一種單劑量加替沙星滴眼液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種單劑量加替沙星滴眼液及其制備方法。該滴眼液主要含有加替沙星、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和注射用水，所述的滴眼液不含抑菌劑，pH值為5.0～8.0，采用單劑量獨立包裝，一次性使用；所述的單劑量獨立包裝的藥液體積為0.1～1.0mL/支，其中，加替沙星的質(zhì)量含量為0.3～0.5%，單位為g/mL。其制備方法采用除菌過濾和無菌操作灌裝工藝，且本發(fā)明的滴眼液采用單劑量獨立包裝、一次性使用，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、方便。
【專利說明】一種單劑量加替沙星滴眼液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一種單劑量加替沙星滴眼液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]加替沙星滴眼液治療由下列敏感菌株引起的細(xì)菌性結(jié)膜炎:需氧革蘭氏陽性菌、丙酸棒桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、輕型鏈球菌、肺炎鏈球菌、需氧革蘭氏陰性菌、流感嗜血桿菌。已上市的加替沙星滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝，多次重復(fù)使用。制劑一旦開啟，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，進(jìn)而產(chǎn)生安全隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復(fù)使用過程中被微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑，《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。目前普遍使用的滴眼液用抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、對羥基苯甲酸酯等，也稱防腐劑。例如CN1712006A公開了含有對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯為抑菌劑的加替沙星滴眼劑。US2008199537A1公開了含有聚季銨鹽_1為抑菌劑的加替沙星局部給藥眼用組合物。美國FDA批準(zhǔn)上市的0.5%、0.3%加替沙星滴眼液，IN200502675A, IN200701909A及CN1748703A等公開了含有苯扎溴銨為抑菌劑的加替沙星滴眼液。
[0003]此外，還有論文發(fā)表了含有尼泊金乙酯為抑菌劑的加替沙星滴眼液，參見羅鳳琴等，《中國藥房》，2004年第15卷第5期，P281-3。丁卓玲等在《醫(yī)藥導(dǎo)報》(2006年11月第25卷第11期，P1183-5)介紹了一種含有羥苯乙酯為抑菌劑的加替沙星滴眼液。
[0004]眼用制劑中都添加了抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有積極意義，但抑菌劑的不良反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期使用含有防腐劑的滴眼液可以使眼角膜及結(jié)膜的上皮細(xì)胞脫落、變性，導(dǎo)致膜潰瘍或者糜爛，長期使用則會逐步表現(xiàn)出干澀、刺激、視力下降、眼睛充血等癥狀，參見《國際眼科縱覽》,2007,31 (5)，P318-321。
`[0005]另外，目前使用的防腐劑或抑菌劑抑菌能力不強(qiáng)、抑菌譜較窄，防腐劑抑菌效果并不理想，參見《中國實用醫(yī)藥》，2010，5 (24)，P43-44。盡管加替沙星本身具有一定的抗菌功效，但其抑菌功效不能作為眼用制劑是否添加抑菌劑的判斷標(biāo)準(zhǔn)，參見國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，對多劑量眼用制劑不添加抑菌劑的思考，電子期刊2008年9月12曰。
[0006]同時，多劑量包裝量的不合理性在眼科用藥的選擇中越來越突出，其剩余量在患者手中的眼藥會丟棄，不僅浪費資源，增加醫(yī)療垃圾的污染，而且使患者蒙受一定的經(jīng)濟(jì)損失。多劑量包裝的滴眼液已越來越不能適應(yīng)長期用藥患者的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供一種不含抑菌劑、采用獨立包裝、一次性使用的單劑量加替沙星滴眼液及其制備方法。
[0008]術(shù)語說明:
[0009]A級潔凈區(qū):《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》規(guī)定A級潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)為，浮游菌< lcfu/m3,沉降菌< lcfu/4小時,表面微生物< Icfu/碟。其中， cfu,即colony forming units,菌落形成單位,將稀釋后的一定量的菌液通過燒注或涂布的方法，讓其內(nèi)的微生物單細(xì)胞一一分散在瓊脂平板上，待培養(yǎng)后，每一活細(xì)胞就形成一個菌落。cfu/m3指的是每立方米所含的細(xì)菌菌落總數(shù)。cfu/4小時指的是每4小時所含的細(xì)菌菌落總數(shù)。cfu/碟指的是每只碟所含的細(xì)菌菌落總數(shù)。
[0010]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0011]一種單劑量加替沙星滴眼液，主要含有加替沙星、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和注射用水，所述的滴眼液不含抑菌劑，PH值為5.0~8.0，采用單劑量獨立包裝，一次性使用；所述的單劑量獨立包裝的藥液體積為0.1~1.0mL/支；其中，加替沙星的質(zhì)量含量為0.3~
0.5%，單位為 g/mL。
[0012]其中，單劑量加替沙星滴眼液進(jìn)一步含有pH緩沖劑。[0013]所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉中的一種或兩種，優(yōu)選使用IN鹽酸或IN氫氧化鈉水溶液。其作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。
[0014]所述的加替沙星滴眼液pH值為5.0~8.0，優(yōu)選加替沙星滴眼液pH值為6.0~
7.0。
[0015]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述的獨立包裝的容積范圍為0.1~1.5mL/支。
[0016]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述的獨立包裝的藥液體積為0.4~0.SmL/支，所述的獨立包裝的容積范圍為0.4~1.0mL/支。
[0017]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，單劑量加替沙星滴眼液中加替沙星的質(zhì)量含量為0.5%，單位為 g/mL。
