專利名稱：一種布洛芬緩釋固體組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種布洛芬緩釋固體組合物及其制備方法，具體涉及利用藥用級多孔二氧化硅將布洛芬載入其孔道，并輔以丙烯酯樹脂進行包覆，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
布洛芬是臨床上使用多年的非留體抗炎藥，同時也具有抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛的作用，其療效和副作用等方面優(yōu)于阿司匹林和對乙酰氨基酚。臨床上用于風(fēng)濕性、尖風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長期治療，還可廣泛用于治療各種中度疼痛及炎癥、發(fā)熱等疾病。布洛芬的生物半衰期短(I. 8 — 2h)，目前國內(nèi)上市的其普通制劑等，需要頻繁給藥。然而，長期用藥可導(dǎo)致消化不良、惡心等副作用，因此，目前臨床上多用于其緩釋制劑如布洛芬緩釋膠囊，其與普通片相比，不僅能夠持久發(fā)揮療效，而且副作用低，同時使用方便，病人順應(yīng)性高。目前，達到緩釋的主要方法是通過骨架擴散、包衣膜擴散或二者的聯(lián)合應(yīng)用控制 藥物的擴散速率，從而達到緩效效果。臨床上應(yīng)用廣泛的布洛芬緩釋膠囊，其主要是布洛芬緩釋微丸填充于膠囊殼內(nèi)，其緩釋釋放機制主要還是傳統(tǒng)的骨架型釋藥或膜控型釋藥。另夕卜，微丸的制備技術(shù)主要擠出滾圓成丸法、離心制粒層積上藥法和流化床噴霧上藥法，這些方法的制備工藝相對復(fù)雜，同時存在重現(xiàn)性差、收率低和微丸圓整度等問題，直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量和用藥安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有穩(wěn)定性好且具有良好緩釋效果的布洛芬緩釋固體藥物組合物。布洛芬緩釋固體藥物組合物具有明顯的體內(nèi)外緩釋性能，而且工藝簡單、重現(xiàn)性好，穩(wěn)定性好，克服現(xiàn)有技術(shù)中制備工藝復(fù)雜、重現(xiàn)性差等問題，本發(fā)明的緩釋固體組合物適合工業(yè)化生產(chǎn)和臨床使用。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)上述目的本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體藥物組合物，含有布洛芬、藥用級多孔二氧化硅和丙烯酸樹脂。本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體組合物，其中布洛芬、與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為I :1 I :30，丙烯酸樹脂占固體組合物重量百分比為2-50%。優(yōu)選的，本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體組合物，其中布洛芬、與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為I :2 I :15，丙烯酸樹脂占固體組合物重量百分比為5-40%。布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比可以為I :3，丙烯酸樹脂占固體藥物組合物重量百分比為33%。本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體組合物，其中藥用級多孔二氧化硅選自Sylysia 系列多孔二氧化硅和Syloid 系列多孔二氧化娃，丙烯酸樹脂材料為Eudragit 系列。本發(fā)明的另一個目的在于提供該緩釋固體組合物的制備方法。
本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體組合物通過以下方法制備將藥物布洛芬溶于溶劑后，加入多孔二氧化硅，持續(xù)攪拌，待藥物進入二氧化硅孔道達到平衡后，除去溶劑；然后加入丙烯酸樹脂的溶液，攪拌后除去溶劑，制成一種藥物裝載于二氧化硅孔道，輔以丙烯酸樹酯材料包覆的緩釋固體組合物。本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體組合物，其制備方法中所用的溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或他們的混合物。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法包括以下步驟將布洛芬溶于無水乙醇中，超聲使之充分溶解，在磁力攪拌下 加入藥用級多孔二氧化硅SyjysiaK 350，攪拌8_16h，除去溶劑；加入適量含有丙烯酸樹酯的無水乙醇溶液，攪拌20-40min，蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分，減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。本發(fā)明提供的布洛芬緩釋固體組合物，根據(jù)需要可加入醫(yī)藥學(xué)上可接受的常用藥用輔料，利用制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)，進一步加工制備成口服固體藥物制劑。本發(fā)明的緩釋固體組合物可加入的常用藥用輔料包括填充劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明的緩釋固體組合物可加入的常用藥用輔料具體包括乳糖、淀粉、微晶纖維素和甘露醇等作為填充劑，聚維酮、淀粉漿等作為黏合劑，蒸餾水和乙醇作為濕潤劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉等作為崩解劑，微粉硅膠和滑石粉作為潤滑劑。