專利名稱：一種美他多辛注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美他多辛注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
美他多辛(Metadoxine Injection)臨床主要用于急、慢性酒精中毒和酒精性脂肪肝的治療，也被認(rèn)為可以有效的戒酒，減少對(duì)酒精的依賴，改善記憶功能，特別是短時(shí)記憶。本品為乙醛脫氫酶激活劑，可使乙醛脫氫酶的活性明顯增加。實(shí)驗(yàn)證明在本品的存在下，乙醛代謝及轉(zhuǎn)化成乙酸鹽的速度明顯加快，并能降低白蛋白與乙醛相互作用引起的具有細(xì)胞毒活性的長效大分子復(fù)合物的生成，提高肝臟ATP濃度，加快細(xì)胞內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，拮抗乙醇對(duì)色氨酸吡咯酶的抑制作用，因此，美他多辛可以改善被乙醇和乙醛損害過的肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的某些功能。目前，美他多辛的劑型有片劑、凍干粉針劑等，存在未采用棕色容器，容器的透光·率大，可見光易致藥物降解及未進(jìn)行人體臨床研究驗(yàn)證等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種美他多辛注射劑及其制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種美他多辛注射劑，是以美他多辛、藥用輔料以及注射用水/注射用乙醇為原料制成的，其中，美他多辛的濃度為2 100g/L，藥用輔料濃度為0. 2 10g/L ;所述藥用輔料選自維生素C、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽、低分子右旋糖苷、乙二胺四乙酸二鈉、葡萄糖、氯化鈉中的一種或任幾種的任意組合，藥用輔料的作用是增加藥物的穩(wěn)定性。所述原料美他多辛的純度為98. 0% 99. 9%。所述美他多辛的濃度優(yōu)選為60g/L，藥用輔料濃度優(yōu)選為0. 6 I. 2g/L，最優(yōu)選lg/L0所述藥用輔料優(yōu)選抗氧化劑、螯合劑及穩(wěn)定劑的組合，比如焦亞硫酸鈉、氯化鈉的組合，或半胱氨酸鹽酸鹽、乙二胺四乙酸二鈉的組合，或低分子右旋糖酐、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉的組合，或維生素C、乙二胺四乙酸二鈉的組合。所述美他多辛注射劑的制備方法為取藥用輔料，加入注射用水/注射用乙醇中，攪拌溶解后，加熱升溫至30 60°C，加入美他多辛，充分?jǐn)嚢柚敝寥咳芙猓幼⑸溆盟?注射用乙醇定容；加入溶液總質(zhì)量的0. 5%的活性炭脫色除熱原，40 50°C保溫放置15 30分鐘，脫炭，溶液用0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，過濾后灌裝至充有氮?dú)獾淖厣芄獍碴持?，即得，封口后檢漏，燈檢包裝，全過程實(shí)行全無菌操作，過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)，以防止藥物氧化。所述棕色避光安瓶的透光率(660nm波長)小于65%,以降低可見光對(duì)藥物的分解。本發(fā)明的美他多辛注射劑為小容量注射液或輸液的形式，具有以下優(yōu)點(diǎn)
(I)與現(xiàn)有凍干劑比較，制備工藝簡單、成本低。(2)采用棕色安瓿盛裝藥液，避免了可見光的透過，防止藥物遇光分解。(3)治療急性酒精中毒的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究表明，美他多辛注射液組較安慰劑組能更快速地降低血酒精濃度(P < 0. 05)，改善急性酒精中毒的相關(guān)癥狀體征，具有起效快、作用迅速、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。美他多辛注射液的半衰期為
3.00小時(shí)，顯著短于安慰劑組的5. 00小時(shí)(P = 0. 0001)。美他多辛注射液組的AUCVt為
I.95g/LXh顯著短于安慰劑組的2. 22g/LXh為(P = 0. 0047)。用藥后二小時(shí)的顯效率安慰劑組為46. 43%，美他多辛注射液組為90. 99% ;總有效率安慰劑組為53. 57%，美他多辛注射液組為92. 79%，因此說明美他多辛注射液的作用非常顯著。


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圖I為各時(shí)間點(diǎn)兩組血酒精濃度均數(shù)的變化曲線(AUC曲線)，其中，A組安慰劑組；B組美他多羊注射液組。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例I制備一種美他多辛注射劑組方為
