專利名稱：3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー類3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素、3_芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香S·素及在制備抗肝癌、宮頸癌、胃癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
香豆素類化合物廣泛存在于自然界中，具有多種生理活性，例如抗腫瘤、抗氧化、抗HIV、抗微生物和抗細(xì)菌、降血壓等作用，香豆素類化合物不僅能直接抑制癌細(xì)胞，還可以通過增強機體免疫力產(chǎn)生抗癌作用，因此在臨床上有廣泛的應(yīng)用。合成并篩選出高效低毒的香豆素類衍生物已成為藥物研發(fā)工作的重要方向之一。
3-芳基香豆素是指在香豆素母環(huán)的C3-位上連有芳基的ー類化合物，具有多種生理活性。從烏拉爾甘草中分離得到ー種3-芳基香豆素(甘草香豆素，Glycycoumarin),發(fā)現(xiàn)對一些腫瘤細(xì)胞有較強的抑制作用，可作為藥物開發(fā)的先導(dǎo)物(中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報.2007，5:56-60. )。Ibrim從植物中分離得到一系列具有抗菌、消炎、抗血小板凝聚、抗腫瘤等生物活性的3-芳基香豆素(Nat Prod Res. 2007，21:857-866.)。然而,3-芳基香豆素在自然界比較少見，且結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。為開發(fā)其在治療疾病等方面的應(yīng)用價值，人們大量以3-芳基香豆素為母核進行改造、研究構(gòu)效關(guān)系，并合成了多種具有良好的生理活性3-芳基香豆素(Chem. Pharm. Bull. 1997,45:1485-1492 ；Bioorg. Med. Chem. 2007, 15:1516-1524 ；Chinese J. Org. Chem. 2000，20:510-513)。文獻報道，6-位取代的3-芳基香豆素能夠顯著抑制人單胺氧化酶B ChMAO-B )的活性(J. Med. Chem.，2011，54:7127-7137)。7-位取代的3-芳基香豆素對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231表現(xiàn)顯著的抑制能力(Bioorg. Med.Chem. Lett. 2010, 20:7426-7428.)。對于7-甲氧基-3-芳基香豆素3-位的芳基和7-位的甲氧基是其保持抗腫瘤活性的有效基團。3-芳基香豆素之所以具有眾多生理活性，可能與其結(jié)構(gòu)中所含的反式1，2_ ニ苯こ烯骨架(反式芪類化合物)有很大的關(guān)聯(lián)(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16 :257-261 ；Chin. Chem. Lett. 2010,21 :1295-1298 ；Bioorg. Med. Chem. 2010，18 :3543-3550)。反式芪類化合物現(xiàn)已被確認(rèn)為ー類重要的天然物質(zhì)，在眾多領(lǐng)域有著較高的生物活性。例如，白蘆藜醇(Resveratrol)、氧化白蘆藜醇、紫檀苗、異單葉大黃素(Isorhapotigenin)等,在治療癌癥、心臟病、中風(fēng)、老年癡呆癥和抗增埴、抗感染方面發(fā)揮著重要作用(Int. J. Biochem. CellBiol. 2005,37 :1709-1726 ；Curr. Clin. Pharm. 2006，I :81-101 ；Bioorg. Med. Chem. 2007，15 :1160-1167)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是對腫瘤細(xì)胞有抑制作用的新型3-芳基香豆素的合成進行探索，為抗癌藥物的篩選提供價值參考。為此，我們對3-芳基香豆素進行結(jié)構(gòu)改造，根據(jù)反式芪類化合物的結(jié)構(gòu)特點，將芳基引入到香豆素的3-位，合成7-羥基-3-芳基化合物和7-甲氧基-3-芳基化合物，進ー步將烯丙基引入香豆素的8-位，合成系列新型的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素和3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素(對應(yīng)實施例中的化合物5a，5b，6a，6b)。最后，使用MTT法對合成的3-芳基香豆素做了四種人源癌細(xì)胞(SK-HEP_l、!fepG2、SGC7901、HeLa)體外抗腫瘤活性的篩選與評價。本發(fā)明目的是提供ー類具有廣譜抗腫瘤活性的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素和3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素[統(tǒng)ー簡寫為3_芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素]，其是針對香豆素的C3位置進行改造，通過化學(xué)方法合成得到的。本發(fā)明所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基香豆素的結(jié)構(gòu)式如⑴所示，3-芳基-8-烯丙基-7-甲氧基香豆素的結(jié)構(gòu)式如(II)所示
權(quán)利要求
1.3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素，其結(jié)構(gòu)式如下所示
2.權(quán)利要求I所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于用于制備抗肝癌、宮頸癌或胃癌的藥物。
4.如權(quán)利要求2所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于3_芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素作為活性成分，用于制備抗肝癌、宮頸癌或胃癌的藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于在藥物組合物中，按重量比含有O. 1% 99. 5%的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素。
6.如權(quán)利要求5所述的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于在藥物組合物中，按重量比含有10 90%的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素。
全文摘要
本發(fā)明屬于新藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素及在制備抗肝癌、宮頸癌、胃癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過對腫瘤細(xì)胞有抑制作用的新型3-芳基香豆素的合成進行探索，為抗癌藥物的篩選提供價值參考。通過對3-芳基香豆素進行結(jié)構(gòu)改造，根據(jù)反式芪類化合物的結(jié)構(gòu)特點，將芳基引入到香豆素的3-位，合成7-羥基(甲氧基)-3-芳基化合物，進一步將烯丙基引入香豆素的8-位，合成系列新型的3-芳基-8-烯丙基-7-羥基(甲氧基)香豆素。實驗表明，本發(fā)明化合物能夠顯著抑制各類癌細(xì)胞增殖、有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞，包括高度轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞凋亡，可以用做治療癌癥的藥物和藥物組分。
文檔編號A61P35/00GK102675273SQ20121013467
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月3日
發(fā)明者姜丹, 宋志光, 李德軍, 金英花 申請人:吉林大學(xué)