匹莫范色林及其類似化合物中間體，其制備方法和制備匹莫范色林及其類似化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及匹莫范色林及其類似化合物的合成。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)退行性病癥（ND)是一類具有共同病理生理學(xué)特征、并在一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)選 擇性神經(jīng)群的進(jìn)行性退行性改變的人類相關(guān)性疾病。這些神經(jīng)退行性疾病包括但不限于阿 耳茨海默氏病及相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、LewyBody病和相關(guān)的運(yùn)動(dòng) 障礙、以及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（Friedrich'sAtaxia)和相關(guān)的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)。
[0003] 阿卡蒂亞藥品公司經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 陡-4-基）-1'1'-(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲（?；[11^311861'；[11，匹莫范色林）和相關(guān) 的化合物能夠用于控制所有這些疾病狀態(tài)中出現(xiàn)的行為和神經(jīng)精神表現(xiàn)。匹莫范色林是一 種血清5-羥色胺2A型受體（5-HT2A)選擇性反向激動(dòng)劑，因其高選擇性而較目前其他抗 精神病藥副作用少，既往研究表明其對(duì)帕金森氏病精神癥狀安全有效。最近一組采用匹莫 范色林治療帕金森精神病的三期臨床試驗(yàn)表明，該藥能顯著改善帕金森氏病患者的精神癥 狀，且耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，不會(huì)加重行動(dòng)障礙。
[0004] 目前為止，關(guān)于匹莫范色林合成的國(guó)內(nèi)專利還未見報(bào)道。國(guó)外相關(guān)專利報(bào)道也較 少。諸如專利US2008/0280886A1、US7601740B2、US7790899B2及其相關(guān)專利報(bào)道了匹莫范 色林的合成，其中US2008/0280886A1和US7601740B2報(bào)道了以下的合成路線：

[0007] US7790899B2報(bào)道了以下的合成路線：
[0009] 上述二種路線都是以1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯（化合物4)為關(guān)鍵中間體 合成最終產(chǎn)物。US2008/0280886A1報(bào)道的方法用到了DPPA這種比較昂貴的試劑，反應(yīng)過 程中將經(jīng)過疊氮化物中間體，生成疊氮副產(chǎn)物，存在爆炸，劇毒等安全隱患，而US7790899B2 用到了劇毒的光氣，大規(guī)模生產(chǎn)具有一定的安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的匹莫范色林及 其類似化合物中間體，為匹莫范色林及其類似化合物的制備提供一條更經(jīng)濟(jì)、高效、安全和 環(huán)保的合成工藝。
[0011] 本發(fā)明同時(shí)還提供匹莫范色林中間體的制備方法和利用匹莫范色林中間體制備 匹莫范色林及其類似化合物的方法。
[0012] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案如下：
[0013] -種匹莫范色林及其類似化合物中間體，其具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0014]
[0015] 式I中：
[0016] Ri烷基；
[0017] R為苯基，其未被取代或被選自鹵素，硝基，氰基中的一種或多種所取代；或者R為 碳數(shù)2~6的多鹵代烷烴，所述多鹵代烷烴中鹵素為選自氟、氯或溴中的一種或多種。
[0018] 優(yōu)選地，札為碳數(shù)1~6的脂肪烴基。更優(yōu)選地，札為甲基、乙基、丙基、正丁基、 異丁基、異丙基、正戊基、正己基或叔丁基，其中以異丁基為最優(yōu)選。
[0019] 優(yōu)選地，所述多鹵代烷烴中至少含有三個(gè)鹵素原子。多個(gè)鹵素原子可以相同或不 同。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選地，R為選自苯基、硝基苯、三氯乙基、三氟乙基，三溴乙基中的一種。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體優(yōu)選方面，所述中間體為化合物14-a，化合物14-b或化合 物 14-c:
[0022]
[0023] 本發(fā)明采取的又一技術(shù)方案是：一種上述的匹莫范色林及其類似化合物中間體的 制備方法，其包括使式II化合物與式III化合物在溶劑中，縛酸劑存在下發(fā)生取代反應(yīng)的 步驟，反應(yīng)方程式如下：
[0024]
[0025] 式II、式III中的札和1?的定義分別與式I中氏和1?的定義相同，式III中X為F、Cl、Br或I。
[0026] 優(yōu)選地，式II中&為異丁基，式III中X為氯或溴。
[0027] 進(jìn)一步地，所述反應(yīng)采用乙腈作為溶劑，具體實(shí)施如下：向反應(yīng)容器中加入式III 化合物的乙腈溶液，氮?dú)庵脫Q后，冷卻至5°C以下，將式II化合物和縛酸劑的乙腈溶液緩慢 滴加到反應(yīng)體系中，控制內(nèi)溫不超過5°C，滴加完畢，體系緩慢升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1.5h 以上，停止反應(yīng)。
