專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，具體的說，是一種使用了抑制轉(zhuǎn)運蛋白作用，促進吸收的，用于治療心腦血管疾病的燈盞乙素的藥物組合物及制備方法。
背景技術：
燈蓋花素是從菊科植物短亭飛蓬(Erigero n breviscapus (Vant. ) Hand Mazz)的干燥全草中提取的總黃酮類成分。燈盞乙素占燈盞花素90%以上，化學名為4，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷。近年來，燈盞乙素用來治療心腦血管疾病，研究表明其具有保護神經(jīng)元與防治細胞毒性、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、緩解腦血管痙攣、改善微循環(huán)、降低血脂、調(diào)節(jié)免疫及減輕炎癥反應、抗自由基損傷、抑制血小板凝集等作用。從20世紀60年代到90年代臨床開發(fā)了注射劑、片劑和顆粒劑等劑型，但是這些藥物制劑的生物利用度依然有待提高，燈盞乙素作為治療和預防心腦血管疾病具有特殊療效的藥物，市場前景廣闊，經(jīng)濟價值很高。燈盞乙素在體內(nèi)的生物利用度很差，不僅歸因于燈盞乙素的水溶性差，而且更重要的是小腸中的轉(zhuǎn)運蛋白如人多藥耐藥相關蛋白2 (Multidrug resistance-associatedprotein 2，MRP2)等會外排藥物導致其吸收量下降，所以極大限制了燈盞乙素制劑在臨床上的使用和普及。MRP2分布在肝、小腸、腎和腦組織中的頂端膜，表達水平差異大，MRP2具有多種結(jié)合位點，是谷胱甘肽依賴的外排泵，并且對抑制劑的選擇性很高，研究發(fā)現(xiàn)很多種藥用輔料都有抑制人小腸上皮細胞中MRP2促進藥物吸收的作用?，F(xiàn)階段文獻報道的篩選抑制MRP2作用藥物或者藥用輔料的方法很多，最主要的是采用人結(jié)腸癌上皮細胞(Caco-2)模型實驗和昆蟲sf9過表達MRP2膜囊轉(zhuǎn)運實驗的方法，而有很多種藥用輔料如聚乙二醇等被報道具有抑制小腸上皮細胞中MRP2促進藥物吸收的作用。通過中國專利檢索發(fā)現(xiàn)已有專利多數(shù)是對燈盞花素不同劑型制備方法的保護在中國專利CN1875981 (公開號)中記載了高春平發(fā)明的“含有燈盞花素注射乳劑及其制備方法”。其中涉及發(fā)明了一種制備成凍干乳劑的燈盞花素注射乳劑及其制備方法。在中國專利CN 1593449 (公開號)中記載了王兵等發(fā)明的“燈盞花素自乳化軟膠囊及其制備方法”。其涉及發(fā)明了一種優(yōu)化配方的燈盞花素自乳化軟膠囊及其制備方法。在中國專利CN 1383817 (公開號)中記載了張均壽等發(fā)明的“口服燈盞花素緩釋制劑”。其涉及發(fā)明了延長藥物作用時間的口服燈盞花素緩釋制劑。在中國專利CN 1596905 (公開號)中記載了謝亞蘇發(fā)明的“燈盞花素分散片”。其涉及發(fā)明了一種適合于特殊病人群的燈盞花素分散片。在中國專利CN 101336886 (公開號)中記載了吳正紅等發(fā)明的“一種燈盞花素的可溶制劑”。其涉及發(fā)明了一種使用樹狀聚合物來實現(xiàn)燈盞花素增溶作用的制劑。在中國專利CN 102048691A (公開號)中記載了唐勇發(fā)明的“含燈盞花素的口腔噴霧劑及其制備方法”。其涉及發(fā)明了一種起效迅速的含燈盞花素的口腔噴霧劑及其制備方法。
在中國專利CN 101543481 (公開號)中記載了張建立等發(fā)明的“一種雙層燈盞花素緩釋片及制備方法”。其涉及發(fā)明了含有速釋層和緩釋層的雙層燈盞花素緩釋片及制備方法。在中國專利CN101439041 (公開號)中記載了李永強等發(fā)明的“一種含燈盞花素的中藥顆粒及其制備方法”。其涉及發(fā)明了制備成球化顆粒的一種含燈盞花素的中藥顆粒及其制備方法。在中國專利CN 101088505 (公開號)中記載了王義明等發(fā)明的“燈盞花素聚合物納米制劑及其制備方法”。其涉及發(fā)明了制備成納米粒的燈盞花素聚合物納米制劑及其制備方法。在中國專利CN 1965848 (公開號)中記載了任楊帆發(fā)明的“一種燈盞花素凍干粉針及其制備工藝”。其涉及發(fā)明了一種藥物含量較高的燈盞花素凍干粉針及其制備工藝。 在中國專利CN1939320 (公開號)中記載了翁偉宇等發(fā)明的“燈盞花素泡騰干混懸劑及制備方法”。其涉及發(fā)明了分散迅速的燈盞花素泡騰干混懸劑及制備方法。在中國專利CN1843368 (公開號)中記載了羅國安等發(fā)明的“一種燈盞花素長循環(huán)納米脂質(zhì)體及其制備方法”。其涉及發(fā)明了一種粒徑均一的一種燈盞花素長循環(huán)納米脂質(zhì)體及其制備方法。在中國專利CN 1830451 (公開號)中記載了張玉梅發(fā)明的“燈盞花素葡萄糖注射液的制備方法”。其涉及發(fā)明了一種穩(wěn)定性好的燈盞花素葡萄糖注射液的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療心腦血管疾病的燈盞乙素的藥物組合物，該藥物組合物抑制了小腸上皮細胞中多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)對燈盞乙素的外排作用，燈盞乙素吸收好，生物利用度高。實現(xiàn)上述目的的技術方案如下一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑20%-25%、乳化劑40%-50%，油相25%-30%和燈盞乙素O. 1%-0. 3%，上述組分的總和為
100% ο在其中一個實施例中，一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，所述的助乳化劑為
