專利名稱：一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑的技術領域，具體涉及一種眼用制劑，更具體涉及一種含有 加替沙星的眼用凝膠劑及其制備方法。
背景技術：
加替沙星屬于第四代氟喹諾酮類抗菌藥，由日本杏林公司研制開發(fā)并轉讓給 BMS(Brisol-Myers Squibb)公司的廣譜抗菌藥物。1999年12月本品口服和靜脈注射劑獲 美國FDA批準上市，商品名為Tequin。Allergan，Inc公司3月31日宣稱，F(xiàn)DA已批準0. 3% 的ZYMAR (加替沙星滴眼液)在美國上市。加替沙星與前三代喹諾酮類藥物相比，主要有以下特點，首先，對革蘭氏陽性菌的 抗菌活性較第一代至第三代品種強2 16倍至32倍；第二，本品對氨基糖苷類、大環(huán)內酯 類等其他抗生素有耐藥的病原菌有很強的抑制作用，而且加替沙星與這些抗生素之間無交 叉耐藥性；加替沙星對衣原體、支原體等有很強的活性；最后，加替沙星由于在C8上引入了 甲氧基基團，從而克服了光毒等副作用，化學結構穩(wěn)定，安全性也大大提高。中國專利申請公開CN1448137A(申請?zhí)?03113340. 1 ；
公開日:2003年10月15 日)公開了一種以加替沙星為主要成份，輔以殼聚糖為凝膠基質及等滲調節(jié)劑、PH調節(jié) 劑、防腐劑、滅菌注射用水等，制成的外用凝膠及眼用凝膠劑型，其中加替沙星的含量為 0.1%-3% (重量)，殼聚糖的含量為0.3%-3% (重量)；該發(fā)明既具有顯著的抗感染功 能，又具有加速創(chuàng)傷愈合、促進上皮生長和抑制疤痕組織形成及緩釋、長時間維持局部治 療藥物濃度等功能；并且可用于治療燒燙傷、皮膚感染、毛囊炎、癤腫、膿皰病、外傷感染、 濕疹感染、婦科陰道炎、宮頸炎和眼科細菌性結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、眼部手術后預防 感染和促進傷口愈合及病毒性結、角膜炎、干燥性結、角膜炎等疾病。中國專利申請公開 CN1562030A(申請?zhí)?00410020427· 4 ；
公開日2005年1月I2日)公開了一種以HPMC為 基質的加替沙星眼用凝膠劑及其制備方法，以加替沙星為活性物質，以親水性高分子材料 羥丙基甲基纖維素(HPMC)為基質，同時加入防腐劑、等滲調節(jié)劑、滲透促進劑、pH調節(jié)劑及 水而制得。將加替沙星溶解于水，再加入基質、防腐劑、等滲調節(jié)劑、滲透促進劑攪拌溶解， 用PH調節(jié)劑調節(jié)pH為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾再從濾器上加水至總量；該制劑適用于 治療眼瞼炎、麥粒腫、結膜炎、淚囊炎、角膜炎、角膜潰瘍、沙眼等眼部感染；據(jù)說該凝膠劑為 流動的半固體，使用方便，在眼內停留時間長，不易流失，能維持有效治療濃度，增強治療效 果，且毒性低、刺激性小。然而以上公知技術在提高藥物療效、處長滯留時間、降低對眼的刺 激性等方面仍有待改善。因此，本領域仍然需要有新的加替沙星眼用制劑特別是眼用凝膠劑以克服現(xiàn)有加 替沙星眼用制劑的缺陷。

發(fā)明內容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，加替沙星與優(yōu)良的水性基質卡波姆可以制成的透明的卡波姆眼用凝膠，克服了傳統(tǒng)滴眼劑的藥物流失引起的生物利用度低及通過鼻淚管流入口導致患者順 應性差的問題，但是由于制劑中需要加入防腐劑而使制劑對角膜會產(chǎn)生刺激性和損害。本發(fā)明的目的在于提供一種適合臨床應用的含有抗菌藥加替沙星的眼用凝膠劑。 本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將玻璃酸鈉與卡波姆組合作為基質制備加替沙星眼用凝膠劑， 可以有效改善制劑的性能例如降低制劑對眼角膜的局部刺激性。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得 以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或 其藥用鹽、基質和水，其中基質為卡波姆、卡波姆與羥丙甲纖維素混合物、玻璃酸鈉等一種 或多種的混合物。其中玻璃酸鈉與上述基質組合制備加替沙星眼用凝膠劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥 用鹽、卡波姆、玻璃酸鈉、和水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數(shù)計， 其中包含
體積百分數(shù)計，