本發(fā)明的布洛芬緩釋固體組合物進一步加工制備成的口服固體藥物制劑包括片齊IJ、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、硬膠囊劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑。優(yōu)選的口服劑型為硬膠囊劑和片劑。本發(fā)明的布洛芬緩釋固體組合物的優(yōu)點和積極效果在于采用不同于傳統(tǒng)膜控型或骨架型等緩釋技術(shù)的新技術(shù)來實現(xiàn)緩釋效果，而且，所用組份均為國內(nèi)外已經(jīng)廣泛使用的藥用級輔料，在降低成本的同時有效的保證了產(chǎn)品的療效。另外，本發(fā)明的布洛芬緩釋固體組合物制備方法操作簡單，產(chǎn)品收率高，重現(xiàn)性良好，穩(wěn)定性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的開發(fā)應(yīng)用價值。


圖I布洛芬緩釋固體組合物的體外釋放曲線圖2自制布洛芬緩釋片的制備(T)與市售芬必得緩釋膠囊(R)的體外釋放曲線圖3自制布洛芬緩釋片(Test)與市售芬必得緩釋膠囊(Reference)在Beagle犬體內(nèi)的藥時曲線
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明和解釋本發(fā)明，但不作為本發(fā)明進行的限制。實施例I、布洛芬緩釋固體組合物的制備稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加A 1800mg藥用級多孔二氧化硅Sylysia 350，攪拌12h，除去溶劑；加入到20ml溶有1200mg的丙烯酸樹酯Eudragit L100-55的無水乙醇溶液中，攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。實施例2、布洛芬緩釋固體組合物的制備稱取150mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加A 1800mg藥用級多孔二氧化娃SylysiaK 350,攪拌12h,除去溶劑；加入溶有200mg的丙烯酸樹酯Eudragit^ L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑,收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。實施例3、布洛芬緩釋固體組合物的制備稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加A 1800mg藥用級多孔二氧化娃Sylysias 550,攪拌12h,除去溶劑；加入溶有1800mg的丙烯酸樹酯Eudragit LlOO的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑,收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。 實施例4、布洛芬緩釋固體組合物的體外釋放研究稱取實施例I中制備的緩釋固體組合物200mg于250ml溶出杯中，分別加入200mlpH 6. 0PBS，在37°C條件下，30rpm小槳攪拌，于加入固體組合物后l、2、4、7h取樣3ml，并補充3ml空白溶出介質(zhì)，樣品過0. 2 y m濾膜，進行HPLC分析，計算累積釋放量。釋放結(jié)果見圖I :由圖可知，固體組合物在1、2、4與7h時的累積釋放量分別約為標(biāo)示量的23%、35%、64%和95%，具有一定的緩釋效果。實施例5、自制布洛芬緩釋片的制備與市售芬必得緩釋膠囊的體外釋放研究稱取實施例I中制備的緩釋固體組合物適量，加入5%的羧甲纖維素鈉，混合均勻后，直接壓片，得到自制布洛芬緩釋片，并分別與市售布洛芬緩釋膠囊(芬必得，中美天津史克制藥有限公司，批號11080907)進行釋放度比較研究，其釋放曲線見圖2。經(jīng)計算兩種制劑釋放度曲線相似性因子f2=66，大于50，表明利用固體組合物制備的布洛芬緩釋片與市售芬必得緩釋膠囊具有相似的緩釋效果。實施例6自制布洛芬緩釋片與市售芬必得緩釋膠囊的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究本實驗采用雙周期雙交叉試驗設(shè)計，兩周期間隔7d。6只比格犬(雄性，體重9. 5kg左右，)隨機分為2組，禁食12h后分別通過口服給予自制布洛芬緩釋片和市售芬必得緩釋膠囊。分別于給藥前(Oh)和給藥后 0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,8. 0,10. O、12. O、16.0及24. Oh由前腿小隱靜脈采血1.5ml。血樣取出后立即置于肝素化的EP管，4000r min-1離心IOmin,分離血衆(zhòng),冷凍保存于一 20°C冰箱待測。取待測血楽,依次加入50 ii I甲醇或者標(biāo)準(zhǔn)溶液，內(nèi)標(biāo)溶液(60 ii g ml-1格列喹酮甲醇溶液)50 ii I,混勻，加入乙腈200 u I,潤旋Imin,使混合均勻，12000r min-1離心lOmin，取上清液20iil進行HPLC測定，藥時曲線見圖3。結(jié)果表明，自制布洛芬緩釋片與市售芬必得緩釋膠囊體內(nèi)藥時曲線相似，其相對生物利用度研究為102. 08，說明利用本發(fā)明的布洛芬固體組合物制備成布洛芬緩釋片在Beagle犬體內(nèi)也具有緩釋效果，與市售制劑芬必得緩釋膠囊具有生物等效性。實施例7、布洛芬緩釋片劑的制備稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加A 1800mg藥用級多孔二氧化娃Sylysiaw 350,攪拌12h,除去溶劑；加入溶有1200mg的丙烯酸樹酯Eudragit'1'' L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。加入重量為5%固體組合物的羧甲纖維素鈉，混合均勻后，直接壓片，得到自制布洛芬緩釋片。實施例8、布洛芬緩釋固體組合物的制備
稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加A 1200mg藥用級多孔二氧化娃Sylysia"5 350,攪拌12h,除去溶劑；加入溶有1200mg的丙烯酸樹酯Eudi_agitR L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。實施例9、布洛芬緩釋固體組合物的制備稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加A 9000mg藥用級多孔二氧化硅Sylysiaw 350，攪拌12h，除去溶劑；加入溶有1200mg的丙烯酸樹酯Eudragit'5: L100-55的無水乙醇溶液20ml,攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。
權(quán)利要求
1.一種布洛芬緩釋固體藥物組合物，其特征在于，含有布洛芬、藥用級多孔二氧化硅和丙烯酸樹脂，其中布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為I :1 I :30，丙烯酸樹脂占固體組合物重量百分比為2-50%。
2.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為I :2 I :15，丙烯酸樹脂占固體藥物組合物重量百分比為5-40%。
3.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，布洛芬與藥用級多孔二氧化硅重量百分比為I :3，丙烯酸樹脂占固體藥物組合物重量百分比為33%。
4.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥用級多孔二氧化硅選自Sylysia 系列多孔二氧化硅或Syloid 系列多孔二氧化硅，所述丙烯酸樹脂材料為Eudrag it 系列。
5.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，可加入醫(yī)藥學(xué)上可接受的常用藥用輔料，利用制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)，進一步加工制備成口服固體藥物制劑。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，固體藥物制劑包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、硬膠囊劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑和散劑。
7.權(quán)利要求I所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟 將藥物布洛芬溶于溶劑后，加入多孔二氧化硅，持續(xù)攪拌，待藥物進入二氧化硅孔道達到平衡后，除去溶劑；然后加入丙烯酸樹脂的溶液，攪拌后除去溶劑，制成一種藥物裝載于二氧化硅孔道，輔以丙烯酸樹酯材料包覆的緩釋固體組合物。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或他們的混合物。
9.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 將布洛芬溶于無水乙醇中，超聲使之充分溶解，在磁力攪拌下加入藥用級多孔二氧化硅Sylysiali 350，攪拌8_16h，除去溶劑；加入適量含有丙烯酸樹酯的無水乙醇溶液,攪拌20-40min，蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分，減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。
10.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，由以下方法加工制成 稱取600mg布洛芬加入到30ml無水乙醇中，超聲使之充分溶解,在磁力攪拌下加入1800mg藥用級多孔二氧化硅Sylysia 350，攪拌12h，除去溶劑；加入到20ml溶有1200mg的丙烯酸樹酯Eudragir1〈 L100-55的無水乙醇溶液中，攪拌30min,隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑，收集固體部分；減壓干燥后過60目篩，即得布洛芬緩釋固體組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種布洛芬緩釋固體組合物及其制備方法，具體涉及利用藥用級多孔二氧化硅將布洛芬載入其孔道，并輔以丙烯酯樹脂進行包覆，本發(fā)明制備的布洛芬緩釋固體組合物，具有明顯的體內(nèi)外緩釋效果，其制備方法簡單，產(chǎn)品收率高，重現(xiàn)性良好，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的開發(fā)應(yīng)用價值。
文檔編號A61K47/32GK102697761SQ20121018044
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者代文兵, 張強, 李林青 申請人:北京大學(xué)