專(zhuān)利名稱(chēng)：含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物及其鹽類(lèi)及合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，可用于治療各種移植排斥反應(yīng)和免疫炎癥性疾病如多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。
背景技術(shù)：
免疫系統(tǒng)是機(jī)體保護(hù)自身的防御性結(jié)構(gòu)，主要由淋巴器官(胸腺、淋巴結(jié)、脾、扁桃體)、其它器官內(nèi)的淋巴組織和全身各處的淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞等組成，也包括血 液中其它白細(xì)胞及結(jié)締組織中的漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞。構(gòu)成免疫系統(tǒng)的核心成分是淋巴細(xì)胞，它使免疫系統(tǒng)具備識(shí)別能力和記憶能力。淋巴細(xì)胞經(jīng)血液和淋巴周游全身，從一處的淋巴器官或淋巴組織至另一處的淋巴器官或淋巴組織，使分散各處的淋巴器官和淋巴組織連成一個(gè)功能整體。T細(xì)胞和B細(xì)胞是人體最重要的免疫細(xì)胞。免疫系統(tǒng)各組分功能的正常是維持機(jī)體免疫功能相對(duì)穩(wěn)定的保證，任何組分的缺陷或功能的亢進(jìn)都會(huì)給機(jī)體帶來(lái)?yè)p害。免疫系統(tǒng)各組分廣布全身，錯(cuò)綜復(fù)雜，特別是免疫細(xì)胞和免疫分子在機(jī)體內(nèi)不斷地產(chǎn)生、循環(huán)和更新。免疫系統(tǒng)具有高度的辨別力，能精確識(shí)別自己和非己物質(zhì)，以維持機(jī)體的相對(duì)穩(wěn)定性；同時(shí)還能接受、傳遞、擴(kuò)大、儲(chǔ)存和記憶有關(guān)免疫的信息，針對(duì)免疫信息發(fā)生正和負(fù)的應(yīng)答并不斷調(diào)整其應(yīng)答性。然而，免疫系統(tǒng)功能的失調(diào)也會(huì)對(duì)人體極為不利人體的識(shí)別能力異常容易導(dǎo)致過(guò)敏現(xiàn)象的發(fā)生，反之則會(huì)引起反復(fù)感染；人體的自我穩(wěn)定能力異常，會(huì)使免疫系統(tǒng)對(duì)自身的細(xì)胞作出反應(yīng)，引發(fā)自身免疫疾病。免疫抑制劑是一類(lèi)在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學(xué)和臨床免疫學(xué)等多學(xué)科研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新的藥劑類(lèi)別，具有免疫抑制作用，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)，目前廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。環(huán)磷酰胺(CTX)最早應(yīng)用于臨床，后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)它在體內(nèi)可被肝細(xì)胞微粒體羥化，產(chǎn)生具有烷化作用的代謝產(chǎn)物而具有強(qiáng)而持久的免疫作用。它通過(guò)殺傷免疫細(xì)胞，影響免疫過(guò)程中的各階段，作為一種免疫抑制劑用于腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。較明顯的副作用使其應(yīng)用受到了限制。
糖皮質(zhì)激素如今已是臨床中最常用的免疫抑制劑，它可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，減少針對(duì)自身抗原的自身抗體生成而抑制人體的免疫反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重急性感染、過(guò)敏性疾病、組織器官移植的排斥反應(yīng)及治療某些自身免疫性疾病等。硫唑嘌呤具有抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的作用，是一種免疫抑制劑，多年來(lái)，已成為防止器官移植排斥反應(yīng)的有效藥物，并廣泛應(yīng)用于多種自身免疫病的治療。環(huán)孢霉素A (CsA)作為細(xì)胞因子合成抑制劑，抑制T細(xì)胞的細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，阻斷T細(xì)胞產(chǎn)生，干擾T細(xì)胞活化。它在G0/G1期(G0、G1、S是細(xì)胸分裂周期中的不同階段)交界處阻斷T細(xì)胞激活，屬于T細(xì)胞早期激活的抑制劑。