體積百分數(shù)計，加替沙星或其藥用鹽卡波姆水根據(jù)本發(fā)明第一方面任-其中包含加替沙星或其藥用鹽卡波姆羥丙甲纖維素水根據(jù)本發(fā)明第一方面任-其中包含加替沙星或其藥用鹽卡波姆玻璃酸鈉水根據(jù)本發(fā)明第一方面任-其中包含加替沙星或其藥用鹽卡波姆羥丙甲纖維素玻璃酸鈉水適量，加至100%。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有pH值調節(jié)劑。在本發(fā)明 第一方面眼用凝膠劑的一個實施方案中，所述的PH值調節(jié)劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽 酸、磷酸鹽緩沖溶液、醋酸鹽緩沖溶液等中的任一種或者為它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明，所 述的PH值調節(jié)劑在制劑中的使用量會因多種因素而改變，所述因素例如pH值調節(jié)劑類型
0. 01-2. 0%, 0. 01-10%, 適量，加至100%。 -項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量
0. 01-2. 0%, 0. 05-4%, 0. 05-4% 適量，加至100%。 -項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量
0. 01-2. 0%, 0. 01-10%, 0. 005-1. 0%, 適量，加至100%。 -項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量
0. 01-2. 0%, 0. 05-4%, 0. 05-4% 0. 005-1. 0%,
體積百分數(shù)計，及其強度、處方組成、藥物和制劑的物理和化學穩(wěn)定性等，本領域技術人員理解，該PH值調 節(jié)劑在本發(fā)明凝膠劑中的量可以容易地根據(jù)希望調節(jié)的目標PH值來確定，例如在希望的 目標PH值為6. 5-7. 5的情況下，在混合了大部分的物料特別是除水以外的所有處方成分之 后，在制劑定容(到最終重量和/或體積)之前，用適宜量的PH值調節(jié)劑對制劑進行pH值 調節(jié)，由此可以容易地確定PH值調節(jié)劑在制劑中的具體用量。在本發(fā)明第一方面眼用凝膠 劑的一個實施方案中，所述眼用凝膠劑的PH值為4. 5-9. 5，優(yōu)選的pH值為5. 5-8. 5，更優(yōu)選 的PH值為6. 0-8. 0，再更優(yōu)選的pH值為6. 0-7. 5。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有滲透壓調節(jié)劑，可用于本 發(fā)明滲透壓調節(jié)劑的實例包括但不限于丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇等中的一種或它們 的混合物。根據(jù)本發(fā)明，所述的滲透壓調節(jié)劑在制劑中的使用量會因多種因素而改變，所 述因素例如滲透壓調節(jié)劑類型及其強度、處方組成、藥物和制劑的物理和化學穩(wěn)定性等，本 領域技術人員理解，該滲透壓調節(jié)劑在本發(fā)明凝膠劑中的量可以容易地根據(jù)希望調節(jié)的 目標滲透壓來確定，例如在希望的目標滲透壓為與體液基本上等滲或稍高滲的情況下，在 混合了大部分的物料特別是除水以外的所有處方成分之后，在制劑定容(到最終重量和/ 或體積)之前，用適宜量的滲透壓調節(jié)劑對制劑進行滲透壓調節(jié)，由此可以容易地確定滲 透壓調節(jié)劑在制劑中的具體用量。在一個實施方案中，本發(fā)明的眼用凝膠劑大體上含有 0-15. 0% (w/v)、優(yōu)選 0.01-10% (w/v)、更優(yōu)選 0.01-5% (w/v)、再更優(yōu)選 0. 05-2% (w/v) 的滲透壓調節(jié)劑。此外，還可根據(jù)已有的物理化學知識通過理論計算來初步確定滲透壓調 節(jié)劑在制劑中的用量，例如，在以氯化鈉為滲透壓調節(jié)劑的情況下，氯化鈉在制劑中的濃度 ￠0.85% -0. 95% (w/v)，優(yōu)選 0.88-0. 92% (w/v)，更優(yōu)選約 0. 9 % (w/v)時是比較合適 的。其它類型的滲透壓調節(jié)劑也可容易地通過理論與實踐結合而由本領域技術人員容易地 確定。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的抑 菌劑苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎 氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨。