美索舒利緩釋膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及美索舒利緩釋膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美索舒利原料及制劑是由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和人福醫(yī)藥集團(tuán)合作研發(fā)的全球首創(chuàng) I. 1類化學(xué)藥物，美索舒利是一種非留體抗炎藥（簡(jiǎn)稱NSAID)，主要作用機(jī)制為抑制環(huán)氧合 酶（C0X-2)活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素 （PG II )、前列腺素（PGE1，PGE2) 和血栓素 A2 (TXA2)，即減少前列腺素、血栓素等炎性介質(zhì)的合成，因而具有很好的解熱、鎮(zhèn) 痛、抗炎、消腫等作用。
[0003] 美索舒利為難溶性藥物，可制備成普通片劑，但是由于每天服用三次不太便利，且 容易出現(xiàn)漏服的情況，影響整體療效。
[0004] 目前，關(guān)于美索舒利制劑的研究仍有待深入。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的 一個(gè)目的在于提出一種質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高、用藥依從性好、血藥濃度平穩(wěn)、安全性高 的美索舒利緩釋膠囊。
[0006] 本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的：
[0007] 美索舒利為難溶性藥物，由于其在水中的溶解度小，藥物進(jìn)入體內(nèi)難以被人體完 全吸收，普通口服制劑需要多次服藥以達(dá)到預(yù)期的療效。而緩控釋制劑具有減少用藥總劑 量和用藥次數(shù)的優(yōu)勢(shì)，降低毒副作用、提高病人的服藥的順應(yīng)性。因而，緩釋制劑對(duì)于提高 患者順應(yīng)性，降低藥物毒副作用，提高體內(nèi)生物利用度，具有非常重要的臨床意義。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，利用超細(xì)粉碎技術(shù)等，采用緩釋微 丸的形式，實(shí)現(xiàn)了難溶性藥物美索舒利緩釋膠囊的制備，并且提高了美索舒利的溶解度，改 善了藥物在體內(nèi)的吸收，提高了美索舒利藥物的溶出度和口服生物利用度，并能夠?qū)崿F(xiàn)美 索舒利藥物的緩慢釋放，實(shí)現(xiàn)每日1次給藥，提高了患者的用藥依從性，并且本發(fā)明所述美 索舒利緩釋膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定，為患者提供了一個(gè)新的臨床用藥選擇。
[0009] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種美索舒利緩釋膠囊。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施 例，該美索舒利緩釋膠囊包括：緩釋微丸，所述緩釋微丸填充于空心膠囊內(nèi)，其中，所述緩釋 微丸包括載藥丸芯和包衣層。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述載藥丸芯包含：美索舒利；以及藥 學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明的該美索舒利緩釋膠囊，質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高、用藥依從性 好、血藥濃度平穩(wěn)、安全性高，且服用方便，只需每日給藥1~2次，且藥物緩慢釋放，能夠有 效避免血藥濃度起伏過大而出現(xiàn)有效血藥濃度的忽高忽低，另外，毒副作用小。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥學(xué)上可接受的輔料為選自填充劑、崩解劑以及粘合 劑的至少一種。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述填充劑為選自微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖的至少一 種。由此，能夠改善藥物的可壓性，減少主要成分的劑量偏差，促進(jìn)崩解和溶出。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述崩解劑為選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素的至少一種。由此，能夠有效促進(jìn)藥物釋放，達(dá)到藥物緩慢 釋放的效果。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述粘合劑為選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基 纖維素鈉的至少一種。由此，具有較好的粘合效果。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，按照重量份數(shù)，所述載藥丸芯包括：美索舒利50~100重量 份，崩解劑10~20重量份，填充劑100~145重量份，粘合劑30~50重量份。由此，美索 舒利緩釋膠囊藥物釋放緩慢，血藥濃度穩(wěn)定，生物利用度高、用藥依從性好。且發(fā)明人經(jīng)過 篩選意外地發(fā)現(xiàn)，具有上述比例的美索舒利緩釋膠囊具有由于其他比例的藥物性能。
