專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用穿琥寧凍干粉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及ー種注射用穿琥寧凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
如果新生兒接觸的人中有帶菌者，新生兒很輕易受到傳染引起肺炎；新生兒因敗血癥或臍炎、腸炎，通過(guò)血液循環(huán)感染肺炎，這種感染可以由細(xì)菌引起；日齡稍大一點(diǎn)的新生兒，肺炎也可由病毒及其他微生物引起?，F(xiàn)有治療小兒喘息性肺炎的藥物見(jiàn)效慢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種注射用穿琥寧凍干粉組合物及其制備方法，該組合物 能聞效治療小兒喘息性肺炎。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為ー種注射用穿琥寧凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比O. 1% 99. 9%的穿琥寧和99. 9% O. 1%的病毒唑。ー種以上述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)將處方量的穿琥寧、病毒唑以及主藥O. 1-50%碳酸氫鈉，直接加到注射用水中；(2)加入O. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(3 )調(diào)節(jié) pH 值至 6. 5-6. 7 ；
(4)再通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；(5)然后再通過(guò)O. 45 μ m和O. 22 μ m進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；(6)取樣檢驗(yàn)，符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量；(7)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；(8)冷凍干燥完成后，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。穿琥寧是從植物穿心蓮中提取的穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)脫水、醅化、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽的單方中藥制劑，其藥理實(shí)驗(yàn)表明本品對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒索引起發(fā)熱的家兔有較強(qiáng)的解熱作用，能促進(jìn)發(fā)熱的消退，作用迅速；有較好的抗炎作用，對(duì)腎上腺素、急性肺水腫有明顯對(duì)抗作用；本品能明顯的促進(jìn)大白鼠腎上腺皮質(zhì)功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體感染的應(yīng)急能力；臨床病原學(xué)診斷實(shí)驗(yàn)和組織培養(yǎng)滅活實(shí)驗(yàn)表明本品對(duì)流感病毒甲I型、甲II型、甲I II型、肺炎腺病毒II型、IV型、呼吸道合胞病毒均有滅活作用。
近代藥理證明，穿琥寧具有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能及鎮(zhèn)靜作用，可增強(qiáng)中性粒胞、巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病滅活試驗(yàn)表明，穿琥寧對(duì)腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞，壽毒均有滅活作用，體外抑菌試驗(yàn)證明，穿琥寧對(duì)金黃色葡萄球菌等11種細(xì)菌有抑制作用。利巴韋林進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復(fù)制與傳播受抑。兩藥連用后，可以更高效的治療小兒喘息性肺炎，降低利巴韋林因其對(duì)病毒腺苷激酶依賴(lài)性太強(qiáng)而產(chǎn)生耐藥性，井能減少單獨(dú)給藥的毒副作用，更能有效的治療和緩解并發(fā)癥。病毒唑又名利巴韋林、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強(qiáng)效的抗病毒藥物，目前廣泛應(yīng)用于病毒性疾病的防治。病毒唑可抑制多種RNA和DNA病毒。DNA病毒有皰疫病毒、腺病毒和痘病毒；RNA病毒有甲型與こ型流感病毒、副流感病毒、砂粒病毒、布拉尼病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、麻疹病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒等。在宿主細(xì)胞內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)化成單磷酸、雙磷酸和三磷酸利巴韋林。單磷酸利巴韋林能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制單磷酸肌苷脫氫酶，減少三磷酸鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(GTP)的合成，三磷酸利巴韋林能競(jìng)爭(zhēng)性地抑GTP依賴(lài)的病毒mRNA帽蓋形成，從而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥(niǎo)嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類(lèi)似物而起作用。本發(fā)明用凍干エ藝生產(chǎn)注射用穿琥寧、病毒唑的凍干粉針有以下優(yōu)點(diǎn)1)液體加 エ方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；2)提高了制劑的穩(wěn)定性；3)無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；4)增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)ー步闡述本發(fā)明。為了保證試驗(yàn)結(jié)果的一致性，本發(fā)明實(shí)施例使用了相同的原料、輔料、西林瓶及膠塞，并采用了一致的真空冷凍干燥エ藝制備注射用穿琥寧凍干粉組合物。實(shí)施例一、注射用穿琥寧凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方
穿琥寧IOOg
病毒唑IOg
碳酸氫鈉13. 8g
注射用水UK)()m丨制備エ藝I)將處方量的的穿琥寧、病毒唑、碳酸氫鈉置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。調(diào)節(jié)pH值至6. 5-6. 7，然后通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)O. 45 μ m、0. 22 μ m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30
分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。實(shí)施例ニ、注射用穿琥寧凍干粉組合物，以1000支計(jì)
處方
穿琥寧IOOg
病毒唑ノ Og
碳酸氯鈉13. 8g