在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是選自苯氧 乙醇、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇中的一種或多種。在再進一步的實施方案 中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯的組合。在更進一步的實施方案中，所述 的抑菌劑占該滴眼液總量的0.005 (w/v) 0優(yōu)選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的 0. 01 0. 5% (w/v)。優(yōu)選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0. 1 0. 5% (w/v)。優(yōu)選 的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.01 0.1% (w/v) 0優(yōu)選的，所述的抑菌劑占該滴眼 液總量的 0. 01,0. 1、或 0. 5% (w/v)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的表 面活性劑吐溫類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、和聚氧乙烯蓖麻油類，例如但不限于吐溫-80、 吐溫-60、吐溫-85、吐溫-65、聚氧乙烯60氫化蓖麻油等。在一個實施方案中，本發(fā)明的眼 用凝膠劑含有0.001-10% (w/v)、優(yōu)選0.01-5% (w/v)、更優(yōu)選0.01-2% (w/v)、再更優(yōu)選 0.01-1% (w/v)的表面活性劑。本發(fā)明第二方面提供了一種眼用制劑，其包含本發(fā)明第一方面任一項所述的眼用 凝膠劑，該眼用制劑也可以制備成為一種新的眼用即型凝膠，該眼用凝膠劑可以用氯化鈉 溶液或氯化鈣溶液調整其粘度，在眼睛生理環(huán)境中發(fā)生相轉變，以獲得某種臨床適用的效果ο本發(fā)明第三方面提供了本發(fā)明第一方面任一項所述眼用凝膠劑的制備方法，其包括將高分子卡波姆或卡波姆和羥丙甲纖維素與玻璃酸鈉用適量的水溶脹完全后，將其他組 分用水溶解后加入至凝膠基質中形成凝膠基質，并攪拌均勻，和灌裝的步驟。本發(fā)明第三方面提供了本發(fā)明第一方面任一項所述眼用凝膠劑的制備方法，其包 括以下步驟i)使高分子基質用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；玻璃酸鈉用適量水溶脹，備用；ii)用適量水與加替沙星和玻璃酸鈉溶液混合，加入任選的表面活性劑和滲透壓 調節(jié)劑，使所得混合物溶解；iii)將任選的抑菌劑和pH調節(jié)劑溶解于適量水中；iv)使以上ii)和任選的iii)所得的物料混合，經(jīng)微孔濾膜過濾，加至i)項溶液 中，補加水至處方全量，攪拌均勻，灌裝，即得。在本發(fā)明第三方面制備方法的一個實施方案中，可以按如下步驟制備含有加替沙 星的眼用凝膠劑取卡波姆基質用適量注射用水溶脹，靜置；臨用前滅菌121°C，30分鐘以 上；取適量注射用水將輔料等加入溶解；取增溶劑，熱融后加入，加入滲透壓調節(jié)劑，過濾 0. 22微米除菌，濾液加入至膠相中，另取水適量，取主藥加入溶解，經(jīng)0. 22微米過濾除菌加 入，攪拌均勻，調整PH值后，補注射用水至全量，攪拌使成均勻透明凝膠。根據(jù)本發(fā)明方法可以制得的含有加替沙星的眼用凝膠劑，其外觀澄明、無菌、刺激 性低、毒性低，可以為臨床提供一種安全、有效的眼用制劑。下面對本發(fā)明的各個方面以及它們的益處作進一步的描述。如本文所用的，短語“按該凝膠劑的重量/體積百分數(shù)計，，是指以該凝膠劑IOOml 計，其中所包含的組分的重量克數(shù)即為該重量/體積百分數(shù)，即通常所表示的g/100ml，或 表示為％ (w/v) 0在本發(fā)明中，如未另有指明，％均為重量/體積百分數(shù)。本發(fā)明的眼用凝膠劑為一種水性組合物，其中使用水作為該組合物的介質或溶媒 或賦形劑或載體。盡管本發(fā)明的滴眼液沒有具體指出所用的水占滴眼液總重量的百分數(shù)， 或者在配制本發(fā)明滴眼液時沒有具體指出所用水的量，但是，本領域技術人員清楚，作為滴 眼用制劑的介質或溶媒或賦形劑或載體，該水的量是以水加至眼用凝膠劑全量來計算的， 這在液體制劑例如滴眼液、注射液或本發(fā)明的眼用凝膠劑的配制過程中一般采用的計量方 式。在本發(fā)明的眼用凝膠劑中，所述的抑菌劑可以是一種或多種的任意組合。