自20世紀(jì)80年代起，CsA被陸續(xù)推廣應(yīng)用到各種器官和組織的移植，獲得了廣泛成功，開(kāi)辟了器官移植的新時(shí)代。FK506是繼CsA之后開(kāi)發(fā)的另一種親免疫結(jié)合劑，它可預(yù)防多種移植排斥，尤適用于肝臟移植。FK506的免疫抑制作用約為CsA的10 100倍，其急、慢性排斥反應(yīng)率低，感染率低，激素用量較少，可逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)，不良反應(yīng)較CsA少，故有望取代CsA成為器官移植術(shù)后首選的免疫抑制劑。雷帕霉素(Rapamycin，RPM)首次被用于抗移植排斥，它可有效地預(yù)防排斥反應(yīng)，與其它藥物合用，使急性排斥率下降。它可特異性抑制蛋白激酶的磷酸化及其活性來(lái)抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)及DNA合成。為T(mén)細(xì)胞和B細(xì)胞激活晚期激活抑制劑。雷帕霉素作為一種新型免疫抑制劑，其作用不僅是抑制免疫細(xì)胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，減輕排斥反應(yīng)。霉酚酸酯被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并迅速應(yīng)用于臨床，它療效高，對(duì)增殖的淋巴細(xì)胞有很高的選擇性作用，同時(shí)還能通過(guò)直接抑制B細(xì)胞增殖，阻止抗體的形成。 上述免疫抑制劑由于選擇性和特異性的限制，在治療的同時(shí)不可避免地會(huì)損傷患者的免疫防衛(wèi)能力，致使患者抗感染能力下降，惡性病變的危險(xiǎn)增加，損傷造血、免疫系統(tǒng)及肝、腎、消化道功能，造成神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂，并引發(fā)某些過(guò)敏反應(yīng)等。如環(huán)磷酰胺可引起患者脫發(fā)，致出血性膀胱炎，如尿頻、尿痛、血尿、蛋白尿等；糖皮質(zhì)激素可加重或誘發(fā)感染，誘發(fā)胃潰瘍，合并出血和穿孔，引起代謝紊亂，升高血壓、血糖、血脂，引起骨質(zhì)疏松，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)致失眠等不良反應(yīng)；硫唑嘌呤可致膽汁淤積和肝細(xì)胞損害；MTX有消化道損害癥狀，如口腔潰瘍、血便等，尚可致畸胎、死胎；環(huán)孢霉素具有腎、肝及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，并可導(dǎo)致高血壓，繼發(fā)感染和腫瘤的發(fā)生；FK506也具有腎毒性，而且在神經(jīng)毒性方面還甚于CsA，并對(duì)胰島￠2細(xì)胞有損傷，誘發(fā)糖尿?。焕着撩顾乜梢鸢准?xì)胞、血小板減少和聞脂血癥；霉酌■酸脂則可引起嘔吐、腹灣等胃腸道癥狀，白細(xì)胞減少癥，敗血癥以及聞血尿酸、聞血鐘、肌痛或嗜睡等。I-磷酸-鞘氨酶受體拮抗劑FTY720與鞘氨醇(一種內(nèi)生性溶血脂質(zhì))具有一些結(jié)構(gòu)上的相似之處。鞘氨醇經(jīng)由鞘氨醇酶誘導(dǎo)的磷酸化作用形成I-磷酸-鞘氨酶，其受體家族的同族配體。其受體的激活導(dǎo)致如下生理活動(dòng)細(xì)胞分化、生存和生長(zhǎng)，及可以起細(xì)胞粘附和細(xì)胞形態(tài)改變的細(xì)胞骨架重組的調(diào)整等。在正常的免疫反應(yīng)中，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在淋巴結(jié)中增殖。當(dāng)它們處于淋巴結(jié)中時(shí)，它們調(diào)低I-磷酸-鞘氨酶受體表達(dá)。一旦它們的激活和增殖被完成，就會(huì)調(diào)高細(xì)胞表面I-磷酸-鞘氨酶受體數(shù)量，這樣可以使它們離開(kāi)淋巴結(jié)。淋巴細(xì)胞I-磷酸-鞘氨酶受體可以與其配體結(jié)合，因此下調(diào)I-磷酸-鞘氨酶。然后淋巴細(xì)胞不再具有從淋巴結(jié)內(nèi)脫離的功能，并粘附于淋巴結(jié)內(nèi)(1，2，3)。傳統(tǒng)免疫抑制藥物如環(huán)孢素的作用機(jī)制是抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞激活。而I-磷酸-鞘氨酶受體拮抗劑不是通過(guò)滅活淋巴細(xì)胞而使整個(gè)免疫反應(yīng)受損的方式，而是通過(guò)限制淋巴細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)內(nèi)的方法達(dá)到目的。I-磷酸-鞘氨酶受體拮抗劑可用于治療各種移植排斥反應(yīng)和免疫炎癥性疾病。I-磷酸-鞘氨酶受體拮抗劑FTY720已由Novartis (諾華公司)研制成功，并在美國(guó)和歐洲進(jìn)行了有關(guān)于多發(fā)性硬化癥和移植病人的臨床試驗(yàn)(4，5)，并通過(guò)臨床II期試驗(yàn)。然而，F(xiàn)TY720不僅作用于I-磷酸-鞘氨酶受體-I (SlPl)，而且作用于I-磷酸-鞘氨酶受體-3 (S1P3),因此可以導(dǎo)致心率過(guò)緩等副作用(6)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物及其鹽類(lèi)及合成方法和用途。