[0015] 進(jìn)一步的，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述包衣層包括：隔離層、以及緩釋層，所述隔離 包衣層形成于所述載藥丸芯和所述緩釋包衣層之間，即：所述隔離層形成于所述載藥丸芯 的表面，所述緩釋層形成于所述隔離層的表面。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述隔離層是通過將隔離層包衣液噴于所述載藥丸芯的表 面形成的，所述隔離層包衣液包含致孔劑、抗粘劑、以及隔離層溶劑；所述緩釋層是通過將 緩釋層包衣液噴于所述隔離層表面形成的，所述緩釋層包衣液包含高分子聚合物、增塑劑、 以及純化水。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述致孔劑為聚維酮K30。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述抗粘劑為滑石粉。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述隔離層溶劑為無水乙醇。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，按照重量份數(shù)，所述隔離層包衣液包括：致孔劑10~25重 量份，抗粘劑2~5. 5重量份，隔離層溶劑100~150重量份。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述隔離層形成于所述載藥丸芯和所述緩釋層之間，所述 隔離包衣層包括聚維酮K30、滑石粉以及無水乙醇。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，在所述隔離層的處方中，按照重量份數(shù)，所述隔離層包 衣液包括：聚維酮K3010~25重量份，滑石粉2~5. 5重量份，無水乙醇100~150重量 份。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述緩釋層的高分子聚合物為選自聚丙烯酸樹脂、乙基纖 維素中的至少一種。由此，有利于美索舒利緩釋膠囊中美索舒利藥物的緩慢釋放。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述聚丙烯酸樹脂為選自EUDRA(irr?RL30D、 BUDRAGiPS41S30D, HUDRAGiRtRIJOO, EUDRAGiT^RSPO. EtiDRA〇rr?NE30D 中的至少一種。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述乙基纖維素為乙基纖維素水分散體。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述增塑劑為選自丙二醇、聚乙二醇4000、苯甲酸二甲酯、 梓檬酸三乙酯的至少一種。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在所述緩釋包衣層的處方中，按照重量份數(shù)，所述緩釋層包 衣液包括：高分子聚合物80~120重量份，增塑劑1~2重量份，純化水100~150重量 份。由此，本發(fā)明的緩釋膠囊能夠緩慢釋放，且質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度較好。
[0028] 由此，本發(fā)明所述的美索舒利緩釋膠囊，膠囊中的填充物為表面覆有包衣層的美 索舒利緩釋微丸，其中，所述緩釋微丸包括：載藥丸芯，隔離層，以及緩釋層。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明所述的美索舒利緩釋微丸由下述重 量配比的原料組成：
[0030] (1)所述載藥丸芯由下述重量配比的原料制成：
[0031] 莢索舒利 50~mo I t份： 崩解荊 〗0~20重景汾： 填充劑 100;、-145 S ?f;h 粘合劑 3()~5()裰.從6
[0032] (2)所述隔離層的包衣液由下述重量配比的原料制成：
[0033] 聚維酮K30 10~25重量份；
[0034] 滑石粉 2~5. 5重量份；
[0035] 無水乙醇 100~150重量份。
[0036] (3)所述緩釋層的包衣液由下述重量配比的原料制成：
[0037] 高分子聚合物80~120重量份；
[0038] 增塑劑 1~2重量份；
[0039] 純化水 100~150重量份。
[0040] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備前面所述的美索舒利緩釋膠囊的方 法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：將美索舒利和藥學(xué)上可接受的輔料混合，并將所得 到的混合物制成美索舒利載藥丸芯；在所述載藥丸芯的表面形成隔離層；在形成有隔離層 的載藥丸芯表面形成緩釋層，以便獲得所述美索舒利緩釋微丸；將所述緩釋微丸填充于空 心膠囊中，以便獲得美索舒利緩釋膠囊。
[0041] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的美索舒利緩釋膠囊能夠?qū)崿F(xiàn)緩慢釋放，并能夠大 大提高難溶性藥物美索舒利的口服生物利用度，且能夠有效減少用藥劑量和用藥次數(shù)，毒