在一個 實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯的組合；在進一步的實施方案 中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯以任意比例的組合；在再進一步的實施 方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯以重量比50 1的比例組合。在一 個實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和苯扎氯銨的組合；在進一步的實施方案中，所述 的抑菌劑是苯氧乙醇和苯扎氯銨以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑 菌劑是苯氧乙醇和苯扎氯銨以重量比50 1的比例組合。在一個實施方案中，所述的抑菌 劑是三氯叔丁醇和苯扎氯銨的組合；在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇 和苯扎氯銨以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和 苯扎氯銨以重量比10 1的比例組合。在一個實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和對羥基苯甲酸乙酯的組合；在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和對羥基 苯甲酸乙酯以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和 對羥基苯甲酸乙酯以重量比10 1的比例組合。根據(jù)本發(fā)明，玻璃酸鈉與卡波姆為基質制成的眼用凝膠劑為假塑性流體，具有與 人類淚液功能類似的性質，在瞬目時制劑的本身粘度急劇降低，不眨眼時，制劑恢復其粘 性，延長藥物在眼表的滯留時間，這種性質使得本發(fā)明的眼用凝膠劑不會引起“糊視”而影 響視物。凝膠劑一般為多劑量制劑，防腐劑的加入是必不可少的，本發(fā)明眼用凝膠劑中加 入的玻璃酸鈉可以降低防腐劑對角膜產(chǎn)生的刺激和損害，而且玻璃酸鈉與卡波姆的聯(lián)合使 用，會大大改善凝膠劑的假塑性特征，使得卡波姆在一定濃度時更已被剪切稀化。本發(fā)明提供一種新的加替沙星眼用凝膠即卡波姆與玻璃酸鈉合用作為凝膠基質， 高分子卡波姆吸收大量水分后形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體，可通過共價鍵、氫鍵、范得華 力等方式與玻璃酸鈉交聯(lián)，卡波姆還可以耐受熱壓蒸汽滅菌，并且保持其釋藥速率及外觀 形狀不變。讓卡波姆與玻璃酸鈉合并使用制的一種優(yōu)良的眼科用凝膠基質，提高了藥物的 生物利用度，降低抑菌劑對角膜的刺激和損害。本發(fā)明提供的含有加替沙星的眼用凝膠劑，其穩(wěn)定性好、刺激性小，并能夠減輕抑 菌劑引起的角膜損傷的眼科制劑。


圖1描繪了兔眼單劑量局部給藥后藥物在淚液中的經(jīng)時過程 滴眼液組，(A)加替沙星眼凝膠組。圖中GTX表示加替沙星。圖2描繪了兔眼單劑量局部給藥后藥物在角膜中的經(jīng)時過程 滴眼液組，(A)加替沙星眼凝膠組。圖3描繪了兔眼單劑量局部給藥后藥物在房水中的經(jīng)時過程 滴眼液組，(A)加替沙星眼凝膠組。
具體實施例方式下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明，但是，應當理解為，這些實施例僅僅是 用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖 然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此 作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和 操作方法是本領域公知的。實施例1
處方
加替沙星I-Og
卡波姆2. Og
硼砂20. Og
甘油15. 6g
聚氧乙烯60氫化蓖麻油5. Og(■)加替沙星眼 (■)加替沙星眼 (■)加替沙星眼
苯扎溴銨0. 2g_注射用水補充至IOOOg制備工藝取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌后備用；取適量注射用水，加入 處方量的苯扎溴銨溶解，加入硼砂形成抑菌劑溶液；另取處方量的聚氧乙烯60氫化蓖麻 油，加入甘油，相互混溶，與加替沙星混合均勻后，再與抑菌劑溶液混合均勻，經(jīng)0. 22微米 過濾后加入至卡波姆中；補注射用水至全量，攪拌均勻后，灌裝即可。實施例2
處方