[0018]所述的pH緩沖劑選自硼酸-硼砂或磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉，其中硼酸-硼砂中硼酸的用量占加替沙星滴眼液總量的0.12~1.2%質(zhì)量體積比，硼砂的用量占加替沙星滴眼液總量的0.057~1.72%質(zhì)量體積比，質(zhì)量體積比單位為g/mL。
[0019]磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉中磷酸二氫鈉的用量占加替沙星滴眼液總量的0.04~
0.72%質(zhì)量體積比，磷酸氫二鈉濃度的用量占加替沙星滴眼液總量的0.09~0.89%質(zhì)量體積比，質(zhì)量體積比單位為g/mL ;所述的pH緩沖劑作用為當(dāng)往加替沙星滴眼液中加入一定量的酸和堿時，有阻礙溶液PH變化起到緩沖作用。
[0020]所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘露醇或甘油中的一種或幾種，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑用量以控制加替沙星滴眼液滲透壓在260~320m0smOl/kg為宜；其作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
[0021]進(jìn)一步地，本發(fā)明的單劑量加替沙星滴眼液，由以下組分組成:
[0022]加替沙星5.0g
[0023]滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0~20g
[0024]pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為5.0~8.0，優(yōu)選pH值為6.0~7.0，
[0025]注射用水加至1000mL ；
[0026]單劑量獨立包裝，藥液體積為0.1~1.0mL/支，一次性使用。
[0027]所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑控制加替沙星滴眼液滲透壓在260~320m0smol/kg。
[0028]再進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的單劑量加替沙星滴眼液，由以下組分組成:[0029]加替沙星5.0g
[0030]滲透壓調(diào)節(jié)劑 8.0g
[0031]pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為5.0~8.0，優(yōu)選pH值為6.0~7.0，
[0032]注射用水加至 1000mL ；
[0033]其中，所述的加替沙星滴眼液不含抑菌劑，采用獨立包裝，一次性使用；所述的獨立包裝的藥液體積為0.1~1.0mL/支。
[0034]所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑控制加替沙星滴眼液滲透壓在260~320m0smol/kg。
[0035]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的方案之一:
[0036]一種單劑量加替沙星滴眼液，由以下組分組成:
[0037]
加替沙星5.0g
氯化鈉8.0g
IN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為5.7,
注射用水加至1000mL;`[0038]共制成2500支，滲透壓值為292m0smol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為0.4mL/支。
[0039]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的方案之二:
[0040]一種單劑量加替沙星滴眼液，由以下組分組成:
[0041]
加替沙星5.0g 磷酸二氫鈉6.39g
磷酸氫二鈉2.89g
甘油12.0g
IN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為6.0,
注射用水加至1000raL,
[0042]共制成1666支，滲透壓值為288m0smol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為0.6mL/支。
[0043]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的方案之三:
[0044]一種單劑量加替沙星滴眼液，由以下組分組成:
[0045]
加替沙星5.0g
硼酸12.0g
硼砂1.0g
氣化納2.0g
IN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為8, O,
注射用水加至1000mL,[0046] 共制成1250支，滲透壓值為300m0smol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為0.8mL/支。
[0047]
[0048]
[0049]
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的方案之四:
一種單劑量加替沙星滴眼液，由以下組分組成
加替沙星5.0g
甘露醇10.0g
氯化鈉6.0g
IN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為6.3，
注射用水加至1000mL,
[0050]共制成1000支，滲透壓值為290m0smol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為1.0mL/支。
[0051]根據(jù)本發(fā)明，一種單劑量加`替沙星滴眼液的制備方法，包括以下步驟:`[0052]a.精密稱取加替沙星，加入到pH調(diào)節(jié)劑鹽酸中，充分溶解；再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑或者加入pH緩沖劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，充分溶解；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，得藥液；
[0053]b.將步驟a所得的藥液經(jīng)0.22 y m的微孔濾膜過濾2次；
[0054]c.在A級潔凈區(qū)，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封口，即得成品；
[0055]本發(fā)明方法采用無菌操作灌裝工藝。
[0056]本發(fā)明的單劑量加替沙星滴眼液不含抑菌劑，采用獨立包裝，一次性使用。
[0057]本發(fā)明的單劑量加替沙星滴眼液不僅能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次污染，而且也避免了現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對眼睛帶來的毒副作用和潛在風(fēng)險，提高了產(chǎn)品的安全性。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下優(yōu)勢:
[0058]1.本發(fā)明的單劑量加替沙星滴眼液采用獨立包裝，一次性使用，打開使用后丟棄， 藥液不會被二次污染，使用安全。
[0059]2.本發(fā)明單劑量加替沙星滴眼液，劑量小，一次性使用，加替沙星自身的抑菌效力足可起到抑菌的作用，可避免在滴眼液中額外加入其他抑菌劑。
