專利名稱：Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的吡啶基抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于哺乳動物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，具體而言，本發(fā)明涉及抑制hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并用于治療高增殖性疾病和血管發(fā)生介導(dǎo)的疾病的吡啶基化合物。
背景技術(shù)：
Hedgehog(Hh)蛋白首先在黑腹果蠅中作為與胚胎圖式形成有關(guān)的體節(jié)極性基因被鑒別出來(Nusslein-Volhard 等，Roux. Arch. Dev. Biol. 193 :267-282 (1984))。后來發(fā)現(xiàn)有三種果蜆hedgehog的直系同源基因(Sonic、Desert和Indian)在包括魚類、鳥類和哺乳動物在內(nèi)的所有脊椎動物中存在。Desert hedgehog(DHh)主要在睪丸中表達(dá)，在小鼠胚胎發(fā)育以及成年哨齒動物和人中均有表達(dá)；Indian hedgehog(IHh)與胚胎發(fā)生中的骨發(fā)育以及成年骨形成有關(guān)；而Sonic hedgehog(SHh)在發(fā)育中的脊椎動物胚胎的脊索和底板中高水平表達(dá)。體外外植塊測定以及轉(zhuǎn)基因動物中SHh的異位表達(dá)表明SHh在神經(jīng)管圖式形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Echelard等，同上· ；Ericson等，Cell81 :747-56 (1995)；Marti 等，Nature 375:322-5(1995) ；Krauss 等，Cell 75,1432-44(1993) ；Riddle 等，Cell 75 :1401-16(1993) ；Roelink 等，Cell 81 :445-55(1995) ；Hynes 等，Neuron 19 15-26(1997))。Hh 在四肢(Krauss 等，Cell 75 :1431-44(1993) ；Laufer 等，Cell 79，993-1003(1994))、體節(jié)(Fan 和 Tessier-Lavigne，Cell 79,1175-86(1994) Johnson 等，Cell 79 :1165-73(1994))、肺(Bellusci 等，Develop. 124 :53-63 (1997)和皮膚(Oro 等，Science 276 :817-21 (1997))的發(fā)育中也發(fā)揮作用。同樣，IHh和DHh與骨、腸和生發(fā)細(xì)胞的發(fā)育有關(guān)(Apelqvist 等，Curr. Biol. 7 :801-4(1997) ；Bellusci 等，Dev. Suppl. 124 53-63 (1997) ；Bitgood 等，Curr. Biol. 6 :298-304(1996) ；Roberts 等，Development 121 3163-74(1995))。人SHh作為45kDa前體蛋白質(zhì)被合成，當(dāng)自身催化裂解時得到對正常hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性負(fù)責(zé)的20kDaN末端片段和對自身加工活性負(fù)責(zé)的25kDa C末端片段，其中N 末端與膽固醇基團(tuán)連接(Lee, J. J.等(1994) Science266,1528-1536 ；Bumcrot, D. A.等(1995)，Mol. Cell Biol. 15,2294-2303 ；Porter, J. A.等(1995)Nature 374,363-366)。N末端片段由全長前體序列的氨基酸殘基24-197組成，前體序列通過其C末端的膽固醇與膜相聯(lián)(Porter, J. A.，等(1996) Science 274,255-258 ；Porter, J. A.等(1995) Cell 86，21-34)。膽固醇連接負(fù)責(zé)hedgehog信號的組織定位。認(rèn)為在細(xì)胞表面上Hh信號由12個跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白Patched(Ptc) (Hooper和Scott, Cell 59:751-65(1989) ;Nakano 等，Nature 341 :508-13 (1989))和 G 蛋白偶聯(lián)樣受體 Smoothened(Smo)(Alcedo 等，Cell 86:221-232(1996) ；van den Heuvel and Ingham,Nature 382 :547-551 (1996))傳遞。遺傳和生物化學(xué)證據(jù)都支持其中Ptc和Smo是多組分受體復(fù)合物的一部分的受體模型(Chen和Struhl, Cell 87 :553-63(1996) ;Marigo等，Nature 384:176-9(1996) ;Stone 等，Nature 384:129-34(1996))。當(dāng) Hh 與 Ptc 結(jié)合時，Ptc對Smo的正常抑制作用被解除,使得Smo將Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過質(zhì)膜。但是Ptc控制Smo活性的確切機(jī)制還必需被闡清。由Smo引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)導(dǎo)致Gli轉(zhuǎn)錄因子的活化，Gli轉(zhuǎn)錄因子易位進(jìn)入核中，在這里它們控制靶基因的轉(zhuǎn)錄。已證明Gli在負(fù)反饋回路中影響Hh途徑抑制劑如Ptc和Hipl的轉(zhuǎn)錄，這表明嚴(yán)格控制Hh途徑活性是正確的細(xì)胞分化和器官形成所需要的。Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活性非受控與惡性腫瘤特別是腦、皮膚和肌肉的惡性腫瘤以及血管發(fā)生有關(guān)。對此的解釋是已證明Hh途徑在成人中通過激活與細(xì)胞周期進(jìn)程有關(guān)的基因例如與Gl-S轉(zhuǎn)換有關(guān)的細(xì)胞周期蛋白D來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。此外，SHh阻斷由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯。Hh信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還通過誘導(dǎo)EGFR途徑中與增殖有關(guān)的組分(EGF、Her2)以及TOGF (PDGFa)和VEGF途徑中與血管發(fā)生有關(guān)的組分而與癌癥相 關(guān)聯(lián)。已鑒定出在患有以多發(fā)性基底細(xì)胞癌(BCC)為特征的遺傳疾病基底細(xì)胞痣綜合征(BCNS)的患者中Ptc基因的功能喪失突變。功能障礙的Ptc基因突變也與大百分比的散發(fā)性基底細(xì)胞癌有關(guān)(Chidambaram 等，Cancer Research 56 :4599-601 (1996) ；Gailani 等，Nature Genet. 14 :78-81(1996) ；Hahn 等，Cell 85 :841-51(1996) ；Johnson 等，Science272 :1668-71 (1996) ；Unden 等，Cancer Res. 56 :4562-5 ；fficking 等，Am. J. Hum. Genet. 