美他多辛300g
+'f-胱氨酸鹽酸鹽Sg
乙二胺_乙酸二納Ig
注射用水加至5000nill所用美他多辛的純度為99.0%。制備方法為先將半胱氨酸鹽酸鹽5g、乙二胺四乙酸二鈉Ig依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50°C，加入美他多辛300g，充分?jǐn)嚢?，直至全部溶解，加水至全量體積5000ml，加入0. 5%活性炭脫色除熱原，45°C保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2,并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。對(duì)棕色避光安瓿進(jìn)行透光率(660nm波長)檢測(cè)，透光率應(yīng)小于65%，以降低可見光對(duì)藥物的分解，下同。實(shí)施例2制備一種美他多辛注射劑組方為美他多辛320g
低分子右旋糖營2g
乙二胺四乙酸二鈉2g 氣化鈉 Ig
注射用水加至5000mi所用美他多辛的純度為99.0%。制備方法為先將低分子右旋糖苷2g、乙二胺四乙酸二鈉2g、氯化鈉Ig依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50°C，加入美他多辛320g，充分?jǐn)嚢瑁敝寥咳芙?，加水至全量體積5000ml，加入0. 5%活性炭脫色除熱原，40°C保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2,并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全·過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。對(duì)棕色避光安瓿進(jìn)行透光率(660nm波長)檢測(cè)，透光率應(yīng)小于65%，以降低可見光對(duì)藥物的分解。實(shí)施例3制備一種美他多辛注射劑組方為
類他多辛300g
焦亞硫酸鈉2g
氣化鈉Ig
注射用水如至5000ml所用美他多辛的純度為99.0%。制備方法為先將焦亞硫酸鈉2g、乙二胺四乙酸二鈉Ig依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50°C,加入美他多辛300g,充分?jǐn)嚢?直至全部溶解，加水至全量體積5000ml，加入0. 5%活性炭脫色除熱原，50°C保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2,并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。對(duì)棕色避光安瓿進(jìn)行透光率(660nm波長)檢測(cè)，透光率應(yīng)小于65%，以降低可見光對(duì)藥物的分解。實(shí)施例4制備一種美他多辛注射劑組方為美|&多辛300g
維生素CSg
乙二駿圓乙隱T—:鈉Ig
注射用水加至5000ml所用美他多辛的純度為99.0%。制備方法為先將維生素C5g、乙二胺四乙酸二鈉Ig依次溶于配液罐中4000ml注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50°C，加入美他多辛300g，充分?jǐn)嚢?，直至全部溶解，加水至全量體積5000ml，加入0. 5%活性炭脫色除熱原，45°C保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2,并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮·氣進(jìn)行保護(hù)。對(duì)棕色避光安瓿進(jìn)行透光率(660nm波長)檢測(cè)，透光率應(yīng)小于65%，以降低可見光對(duì)藥物的分解。實(shí)施例5制備一種美他多辛注射劑組方為
美他多辛300g
低分+/ 石旋糖苷3g
氯化鈉2g
注射用水加至5000ml所用美他多辛的純度為99. 0%。制備方法為先將焦亞硫酸鈉3g、乙二胺四乙酸二鈉2g依次溶于配液罐中4000ml注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50°C，加入美他多辛300g，充分?jǐn)嚢瑁敝寥咳芙?，加水至全量體積5000ml，加入0.5%活性炭脫色除熱原，45°C保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2,并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。對(duì)棕色避光安瓿進(jìn)行透光率(660nm波長)檢測(cè)，透光率應(yīng)小于65%，以降低可見光對(duì)藥物的分解。實(shí)施例6制備一種美他多辛注射劑組方為
