專利名稱：用于治療、減輕癥狀、緩解、改善和預(yù)防認知疾病、障礙或病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用美他多辛及其衍生物或包含其的組合物在有其需要的對象中治療和/或緩解和/或改善和/或預(yù)防認知疾病、障礙或病癥的方法。
背景技術(shù)：
認知功能的改變可導(dǎo)致意識狀態(tài)的改變或認知功能的改變，并可表現(xiàn)為記憶障礙 (memory impairment)或無學(xué)習(xí)能力(learning disability)或任何類型的功能改變。注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)的特征是注意力不集中(inattention)、多動(hyperactivity)和沖動(impulsivity)的普遍和損害癥狀。ADHD/ADD是醫(yī)學(xué)中研究得最徹底的疾病之一。其與受影響對象的大范圍不良結(jié)局以及家庭與社會的嚴重財政負擔有關(guān)，這使其成為重大的公共衛(wèi)生問題。遺忘癥(amnesia)是可由以下來定義的病癥，即由于一些令人不安的或駭人的心理體驗、腦損傷或一連串的情感事件引起的記憶缺失(loss of memory) 0遺忘癥有不同的原因和起因，例如器質(zhì)性的(organic)和功能性的(functional)原因。器質(zhì)性的遺忘癥是由外部因素所引起的腦損傷所引起的，其可以由于物理沖擊(例如創(chuàng)傷或疾病)。功能性遺忘癥是由心理因素引起的。能引起遺忘癥樣現(xiàn)象的原因有很多頭部損傷、嚴重的疾病、高燒、癲癇發(fā)作(seizure)、情感沖擊(emotional shock)或癔癥(hysteria)、酒精相關(guān)的腦損傷(alcohol-related brain damage)、藥物、中風、阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease)和腦手術(shù)、任何類型的代謝疾病(例如肝或尿毒癥腦病)、改變腦中血流或改變腦中神經(jīng)傳遞或是作為腦中任何類型代謝物增加或降低之結(jié)果的任何疾病、與腦中淀粉樣蛋白積累相關(guān)或者與電功能或代謝功能改變或腦中任何類型的機制改變相關(guān)的疾病。疲勞與多數(shù)生活習(xí)慣和精神健康狀況相關(guān)，文獻中將疲勞描述為代表下述情況的復(fù)雜現(xiàn)象，即執(zhí)行或完成精神或體力任務(wù)的能力降低或持續(xù)活動后的反應(yīng)降低，以及執(zhí)行任務(wù)的動機降低。個體所經(jīng)歷的疲勞水平涉及過去累積的日常活動模式以及睡眠與活動的周期。總之，疲勞是由在任務(wù)上所花費的時間、自然晝夜因素和不充足的睡眠造成的。另一方面，警覺(alertness)是無需人工或天然增強而達到的預(yù)備及注意的狀態(tài)。注意力集中(concentrating)困難是可由于身體和心理或情感問題而產(chǎn)生的癥狀。注意力集中的缺乏或缺陷的癥狀可能與其他記憶相關(guān)癥狀(例如健忘)有關(guān)或無關(guān)。 影響注意力集中的身體醫(yī)學(xué)病癥包括萊姆病(Lyme disease)、揮鞭傷(whiplash)和多種其他病癥?？蓳p害注意力集中的心理病癥包括抑郁、某些焦慮疾病和緊張。睡眠障礙(例如失眠癥或睡眠呼吸暫停)也可損傷注意力集中能力。美他多辛(metadoxine)是吡哆醇(pyridoxine)-吡咯烷酮羧酸鹽(也稱為吡哆醇(pyridoxol) L，2-吡咯烷酮_5羧酸鹽或吡哆醇(pyridoxine) 5-氧代-2-吡咯烷酮-羧酸鹽)，其具有顯著的酒精清除特性。美他多辛已被用于治療急性酒精中毒(acute alcohol intoxication)、中毒(poisoning)和某些其他急性酒精綜合征(在Addolorato et al.，Int. J. Immunopatho 1. Pharmacol. (2003) 16 :207-214 中綜述)。長期數(shù)據(jù)顯示，美他多辛用于人類是安全的。美他多辛加速酒精從血液和組織中清除，幫助恢復(fù)肝的功能結(jié)構(gòu)，并且緩解慢性酒精中毒相關(guān)的神經(jīng)-心理障礙及相關(guān)綜合征。在動物研究中，美他多辛增加乙醇的血漿清除和尿排泄，在慢性酒精攝入過程中抑制肝中脂肪酸酯產(chǎn)生增加，減少氧化應(yīng)激，并且阻止肝組織中谷胱甘肽的耗竭(Antonelli et al.，Pharmacol. Res. Commun. (1984) 16 189-197)。在腦中，美他多辛增加豚鼠額頂葉皮層中GABA和乙酰膽堿的水平。美他多辛是吡咯烷酮羧酸鹽(PCA)和吡哆醇(維生素B6)之間的離子對，這兩種化合物通過成鹽作用連接在單個產(chǎn)品中。與PCA配對協(xié)同地增加了吡哆醇的藥理活性(參見例如美國專利4，313，952)。美他多辛易溶于水和胃液。該藥物口服吸收迅速，生物利用度高(60-80% )。美他多辛在人血清中的半衰期短00-60分鐘)，口服和靜脈施用之間沒有明顯的差異(Addolorato et al.