60 21-6(1997))。認(rèn)為Ptc功能喪失引起基底細(xì)胞癌中非受控的Smo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。相似地，在散發(fā)性BCC腫瘤中已鑒定出激活的Smo突變(Xie等，Nature 391 :90-2 (1998))，這強(qiáng)調(diào)了 Smo在SHh受體復(fù)合物中作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基的作用。已經(jīng)研究了多種hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑如天然生物堿環(huán)杷明(Cyclopamine),已證明環(huán)杷明使細(xì)胞周期停滯在G0-G1,并誘導(dǎo)SCLC凋亡。認(rèn)為環(huán)杷明通過與Smo的七螺旋束結(jié)合而抑制Smo。已證明考福新通過激活使Gli轉(zhuǎn)錄因子保持失活的蛋白激酶A(PKA)而抑制Hh途徑Smo下游。盡管有這些化合物和其它化合物的進(jìn)展，但還需要hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的有效抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面提供新的具有通式(I)的hedgehog抑制劑及其鹽和溶劑合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其鹽和溶劑合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中A是選自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的環(huán)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A是環(huán)A1，其中Z1是S，且Z2是CH或N。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中A是環(huán)A2。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2或V是Cl。
6.權(quán)利要求I 的化合物，其中 A 是 Ala、Alb、A2\ A3\ A3\ A4\ A5\ A6\ A7a
7.權(quán)利要求I的化合物，其中X是NR4C(O)。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中X是NR4S02。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R4是H或Me。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4是H。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是Me或F。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是Me，且m是I或2。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是？，且m是I或2。
14.權(quán)利要求I的化合物，其中m是O。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自式IIa-IIo
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是式Ila。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R6是烷氧基，且ο是I或2。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R1選自式IIa1-IIa28
19.權(quán)利要求16的化合物，其中A是環(huán)A1或Α2。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中A是環(huán)A2a。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是Me或F。
22.權(quán)利要求3的化合物，其中m是O。
23.權(quán)利要求3的化合物，其中X是NR4C(O)。
24.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是式lib。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R6是烷基或鹵代烷基。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中R1是式IIb1
27.權(quán)利要求24的化合物，其中A是環(huán)A1或A2。
28.權(quán)利要求24的化合物，其中A是環(huán)A2’。
29.權(quán)利要求24的化合物，其中R3是H、Me或F。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中R3是H。
31.權(quán)利要求24的化合物，其中X是NR4C(O)。
32.—種組合物，其含有權(quán)利要求I的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
33.治療哺乳動物中的癌癥的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求I的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述癌癥是基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、胰腺腺癌、小細(xì)胞肺癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、食管癌、胃癌、膽道癌。
35.抑制哺乳動物中的血管發(fā)生的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求I的化合物。
36.抑制細(xì)胞中的hedgehog途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，其包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求I的化合物接觸。
37.式lb”的化合物的制備方法
全文摘要
本發(fā)明提供用作治療劑用于治療惡性腫瘤的hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的新的抑制劑，其中所述化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和n如本文所述。
文檔編號A61K31/497GK102964294SQ201210105459
公開日2013年3月13日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月2日
發(fā)明者珍妮特·甘茲納爾, 丹尼爾·薩瑟林, 馬克·斯坦利, 鮑涼, 喬吉特·卡斯塔涅多, 麗貝卡·拉隆德, 王淑梅, 馬克·雷諾茲, 斯科特·薩維奇, 金伯利·梅爾斯凱, 邁克爾·迪納 申請人:遺傳技術(shù)研究公司, 庫里斯公司