加替沙星4. Og
卡波姆3. Og
羥丙甲纖維素2. Og
硼酸20. Og
甘油15. 6g
吐溫5. Og
苯扎溴銨0. 2g_注射用水補充至IOOOg制備工藝取處方量的卡波姆，羥丙甲纖維素，加入適量注射用水，溶脹，滅菌后備用；取適量 注射用水，加入處方量的苯扎溴銨溶解，加入硼酸形成抑菌劑溶液；另取處方量的吐溫，加 入甘油，相互混溶，與加替沙星混合均勻后，再與抑菌劑溶液混合均勻，經(jīng)0. 22微米過濾后 加入至卡波姆中；補注射用水至全量，攪拌均勻后，灌裝即可。實施例3
處方
加替沙星4. Og
卡波姆3. Og
玻璃酸鈉0. Ig
羥丙甲纖維素2. Og
氫氧化鈉8. Og
甘油15. 6g
吐溫5. Og
羥苯乙酯0. 2g_注射用水補充至IOOOg制備工藝取處方量的卡波姆、羥丙甲纖維素，加入適量注射用水，溶脹，滅菌后備用；取玻璃 酸鈉加入適量注射用水，溶脹后備用；取適量注射用水，加入處方量的羥苯乙酯溶解，加入氫氧化鈉形成抑菌劑溶液；另取處方量的吐溫，加入甘油，相互混溶，與加替沙星，玻璃酸鈉 溶液混合均勻后，再與抑菌劑溶液混合均勻，經(jīng)0. 22微米過濾后加入至卡波姆中；補注射 用水至全量，攪拌均勻后，灌裝即可。實施例4處方加替沙星3. Og卡波姆4. Og氯化鈣0. 30g羥丙甲纖維素2. Og玻璃酸鈉0. 2g氫氧化鈉8. Og丙二醇16. Og羥苯乙酯0. 2g_注射用水補充至IOOOg制備工藝取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌后備用；取玻璃酸鈉加入適量 注射用水，溶脹后備用；取適量注射用水將氯化鈣溶解，加入處方量的羥苯乙酯溶解，加入 氫氧化鈉形成抑菌劑溶液；另取處方量丙二醇，相互混溶，與加替沙星，玻璃酸鈉溶液混合 均勻后，再與抑菌劑溶液混合均勻，經(jīng)0. 22微米過濾后加入至卡波姆中；補注射用水至全 量，攪拌均勻后，灌裝即可。實施例5處方加替沙星l.Og卡波姆2. Og玻璃酸鈉0. 5g硼砂20. Og丙二醇15. 6g羥苯乙酯0. 3g_注射用水補充至IOOOg制備工藝取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌后備用；取玻璃酸鈉加入適量 注射用水，溶脹后備用；取適量注射用水，加入處方量的羥苯乙酯溶解，加入硼砂形成抑菌 劑溶液；另取處方量丙二醇，相互混溶，與加替沙星，玻璃酸鈉溶液混合均勻后，再與抑菌劑 溶液混合均勻，經(jīng)0. 22微米過濾后加入至卡波姆中；補注射用水至全量，攪拌均勻后，灌裝 即可。實施例6處方0122]加替沙星0. 5，0123]卡波姆1,0124]玻璃酸鈉0. 1，0125]對羥基苯甲酉髮乙酯0. 01，0126]對羥基苯甲酉髮丙酯0. 02，0127]氯化鈉0. 9，0128]吐溫-800. 5，0129]硼砂適量，調PH至約7.0，0130]水適量，加至100ml。0131]制備工藝0132]取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌后備用；取玻璃酸鈉加入適量
注射用水，溶脹后備用；取適量注射用水，加入處方量的羥苯乙酯和羥苯丙酯溶解，加入硼 砂適量形成抑菌劑溶液；另取處方量氯化鈉、加替沙星、玻璃酸鈉溶液和吐溫以及適量水， 混合均勻，使溶解，再與抑菌劑溶液混合均勻，經(jīng)0. 22微米過濾后加入至卡波姆中；用適量 硼酸(必要時可用適量氫氧化鈉)調節(jié)PH至約7.0，補注射用水至全量，攪拌均勻后，灌裝 即可。試驗例1、眼刺激性試驗一、材料1.受試藥物采用實施例1制備的加替沙星眼用凝膠劑和空白基質進行眼刺激性試驗。2.動物家兔，日本大耳白種，體重2. 6 3. 0kg，雌雄兼用，由沈陽市雙義實驗動物研究所 提供。二、實驗方法與結果1. 一次給藥對兔眼刺激性評分標準表1眼刺激反應評分
權利要求
1.一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、基質和水，其中基質為 卡波姆、卡波姆與羥丙甲纖維素混合物、玻璃酸鈉等一種或多種的混合物。
2.一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、卡波姆和水。
3.—種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、卡波姆、玻璃酸鈉、和水。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數(shù)計，其中包含加替沙」卡波姆水L或其藥用鹽0. 01-2. 0%, 0. 01-10%,適量，加至100%。