二乙二醇單乙基醚。在實施例中，一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，所述的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或者任意兩種的混合物或者三種的混合物。在實施例中，一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，所述的油相為單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)中的一種或者兩種的混合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，該方法簡便。實現(xiàn)上述目的的技術方案如下一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟(I)將燈盞乙素分散于乳化劑和助乳化劑中，得混合物，
(2 )將混合物分散于油相中，于25°C -37°C恒溫攪拌使組份混勻，使藥物溶解完全后得到燈盞乙素藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的是揭示一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的用途，實現(xiàn)上述目的的技術方案如下在另一個實施例中，一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的用途，二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)，通過Caco-2模型實驗和昆蟲sf9過表達MRP2膜囊轉(zhuǎn)運實驗證明，具有抑制人小腸中MRP2，促進燈盞乙素吸收的重要作用。在另一個實施例中，一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的用途，所述的燈盞乙素的藥物組合物可加工制備成口服微乳劑、固體自微乳緩釋或控釋劑，用于心腦血管疾病的治療。 在另一個實施例中，一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的用途，所述的燈盞乙素的藥物組合物，有效提高了燈盞乙素的生物利用度，并且制備方法簡便。本發(fā)明利用治療心腦血管疾病的藥物組合物(以下也稱燈盞乙素藥物組合物)中的藥用輔料能夠抑制小腸上皮細胞中MRP2而促進燈盞乙素的藥物組合物的吸收，通過藥物組合配方中藥用輔料對MRP2抑制作用的篩選與制備技術研究，得到燈盞乙素的藥物組合物，并將制劑研究與臨床應用結(jié)合，為發(fā)現(xiàn)具有最佳吸收效果的燈盞乙素的藥物組合物提供基礎科學研究數(shù)據(jù)。本發(fā)明通過燈盞乙素與輔料二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(CapmulMCM)制備的組合物，通過Caco-2模型實驗和昆蟲sf9過表達MRP2膜囊轉(zhuǎn)運實驗證明，具有抑制人小腸中MRP2，促進燈盞乙素吸收的重要作用。所述的燈盞乙素的藥物組合物加工制備成口服微乳劑、固體自微乳緩釋或控釋劑，用于心腦血管疾病的治療。本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，克服了小腸上皮細胞多藥耐藥相關蛋白2對燈盞乙素的外排作用，促進燈盞乙素吸收，有效提高了燈盞乙素的生物利用度，并且制備方法簡便。概而言之，本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法簡便，燈盞乙素的吸收好，生物利用度高。
具體實施例方式Caco-2細胞是人結(jié)腸癌上皮細胞，含有與小腸刷狀緣上皮相關的酶系，如P糖蛋白和多藥耐藥相關蛋白等，在多孔可滲透的聚碳酯膜上生長的Caco-2細胞可以作為小腸吸收模型篩選抑制轉(zhuǎn)運蛋白的藥物或者藥用輔料。通過選用多藥耐藥相關蛋白2的抑制劑MK571，確定了燈盞乙素為多藥耐藥相關蛋白2的底物，所以根據(jù)燈盞乙素分別與二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的混合物在Caco-2細胞模型從基底側(cè)向頂側(cè)之間的正向和逆向轉(zhuǎn)運量，得到Caco-2細胞模型對它們的外排率，與不加藥用輔料的燈盞乙素做比較，證明所選藥用輔料具有抑制MRP2轉(zhuǎn)運蛋白促進小腸吸收的作用。MRP2膜囊轉(zhuǎn)運實驗使用了過表達MRP2的sf9昆蟲細胞膜囊，因為MRP2轉(zhuǎn)運蛋白的主要功能時單向的，消耗ATP來轉(zhuǎn)運ATP來轉(zhuǎn)運兩性陰離子化合物，在完整的細胞中很難靈活的調(diào)節(jié)ATP濃度，所以研究MRP2的底物特異性和篩選抑制劑方面，此具有很大優(yōu)點，MRP2膜囊轉(zhuǎn)運實驗分為兩部分，首先是通過過表達MRP2的膜確定二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的ATP酶活性，然后過表達MRP2的囊進行抑制性實驗，比較與燈盞乙素對轉(zhuǎn)運蛋白的抑制作用。燈盞乙素藥物組合物可加工制備成口服微乳劑、固體自微乳緩釋或控釋劑而用于心腦血管疾病的治療。以下通過實施例對本發(fā)明做進一步的闡釋。實施例I :一種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑24%、乳化劑47. 7%，油相28%和藥物O. 3%。所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比為 I :1)。所述的油相為單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM，購于美國Abitec公司，以下相同)的混合物(重量比為I :1)。制備方法先將稱取的二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的助乳化劑和乳化劑混合均勻，再燈盞乙素分散于其中，然后緩慢加入混合均勻的單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的油相，25°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。