，上文；Lu Yuan et al. , Chin. Med. J. 2007120 (2) 160-168) 美他多辛在多個國家以500mg片劑和300mg注射劑的形式作為處方藥上市。片劑含有500mg美他多辛、微晶纖維素和硬脂酸鎂。安瓿含有300mg美他多辛、焦亞硫酸鈉、EDTA 鈉、對羥基苯甲酸甲酯和水。US 6，541，043描述了用于治療注意缺陷/多動障礙(Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder, ADHD)的組合物和方法，所述組合物包含二甲基氨基乙醇 (dimethylaminoethanol, DMAE)以及多種藥劑(特別是維生素B6)，和任選地用于治療 ADHD的常規(guī)藥物。W003/003981公開了針對具有較差注意力匯聚(focus)、注意力集中和 /或記憶的對象和主觀經(jīng)歷短暫精神疲勞或較差認知功能的對象進行結(jié)構(gòu)/功能營養(yǎng)支持的組合物。這些組合物尤其包含B族維生素，包括B6和L-焦谷氨酸，以及許多其他成分。W009/0046^描述了用于降低或預(yù)防酒精攝入之癥狀或作用的方法，包括施用美他多辛。US20070248696描述了用于改進神經(jīng)肌肉易化(neuromuscular facilitation)(也稱為“肌肉記憶”)和增強認知功能(例如，記憶和注意力匯聚)的組合物，其為包含維生素 B6和很多其他成分的膳食補充品的形式。US20090081179公開了多不飽和脂肪酸和例如維生素B6及其他在治療帕金森病(Parkinson' s disease)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington' s chorea)、癲癇、精神分裂、偏執(zhí)狂、抑郁、睡眠障礙、記憶功能受損、神經(jīng)病、癡呆和ADHD中的用途。EP 511943將焦谷氨酸衍生物描述為學(xué)習(xí)過程和記憶的增強劑。針對戒斷慢性酒精中毒測試了施用美他多辛對記憶恢復(fù)的作用。給類似患者的對照組施用維生素B6。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，戒斷1-2個月之后，美他多辛幫助恢復(fù)短期記憶，其作用優(yōu)于維生素B6[Sinf0riani et al. ,Clin. Trials J. ,27(2) :103-111 (1990) ]。W02010/013242 公開了包含至少一個為吡哆醇或其衍生物的帶正電荷基團和至少一個羧基化5至7元內(nèi)酰胺環(huán)的鹽加合物，其還任選地被取代，其制備方法，以及包含它們的用于治療與酒精攝入相關(guān)的或由其造成的疾病或障礙的藥物組合物和藥物。存在對以下方法的需要，即能夠治療、減輕癥狀、緩解、改善和預(yù)防認知疾病、障礙或病癥、認知行為和功能并持久維持這些改善的方法。本發(fā)明的一個目的是提供使用美他多辛及其衍生物或包含它們的組合物用于治療這些認知障礙和缺陷的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供用于長期治療認知缺陷的包含美他多辛或其衍生物的組合物。隨著描述的進行，本發(fā)明的這些和其他目的將變得明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明意在通過提供多種用于改善認知表現(xiàn)的方法來解決一個或多個上文提及的問題，所述改善認知表現(xiàn)是通過向有需要的對象施用包含美他多辛或其衍生物的組合物而進行的。還提供了配制用于持續(xù)釋放或受控釋放的美他多辛和/或美他多辛衍生物的組合物，所述組合物任選地還包括立即釋放組分或者美他多辛或美他多辛衍生物，以及使用本發(fā)明的這些持續(xù)釋放或受控釋放或者組合的美他多辛或美他多辛衍生物制劑的方法。所述組合物可包含配制成用于持續(xù)釋放或受控釋放的美他多辛或美他多辛衍生物。在一些方面中，包含美他多辛或美他多辛衍生物的所述組合物可具有配制成用于持續(xù)釋放或受控釋放的美他多辛或美他多辛衍生物的部分和配制成用于立即釋放的美他多辛或美他多辛衍生物的部分。在其一個方面中，本發(fā)明提供在健康對象或有需要的患者中治療、減輕癥狀、緩解、改善和預(yù)防認知疾病、病癥或障礙的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的美他多辛或其衍生物。在另一個方面中，本發(fā)明提供了在對象中用于治療、減輕癥狀、緩解、改善和預(yù)防認知疾病、障礙或病癥的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的鹽加合物，所述鹽加合物包含至少一個為吡哆醇或其衍生物的帶正電荷部分和至少一個羧基化的5至7元內(nèi)酰胺環(huán)，其任選地被另外取代。在又一個方面中，本發(fā)明提供了用于在健康對象中改善認知功能的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的鹽加合物，所述鹽加合物包含至少一個為吡哆醇或其衍生物的帶正電荷的部分和至少一個羧基化的5至7元內(nèi)酰胺環(huán)，其任選地被另外取代。當提及“美他多辛(metadoxine)”時，其應(yīng)當被理解為涵蓋鹽加合物吡哆醇 L-2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽。美他多辛是具有以下結(jié)構(gòu)的L-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-2-焦谷氨酸)的對應(yīng)陰離子(1)和吡哆醇(維生素B6)的質(zhì)子化衍生物O)的鹽