5.根據(jù)權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數(shù)計，其中包含加替沙星或其藥用鹽 卡波姆羥丙甲纖維素 水0. 01-2. 0%, 0. 05-4%, 0. 05-4%適量，加至100%。
6.根據(jù)權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數(shù)計，其中包含加替沙星或其藥用鹽 卡波姆 玻璃酸鈉 水0. 01-2. 0%, 0. 01-10%, 0. 005-1. 0%,適量，加至100%。
7.根據(jù)權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數(shù)計，其中包含加替沙星或其藥用鹽 卡波姆羥丙甲纖維素 玻璃酸鈉0. 01-2. 0%, 0. 05-4%, 0. 05-4% 0. 005-1. 0%,水適量，加至100%。
8.根據(jù)權利要求1至7任一項的眼用凝膠劑，其中還含有PH值調節(jié)劑；進一步的，所 述的PH值調節(jié)劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、磷酸鹽緩沖溶液、醋酸鹽緩沖溶液等中的任一 種或者為它們的混合物；或者進一步的，所述眼用凝膠劑的PH值為4. 5-9. 5，優(yōu)選的pH值 為5. 5-8. 5，更優(yōu)選的pH值為6. 0-8. 0，再更優(yōu)選的pH值為6. 0-7. 5。
9.根據(jù)權利要求1至8任一項的眼用凝膠劑，其中還含有滲透壓調節(jié)劑；進一步的， 所述的滲透壓調節(jié)劑選自丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇等中的一種或它們的混合物；或 者進一步的，所述眼用凝膠劑大體上含有0-15.0% (w/v)、優(yōu)選0.01-10% (w/v)、更優(yōu)選 0.01-5% (w/v)、再更優(yōu)選0.05-2% (w/v)的滲透壓調節(jié)劑。
10.根據(jù)權利要求1至9任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的抑 菌劑苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨；或者進一步的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的 0.005 (w/v)，優(yōu)選 0.01 0.5% (w/v)，優(yōu)選 0. 1 0.5% (w/v)，優(yōu)選 0. 01 0. 1% ( 八)，優(yōu)選0.01、0.1、或0.5% (w/v) ο
11.根據(jù)權利要求1至10任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下 的表面活性劑吐溫類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、和聚氧乙烯蓖麻油類，例如吐溫-80、吐 溫-60、吐溫-85、吐溫-65、聚氧乙烯60氫化蓖麻油等；進一步，本發(fā)明的眼用凝膠劑含有 0. 001-10% (w/v)、優(yōu)選 0.01-5% (w/v)、更優(yōu)選 0.01-2% (w/v)、再更優(yōu)選 0. 01-1 % (w/v) 的表面活性劑。
12.權利要求1至11任一項的眼用凝膠劑的制備方法，其包括以下步驟i)使高分子基質用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；玻璃酸鈉用適量水溶脹，備用； )用適量水與加替沙星和玻璃酸鈉溶液混合，加入任選的表面活性劑和滲透壓調節(jié) 劑，使所得混合物溶解；iii)將任選的抑菌劑和PH調節(jié)劑溶解于適量水中；iv)使以上ii)和任選的iii)所得的物料混合，經(jīng)微孔濾膜過濾，加至i)項溶液中，補 加水至處方全量，攪拌均勻，灌裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、基質和水，其中基質為卡波姆、卡波姆與羥丙甲纖維素混合物、玻璃酸鈉等一種或多種的混合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明眼用凝膠劑的制備方法。本發(fā)明方法可以制得的含有加替沙星的眼用凝膠劑，其外觀澄明、無菌、刺激性低、毒性低，可以為臨床提供一種安全、有效的眼用制劑。
文檔編號A61K9/00GK102078284SQ200910178399
公開日2011年6月1日 申請日期2009年11月27日 優(yōu)先權日2009年11月27日
發(fā)明者劉繼東, 唐海, 楊宇春, 詹曉亮 申請人:沈陽興齊制藥有限公司