注射用水3000ml制備エ藝I)將處方量的的穿琥寧、病毒唑、碳酸氫鈉置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。調(diào)節(jié)pH值至6. 5-6. 7，然后通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)O. 45 μ m、0. 22 μ m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。實(shí)施例三、注射用穿琥寧凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方
穿琥寧IOOg
病毒唑40g
碳酸氫鈉13. 8g
注射用水3000ml制備エ藝I)將處方量的的穿琥寧、病毒唑、碳酸氫鈉置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。調(diào)節(jié)pH值至6. 5-6. 7，然后通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)O. 45 μ m、0. 22 μ m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。實(shí)施例四、注射用穿琥寧凍干粉組合物，以1000支計(jì)
處方穿琥9IOOg
病毒唑80g
碳酸氫鈉13. Hg
注射用水3000ml 制備エ藝I)將處方量的的穿琥寧、病毒唑、碳酸氫鈉置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。調(diào)節(jié)pH值至6. 5-6. 7，然后通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過(guò)O. 45 μ m、0. 22 μ m過(guò)濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。臨床資料I、研究對(duì)象為2009年12月至2011年I月安徽省兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治喘息性肺炎患者152例，隨機(jī)分為五組治療組一、30例，男16例，女14例，年齡I個(gè)月 I歲23例，2 3歲7例，病程I 3d，平均2. Od ;治療組ニ、30例，男18例，女12例，年齡I個(gè)月 I歲24例，2 3歲6例，病程I 4d，平均2. 5d ;治療組三、31例，男17例，女14例，年齡I個(gè)月 I歲25例，2 3歲6例，病程I 3d，平均2. 4d ;治療組四、30例，男19例，女11例，年齡I個(gè)月 I歲22例，2 3歲8例，病程I 4d，平均2. 3d ;對(duì)照組31例，男18例，女13例，年齡I個(gè)月 I歲23例，2 3歲8例，病程I 3d，平均2. 2d。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)按1998年全國(guó)兒科哮喘協(xié)作預(yù)防組制定標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均有不同規(guī)則發(fā)熱，不同程度咳嗽及喘息。肺部聽(tīng)診有哮鳴音，間有干/濕羅音。全部作X線(xiàn)胸片檢查及外周血檢測(cè)，結(jié)合各種臨床資料診斷為喘息性肺炎。治療組與對(duì)照組之間、治療組與治療組之間在性別、年齡、病程方便均無(wú)顯著性差異，治療前癥狀體征及并發(fā)癥基本相似，具有可比性。3、治療方法治療組用穿琥寧凍干粉組合物針劑，I支/次，加5%葡萄糖靜脈點(diǎn)滴，毎日I次，連用7天；對(duì)照組用注射用穿琥寧(國(guó)藥準(zhǔn)字H20055063，生產(chǎn)廠(chǎng)家海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司)，I支/次，加5%葡萄糖靜脈點(diǎn)滴，毎日I次，連用7天。具體方法靜脈滴注實(shí)施例一、ニ、三、四所生產(chǎn)的制劑，治療組ー靜脈滴注實(shí)施例一所生產(chǎn)制劑，治療組ニ靜脈滴注實(shí)施例ニ所生產(chǎn)制劑，治療組三靜脈滴注實(shí)施例三所生產(chǎn)制劑，治療組四靜脈滴注實(shí)施例四所生產(chǎn)制劑。毎日記錄體溫、咳嗽、喘憋及肺部體征，用藥前后查血尿常規(guī)、肝功能、腎功能及胸片，記錄不良反應(yīng)。4、療效判定標(biāo)準(zhǔn)兩組治療均連續(xù)用藥I周。痊愈主要癥狀體征(發(fā)熱、喘憋、咳嗽及肺部羅音)7天內(nèi)消失，體溫恢復(fù)正常，X線(xiàn)胸片肺內(nèi)炎癥明顯吸收。顯效發(fā)熱明顯減輕，咳喘明顯好轉(zhuǎn)，X線(xiàn)胸片肺內(nèi)炎癥明顯吸收。好轉(zhuǎn)發(fā)熱減輕，雙肺聽(tīng)診仍有少量干羅音。無(wú)效7天以上癥狀體征及胸片無(wú)改變或加重。治愈和顯效合計(jì)為總有效率。5、結(jié)果治療組的癥狀和體征改善天數(shù)明顯少于對(duì)照組(P〈0. 01)。治療組之間不顯著性差異(P>0. 05)詳見(jiàn)表一表I療效比較(例，％)
權(quán)利要求
1.ー種注射用穿琥寧凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比0. 1% 99. 9%的穿琥寧和99. 9% 0. 1%的病毒唑。
2.一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(1)將處方量的穿琥寧、病毒唑以及主藥0.1-50%碳酸氫鈉，直接加到注射用水中； (2)加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘； (3)調(diào)節(jié)pH 值至 6. 5-6.7 ； (4)再通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘； (5)然后再通過(guò)0.45 ii m和0. 22 ii m進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘； (6)取樣檢驗(yàn)，符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量； (7)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理； (8)冷凍干燥完成后，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。
全文摘要
一種注射用穿琥寧凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，該組合物的主藥為0.1%～99.9%的穿琥寧和99.9%～0.1%的病毒唑；制備注射用凍干粉針的具體操作步驟為將處方量的穿琥寧、病毒唑以及主藥0.1-50%碳酸氫鈉，直接加到注射用水中；加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘；調(diào)節(jié)pH值至6.5-6.7；再通過(guò)鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；然后再通過(guò)0.45μm和0.22μm進(jìn)行除菌循環(huán)過(guò)濾，時(shí)間30分鐘；取樣檢驗(yàn)，符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量；裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；冷凍干燥完成后，即得注射用穿琥寧凍干粉組合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102657673SQ201210170150
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者李祖紅, 汪六一, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司