本發(fā)明涉及式I化合物
式I 其中，
R1=燒基、環(huán)燒基、芳香基、雜環(huán)； R2，R3=氫、鹵素或燒基；
I=燒基、芳香甲基、擬基、燒基橫酸基；
W, Y，Z= C，CH, CR1, N，0，S ；
X，V=C、N。本發(fā)明的詳細(xì)情況如下
正如上面所述，整個(gè)公開(kāi)的內(nèi)容中，除了特別注明之外，下面的術(shù)語(yǔ)都應(yīng)該理解為如下含義
用“至少有一個(gè)”，或者“被一個(gè)取代(緊隨其后的是一種已知的取代基)”這樣的術(shù)語(yǔ)表示連接到特定基團(tuán)上的取代基的數(shù)目，如烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，芳基，異質(zhì)芳基，指的是例如1-6個(gè)，或一般1-4個(gè)，一般為1，2或3個(gè)，通常指的是一個(gè)或兩個(gè)，或一個(gè)。“烷基”指的是脂肪族烴類(lèi)，它可以是直鏈也可以帶支鏈，鏈?zhǔn)怯杉s1-20個(gè)碳原子組成的。首選烷基鏈上約包含1-8個(gè)碳原子，更可取的烷基鏈上約含有1-6個(gè)碳原子。在一個(gè)具體化的方案中，若烷基包含1-3個(gè)碳原子，那就是C1-C3。支鏈烷烴是由一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，如甲基、乙基或丙基，連接到一條直鏈烷烴上而形成的?！暗图?jí)烷基”指的是鏈上含有約1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，它可以是直鏈也可以帶有支鏈?！巴榛笨梢允俏慈〈部梢允潜灰粋€(gè)或多個(gè)取代基選擇性取代，這些取代基可以相同也可以不同。取代基都可由如下基團(tuán)組成，如齒素、燒基、芳香基、環(huán)燒基、雜環(huán)、雜芳香類(lèi)、氰1基、輕基、燒氧基、硫基、氣基、脂肪族胺類(lèi)、脂肪環(huán)胺類(lèi)、脂肪族重氮化合物、脂肪醚(酯)類(lèi)、芳香醚(酯)類(lèi)、脂肪環(huán)醚(酯)類(lèi)、羧酸、烷氧基甲(酰)基。若沒(méi)有限制，適宜的烷基，可以包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基?！胺枷慊敝傅氖且环N芳香族單環(huán)或多環(huán)體系，約由6-14個(gè)碳原子組成，而由6-10碳原子組成的較為常見(jiàn)。芳香基可以被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)取代基”有選擇性的取代，這些取代基可以相同也可以不同，正如定義下的苯。若無(wú)其他限制，合適的芳香基團(tuán)可包括苯基、萘基?！半s芳基”是指約含5到14個(gè)環(huán)原子的具有芳香性的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，最好是5到10個(gè)環(huán)原子，環(huán)系統(tǒng)其中的一個(gè)或多個(gè)原子是除了碳以外的其他元素，例如，氮，氧，硫，它們可以單獨(dú)或者聯(lián)合存在。首選的雜芳基包含5到6個(gè)環(huán)原子。雜芳基可以被一個(gè)或者多個(gè)相同的或者不同的環(huán)取代基取代并以此作為界定。雜芳基根名稱(chēng)之前的前綴詞氮，氧，硫意味著至少分別有一個(gè)氮，氧，硫作為環(huán)原子。雜芳基上的一個(gè)氮原子也可以被氧化成N-氧化物?！半s芳基”也可以包括上述定義的雜芳基與芳基的稠和。雜芳基的非限定的例子有吡啶，批嗪，呋喃，噻吩，嘧啶，吡啶(包括N-取代吡啶)，異噁唑，異噻唑，噁唑啉，噻唑，吡唑，噁二唑，吡咯，吡唑，三唑，I, 2，4-硫二唑，吡嗪，噠嗪，喹喔啉，酞嗪，羥吲哚，咪唑[1，2-A]吡啶，咪唑[2，I-B]噻，苯并呋喃，吲哚，氮雜吲哚，苯并咪唑，苯并噻吩，喹啉，咪唑，噻吩并吡P定，喹唑啉，吡咯并吡唆，咪唑并吡唆，異喹啉，苯并氮雜吲哚，1,2,4-三嗪，苯并噻唑等等。“雜芳基”一詞也包括飽和雜環(huán)基，例如四氫異喹啉，四氫喹啉等等?！碍h(huán)烷基”是指含有3到10個(gè)碳原子的非芳香族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，最好是5到10個(gè)碳原子。首選環(huán)烷基環(huán)原子個(gè)數(shù)為5到7。