權(quán)利要求
1.鹽加合物用于制備藥物的用途，所述鹽加合物包含至少一個為吡哆醇或其衍生物的帶正電荷部分和至少一個羧基化的5至7元內(nèi)酰胺環(huán)，其任選地被另外取代，所述藥物用于在對象中治療、減輕癥狀、緩解、改善和預(yù)防認知疾病、障礙或病癥。
2.鹽加合物用于制備藥物的用途，所述鹽加合物包含至少一個為吡哆醇或其衍生物的帶正電荷部分和至少一個羧基化的5至7元內(nèi)酰胺環(huán)，其任選地被另外取代，所述藥物用于在健康的對象中改善認知功能。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述帶正電荷的部分是式(I)的的化合物
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述羧基化的內(nèi)酰胺環(huán)選自
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述鹽加合物選自以下
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述認知疾病、障礙或病癥選自注意缺陷/多動障礙 (ADHD/ADD)、記憶障礙(遺忘癥)、覺醒障礙、精神疲勞病癥、倒班工作睡眠障礙、發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足綜合征、注意力集中差和注意力匯聚差、或者其任何組I=I ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述認知疾病、障礙或病癥選自無學(xué)習(xí)能力、記憶障礙、認知功能障礙、認知功能改變或任何類型的腦病，所述認知功能改變包括阿爾茨海默病，所述腦病包括尿毒癥腦病和肝性腦病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述認知疾病、障礙或病癥是神經(jīng)行為疾病、障礙或病癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述神經(jīng)行為疾病、障礙或病癥選自注意缺陷多動障礙(ADHD)、注意缺陷障礙(ADD)、記憶障礙、注意力集中差和注意力匯聚差。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述認知疾病、障礙或病癥選自注意缺陷障礙(ADD) 或多動障礙(ADHD/ADD)、記憶障礙(遺忘癥)、覺醒障礙、精神疲勞病癥、倒班工作睡眠障礙、發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足綜合征、注意力集中差和注意力匯聚差、 或者其任何組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述認知功能選自暫時或長期無學(xué)習(xí)能力、暫時或長期記憶障礙、暫時或長期認知功能障礙、暫時或長期認知功能改變、暫時或長期注意力集中障礙、暫時或長期注意力匯聚障礙、暫時或長期覺醒障礙、暫時或長期精神疲勞病癥、暫時或長期倒班工作睡眠障礙或者其任何組合。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述對象是兒童、青少年、成年人或老年人。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述鹽加合物配制成持續(xù)、延遲或受控釋放的劑型。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述鹽加合物配制成與配制成立即或突釋作用劑型的鹽加合物相組合的持續(xù)、延遲或受控釋放的劑型。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述鹽加合物配制成在單劑量施用或其部分中遞送高達0. l-1000mg/kg體重/天的所述鹽加合物，優(yōu)選l-400mg/kg體重的所述鹽加合物。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述鹽加合物與至少一種其他藥用活性劑配制在一起。
全文摘要
本發(fā)明提供鹽加合物在制備用于在對象中治療、減輕癥狀、緩解、改善和預(yù)防認知疾病、障礙或病癥的藥物中的用途，所述鹽加合物包含至少一個為吡哆醇或其衍生物的帶正電荷的部分和至少一個羧基化5至7元內(nèi)酰胺環(huán)，其任選地被另外取代。此外，本發(fā)明提供所述鹽加合物在制備用于在健康對象中改善認知功能的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/4427GK102481291SQ201080033413
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者亞龍·伊蘭, 達利亞·馬吉多, 里娜·雅明 申請人:阿爾考布拉有限公司