^他多辛300g
(酸&酸Sg
乙胺_乙酸 .鈉2g
注 Wm水令5000ml所用美他多辛的純度為99.0%。
制備方法為先將低分子右旋糖苷3g、乙二胺四乙酸二鈉2g依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50°C，加入美他多辛300g，充分?jǐn)嚢?，直至全部溶解，加水至全量體積5000ml，加入0. 5%活性炭脫色除熱原，45°C保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0. 45 y m和0. 22 y m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2,并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。對(duì)棕色避光安瓿進(jìn)行透光率(660nm波長)檢測(cè)，透光率應(yīng)小于65%，以降低可見光對(duì)藥物的分解。實(shí)施例I所制備的美他多辛注射劑與專利公開號(hào)為1476834A的中國發(fā)明專利的美他多辛凍干粉針制劑相比較，結(jié)果如表I所示。表I新申報(bào)注射劑專利與凍干粉針專利主要技術(shù)指標(biāo)對(duì)比表
權(quán)利要求
1.一種美他多辛注射劑，其特征在于是以美他多辛、藥用輔料以及注射用水/注射用乙醇為原料制成的，其中，美他多辛的濃度為2 100g/L，藥用輔料濃度為O. 2 10g/L ;所述藥用輔料選自維生素C、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽、低分子右旋糖苷、乙二胺四乙酸二鈉、葡萄糖、氯化鈉中的一種或任幾種的任意組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的美他多辛注射劑，其特征在于所述原料美他多辛的純度為98. 0% 99. 9%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的美他多辛注射劑，其特征在于所述美他多辛的濃度為60g/L，藥用輔料濃度為O. 6 I. 2g/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的美他多辛注射劑，其特征在于所述藥用輔料為以下組合之一焦亞硫酸鈉、氯化鈉的組合，或半胱氨酸鹽酸鹽、乙二胺四乙酸二鈉的組合，或低分子右旋糖酐、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉的組合，或維生素C、乙二胺四乙酸二鈉的組合。
5.權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的美他多辛注射劑的制備方法，其特征在于取藥用輔料，加入注射用水/注射用乙醇中，攪拌溶解后，加熱升溫至30 60°C，加入美他多辛，充分?jǐn)嚢柚敝寥咳芙?，加注射用?注射用乙醇定容；加入溶液總質(zhì)量的O. 5%的活性炭脫色除熱原，40 50°C保溫放置15 30分鐘，脫炭，溶液用O. 45 μ m和O. 22 μ m的過濾器進(jìn)行無菌過濾，過濾后灌裝至充有氮?dú)獾淖厣芄獍碴持校吹?，過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)狻?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述棕色避光安瓿的透光率小于.65 %，避免可見光對(duì)藥物的分解。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種美他多辛注射劑，是以美他多辛、藥用輔料以及注射用水/注射用乙醇為原料制成的，其中，美他多辛的濃度為2～100g/L，藥用輔料濃度為0.2～10g/L。制備方法為取藥用輔料，加入注射用水/注射用乙醇中，攪拌溶解后，加熱升溫至30～60℃，加入美他多辛，加注射用水/注射用乙醇定容；加入溶液總質(zhì)量的0.5％的活性炭脫色除熱原，40～50℃保溫放置15～30分鐘，脫炭，溶液用0.45μm和0.22μm的過濾器進(jìn)行無菌過濾，過濾后灌裝至充有氮?dú)獾淖厣芄獍碴持?，即得。本發(fā)明的美他多辛注射劑為小容量注射液或輸液的形式，半衰期為3.00小時(shí)，AUC0-t為1.95g/L×h，具有起效快、作用迅速、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P39/02GK102784101SQ20121028433
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月6日
發(fā)明者劉盛儒, 孫巖, 張梅村, 王基偉, 王增鑫, 陸曉惠, 隗青 申請(qǐng)人:濟(jì)南維爾康生化制藥有限公司