環(huán)烷基可以被一個(gè)或者多個(gè)相同的或者不同的環(huán)取代基取代并以此作為界定。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制例子包括；環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚烷等等。適合多環(huán)環(huán)烷基的非限定例子包括十氫萘，降冰片烷，金剛烷等等?！胞u素”是指氟，氯，溴，碘。首選是氟，氯和溴?！半s環(huán)”是指含3到10個(gè)環(huán)原子的非芳香飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，最好是5到10個(gè)環(huán)原子，在環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子(如兩個(gè)，三個(gè)或四個(gè))是除了碳以外的元素。如氮，氧或硫，單獨(dú)或一起存在。并且在環(huán)系統(tǒng)上沒(méi)有兩個(gè)相連的氧和/或硫原子。首先含有5到6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。雜環(huán)根名稱(chēng)之前的前綴詞氮，氧，硫意味著至少分別有一個(gè)氮，氧，硫作為環(huán)原子。雜環(huán)環(huán)上的任何形式的氨基，如可能有的被保護(hù)的氨基，例如，-N (B0C), N(CBZ)-N組(TOS)等等都可認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)可以被一個(gè)或者多個(gè)相同的或者不同的環(huán)取代基取代并以此作為界定。合適的單環(huán)雜環(huán)環(huán)的非限制的例子包括哌啶，吡咯烷，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，噻唑烷，二噁烷，四氫呋喃，四氫噻吩，內(nèi)酰胺，內(nèi)酯等等
“芳雜環(huán)”也可能意味著一個(gè)單一的基團(tuán)(如羰基)，它同時(shí)取代一個(gè)環(huán)上相同碳原子上的二個(gè)活潑氫。這種化學(xué)成分例如吡咯酮
權(quán)利要求
1.一種含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物，涉及式I的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物的鹽類(lèi)化合物。
3.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物，其特征在于二芳基取代_1，3，4-噁二唑化合物涉及式II化合物
4.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物，其特征在于式I中的 R4=H,烷基、芳香甲基、羰基、烷基磺?；?。
5.如權(quán)利要求4所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物，其特征在于A1=
6.如權(quán)利要求4所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物，其特征在于 在另一具體方案中，式I中的R1=
7.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物，其特征在于式I中的
8.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物的制備方法包括按照下列反應(yīng)式及步驟
9.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物及其鹽類(lèi)在制備免疫抑制藥物及治療器官移植排斥反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求I所述的含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物及其鹽類(lèi)在制備治療免疫炎癥性疾病如多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物及其鹽類(lèi)及合成方法和用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明含雜環(huán)基的氨基甲醇衍生物及其鹽類(lèi)用于制備免疫抑制、治療器官移植排斥反應(yīng)藥物，或用于制備治療免疫炎癥性疾病如多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK102816128SQ20121018621
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者張興民, 王恩思, 郭靖, 牛生秀, 戴琢琳, 鄭楠, 季麗萍, 王震芳, 梁鐵 申請(qǐng)人:北京富龍康泰生物技術(shù)有限公司