[0028] 進(jìn)一步地，停止反應(yīng)后，加入水和乙酸乙酯，分層，取有機(jī)相，洗滌，干燥，過濾，濾 液分離純化得到式I化合物即所述匹莫范色林及其類似化合物中間體。
[0029] 根據(jù)一個(gè)具體方面：所述中間體為化合物14-a，其制備方法包括使化合物10和化 合物6-a反應(yīng)的步驟，反應(yīng)方程式如下：
[0031] -個(gè)具體實(shí)施過程為；將化合物6_a的乙腈溶液加入到反應(yīng)容器中，置換氮?dú)猓?置冰水浴中，在〇~4°C下，將化合物10和三乙胺的乙腈溶液緩慢滴加到反應(yīng)體系，控制內(nèi) 溫不超過4°C，滴加完畢，體系緩慢升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2~3h，停止反應(yīng)，反應(yīng)液加水和 乙酸乙酯，分層，取出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌 一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液分離純化得到化合物14-a。
[0032] 根據(jù)又一具體方面：所述中間體為化合物14-b，其制備方法包括使化合物10和化 合物6-b反應(yīng)的步驟，反應(yīng)方程式如下：
[0034] 一個(gè)具體實(shí)施過程為；將化合物6_b的乙腈溶液加入到反應(yīng)容器中，置換氮?dú)猓?置冰水浴中，在0~4°C下，將化合物10和三乙胺的乙腈溶液緩慢滴加到反應(yīng)體系，控制內(nèi) 溫不超過4°C，滴加完畢，體系緩慢升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2~3h，停止反應(yīng)，反應(yīng)液加水和 乙酸乙酯，分層，取出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌 一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液分離純化得到化合物14-b。
[0035] 根據(jù)又一具體方面：所述中間體為化合物14-c，其制備方法包括使化合物10和化 合物6-c反應(yīng)的步驟，反應(yīng)方程式如下：
[0037] -個(gè)具體實(shí)施過程為；將化合物6-c的乙腈溶液加入到反應(yīng)容器中，置換氮?dú)?，?置冰水浴中，在〇~4°C下，將化合物10和三乙胺的乙腈溶液緩慢滴加到反應(yīng)體系，控制內(nèi) 溫不超過4°C，滴加完畢，體系緩慢升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2~3h，停止反應(yīng)，反應(yīng)液加水和 乙酸乙酯，分層，取出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌 一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液分離純化得到化合物14-c。
[0038] 本發(fā)明還提供一種結(jié)構(gòu)式如式V所示的匹莫范色林及其類似化合物的制備方法， 其包括使本發(fā)明上述的中間體即式I化合物與式IV化合物反應(yīng)的步驟，反應(yīng)方程式如下：
[0040] 式IV和V中，R2代表鹵素；R3為碳數(shù)1~6的脂肪烴基。
[0041] 上述制備匹莫范色林及其類似化合物的反應(yīng)可以在溶劑和縛酸劑存在下進(jìn)行。溶 劑可以為例如乙腈，DMS0等。縛酸劑可以是本領(lǐng)域常用的那些例如三乙胺，N，N-二異丙基 乙胺等，沒有特別限制。
[0042] 優(yōu)選地，所述方法還包括采用本發(fā)明上述的方法制備式I化合物的步驟。
[0043] 優(yōu)選地，由式II化合物和式III化合物合成式I化合物后的反應(yīng)液不經(jīng)處理，直 接用于合成式V化合物，即采用一鍋法來制備匹莫范色林及其類似化合物。
[0044] 根據(jù)一個(gè)具體方面，式I和V中，&為異丁基，式IV和V中，R2為F;R3為甲基，乙 基，丙基，異丙基或異丁基。更具體地，式V中，Ri為異丁基，R2為F;R3為甲基，此時(shí)，式V化 合物即匹莫范色林。
[0045] 由于上述技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0046] 本發(fā)明提供了一種新的匹莫范色林及其類似化合物中間體，該中間體具有如下優(yōu) 勢(shì)：
[0047] 1、所需要的原料價(jià)格低廉，易得；
[0048] 2、中間體及產(chǎn)物分離純化容易，甚至不需要后處理，即可直接一鍋法做下步反應(yīng) 制備匹莫范色林及其類似化合物，操作簡(jiǎn)單；
[0049] 3、可以避免毒性很大且不易操作的光氣的使用；
[0050] 4、通過其制備匹莫范色林及其類似化合物反應(yīng)總收率可以達(dá)到與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng) 或更高水平。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 本發(fā)明涉及新型匹莫范色林中間體及采取這些中間體來制備匹莫范色林及其類 似化合物的方法。以下以匹莫范色林的制備為例對(duì)本發(fā)明的方案進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0052] 在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中：匹莫范色林采用如下路線來合成：
[0053]
[0054] 更具