[0060]3.由于在眼用制劑中，額外加入其他抑菌劑存在一定的眼表毒性，會對眼睛造成一定的副作用，尤其是當(dāng)眼部存在創(chuàng)傷面時，對抑菌劑的吸收會增加，而且更重要的是抑菌劑對創(chuàng)傷面具有刺激性，從而影響創(chuàng)傷面的愈合。本發(fā)明針對這一不足，提供一種不含抑菌劑的加替沙星滴眼液，避免了由抑菌劑引起的潛在危險和對眼睛的毒副作用，使用本產(chǎn)品更加安全、可靠、方便。
[0061]4.本發(fā)明采用濾膜除菌過濾和無菌操作的生產(chǎn)工藝，保證制劑的無菌要求。
[0062]5.本發(fā)明不加抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須加入抑菌劑的成本費用。
【具體實施方式】
[0063]下面結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，可以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0064]實施例中使用的檢測儀器:[0065]滲透壓檢測儀型號:冰點滲透壓儀Advanced 3250,廠家:美國AdvancedInstruments 公司。
[0066]實施例1.單劑量加替沙星滴眼液，不含抑菌劑，一次性使用，獨立包裝藥液體積為0.4mL/支，加替沙星含量0.5% (g/mL)。
[0067]處方:
[0068]
【權(quán)利要求】
1.一種單劑量加替沙星滴眼液，主要含有加替沙星、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和注射用水，其特征在于，所述的滴眼液不含抑菌劑，PH值為5.0~8.0，采用單劑量獨立包裝，一次性使用；所述的單劑量獨立包裝的藥液體積為0.1~1.0mL/支，其中，加替沙星的質(zhì)量含量為0.3~0.5%，單位為g/mL。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，還含有PH緩沖劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉中的一種或兩種，所述的獨立包裝的藥液體積為0.4~0.8mL/支，所述的獨立包裝的容積范圍為0.4~1.0mL/支。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的加替沙星含量為0.5%,單位為g/mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的pH緩沖劑選自硼酸-硼砂或磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉，其中所述的硼酸-硼砂中硼酸的用量占加替沙星滴眼液總量的0.12~1.2%質(zhì)量體積比,硼砂的用量占加替沙星滴眼液總量的0.057~1.72%質(zhì)量體積比，質(zhì)量體積比單位為g/mL ； 所述的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉中磷酸二氫鈉的用量占加替沙星滴眼液總量的0.04~0.72%質(zhì)量體積比，磷酸氫二鈉濃度的用量占加替沙星滴眼液總量的0.09~0.89%質(zhì)量體積比，質(zhì)量體積比單位為g/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，加替沙星滴眼液pH值為6.0~7.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘露醇或甘油中的一種或幾種，滲透壓調(diào)節(jié)劑用量控制加替沙星滴眼液滲透壓在 260 ~320m0smol/kg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，由以下組分組成: 加替沙星5.0g 滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0~20g pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH為5.0~8.0，優(yōu)選pH為6.0~7.0， 注射用水加至1000mL ； 單劑量獨立包裝，藥液體積為0.1~1.0mL/支，一次性使用； 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑控制加替沙星滴眼液滲透壓在260~320m0smOl/kg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的單劑量加替沙星滴眼液，其特征在于，組分組成為下列之 加替沙星5.0g 氯化鈉8.0g
IN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為5.7, 注射用水加至1000mL; 共制成2500支，滲透壓值為292mOsmol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為0.4mL/支；或者，加替沙星5.0g磷酸二氫鈉6.39g磷酸氫二鈉2.89g甘油
12.0gIN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為6.0，注射用水加至100OmL，共制成1666支，滲透壓值為288mOsmol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為0.6mL/支；或者，加替沙星5.0g硼酸12.0g硼砂1.0g氯化鈉2.0gIN鹽酸或IN氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為8.0，注射用水加至1000mL,共制成1250支，滲透壓值為300m0smol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為0.8mL/支；或者，加替沙星5.0g甘露醇10.0g氯化鈉6.0gIN鹽酸或IN氫氧化納適量，調(diào)節(jié)滴眼液pH值為6.3,注射用水加至100OmL，共制成1000支，滲透壓值為290m0smol/kg，采用獨立包裝，一次性使用，單劑量獨立包裝的藥液體積為1.0mL/支。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~9任一項所述的單劑量加替沙星滴眼液的制備方法，包括以下步驟:a.精密稱取加替沙星，加入到pH調(diào)節(jié)劑鹽酸中，充分溶解；再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑或者加入pH緩沖劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，充分溶解；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，得藥液；b.將步驟a所得的藥液經(jīng)0.22 y m的微孔濾膜過濾2次；c.在A級潔凈區(qū)，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封口，即得成品。
【文檔編號】A61K9/08GK103505410SQ201210218157
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】王晶翼, 李紅英, 張海, 楊清敏, 張明會 申請人:齊魯制藥有限公司