)構(gòu)上的缺陷，申請(qǐng)人期望能夠開發(fā)出一類既有類似QBAs的抗癌活性又有較好生理環(huán)境相容性的新的QBAs替代化合物。基于天然QBAs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其抗癌活性構(gòu)效關(guān)系，申請(qǐng)人采用結(jié)構(gòu)仿生的策略，首次設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列的異喹啉類化合物，即N-芳基-3，4- 二氫異喹啉鹽(A系列)和I-氰基或烴氧基-N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉(B系列)，并對(duì)兩類化合物的抗癌活性進(jìn)行了比較研究。結(jié)果證明，本發(fā)明中所涉及的兩類化合物對(duì)多種人類癌細(xì)胞具有顯著的抑制生長和殺滅活性。此外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)，A類化合物對(duì)多種動(dòng)植物病原菌和多種動(dòng)植物螨蟲也具有良好的殺滅活性。關(guān)于A類化合物作為動(dòng)植物抗菌劑和殺螨劑的應(yīng)用，相關(guān)信息已申報(bào)并獲得國家發(fā)明專利(ZL 201010013580. X)。除此而外，到目前為止，未見任何有關(guān)A類和B類化合物的生物活性(包括抗癌活性)的研究報(bào)道。同時(shí)，本發(fā)明所涉及的所有B類化合物均為新化合物，未見任何有關(guān)其結(jié)構(gòu)和合成的文獻(xiàn)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供兩類氫異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應(yīng)用，其對(duì)多種人類癌細(xì)胞具有顯著的抑制生長和殺滅活性。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種兩類異喹啉類化合物，其特征在于分別具有如下分子結(jié)構(gòu)特征Rio Rn
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R7 Rb R ‘ R4r7 r13 R5 R4
(I)(II)
其中，R” R2、R3> R4> R5> R7> R8> R9> R10、Rn、R12是相同或不同的氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、不飽和的單環(huán)烴基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、雜環(huán)取代基、羧基、酷基、酰胺基、?；蛉┗?； R6是脂烴基或芳基；
R13是氰1基(一CN)或經(jīng)氧基(RO —)；
X—為硫酸根、鹵素負(fù)離子、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。上述的兩類異喹啉類化合物作為制備抗癌藥物的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)N-芳基_3，4- ニ氫異喹啉鹽(A系列)和I-氰基或烴氧基-N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉(B系列)的分子結(jié)構(gòu)，建立相應(yīng)的化學(xué)合成方法，完成其結(jié)構(gòu)分析，通過生物活性測(cè)定，證明兩類化合物具有強(qiáng)的抑制和殺滅人類癌細(xì)胞的能力，是ー類在人類抗癌藥物方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值的藥物，為此類化合物的合成和其他更廣泛藥理活性研究提供基礎(chǔ)資料。具體實(shí)施例方式 在本發(fā)明中，申請(qǐng)人設(shè)計(jì)并合成的N-芳基-3，4- ニ氫異喹啉鹽(A系列)和I-氰基或烴氧基-N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物(B系列)的結(jié)構(gòu)通式如下
R9 . L 人 RcrIR9 ,L 1 R17rI rz
丫 H、 - Iii r
產(chǎn)丫 N+(' ト R3 Ra-^f''Yn ^
R7 ReRg R4r7 R13 Rg R4
(A)(B)
其中，R” R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、Rn、R12是相同或不同的氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、不飽和的單環(huán)烴基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、雜環(huán)取代基、羧基、酷基、酰胺基、?；蛉┗?br> R6是脂烴基或芳基；
R13是氰1基(一CN)或經(jīng)氧基(R0 —)；
X—為硫酸根、鹵素負(fù)離子、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。本發(fā)明建立的用于制備N-芳基-3，4-ニ氫異喹啉鹽(A系列)和I-氰基或烴氧基-N-芳基-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物(B系列)的典型合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種兩類異喹啉類化合物，其特征在于分別具有如下分子結(jié)構(gòu)特征
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的兩類異喹啉類化合物作為制備抗癌藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩類異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應(yīng)用，其對(duì)多種人類癌細(xì)胞具有顯著的抑制生長和殺滅活性。兩類異喹啉類化合物，分別具有如下分子結(jié)構(gòu)特征其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12是相同或不同的氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、不飽和的單環(huán)烴基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、雜環(huán)取代基、羧基、酯基、酰胺基、?；蛉┗?；R6是脂烴基或芳基；R13是氰基(—CN)或烴氧基(RO—)；X-為硫酸根、鹵素負(fù)離子、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。
文檔編號(hào)A61K31/69GK102627604SQ201210098588
公開日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者周樂, 曹芳君, 楊新娟, 苗芳 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)