實施例2 一種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑23. 6%、乳化劑46. 3%，油相30%和藥物O. 1%。所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比為4:1)。所述的油相為單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的混合物(重量比為2 1) ο制備方法先將燈盞乙素分散于混合均勻的單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的油相，然后緩慢加入混合均勻的二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的助乳化劑和乳化劑，37°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。實施例3 —種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑20%、乳化劑49. 9%,油相30%和藥物O. 1%。
所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比為1:1:1)。所述的油相為單亞油酸甘油酯。制備方法先將燈盞乙素分散于單亞油酸甘油酯，然后緩慢加入混合均勻的二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的助乳化劑和乳化齊U，37°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。 實施例4 一種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑25%、乳化劑45%，油相29. 8%和藥物O. 2%。所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油。所述的油相為椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)。制備方法先將燈盞乙素分散于椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)，然后緩慢加入混合均勻的二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油的助乳化劑和乳化劑，25°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。實施例5 —種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑21%、乳化劑49. 7%，油相29%和藥物O. 3%。所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。所述的油相為單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的混合物(重量比為I :3)。制備方法先將燈盞乙素分散于混合均勻的單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的油相，然后緩慢加入混合均勻的二乙二醇單乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的助乳化劑和乳化劑，25°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。實施例6 一種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑22. 3%、乳化劑50%,油相27. 5%和藥物O. 2%。所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合物(重量比為I :I)。所述的油相為單亞油酸甘油酯。制備方法先將燈盞乙素分散于單亞油酸甘油酯，然后緩慢加入混合均勻的二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油的助乳化劑和乳化劑，30°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。實施例7 一種治療心腦血管疾病的藥物組合物由以下的重 量百分比的組份制備而成助乳化劑20%、乳化劑49. 9%,油相30%和藥物O. 1%。所述的藥物為燈盞乙素。所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。所述的乳化劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。所述的油相為椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)。制備方法先將燈盞乙素分散于椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)，然后緩慢加入混合均勻的二乙二醇單乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的助乳化劑和乳化劑，27°C恒溫磁力攪拌使組分混勻，使藥物溶解完全，得到燈盞乙素藥物組合物。需要說明的問題由于燈盞乙素是一種水溶性較差，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，而且容易脫去一個糖形成燈盞乙素苷元的黃酮類化合物，所以用于制備燈盞乙素的藥物組合物中溫度應控制在25°C -37°C范圍內(nèi)。每種油和表面活性劑對燈盞乙素的溶解性質(zhì)不同，造成在使用不同比例油和表面活性劑條件下制備燈盞乙素藥物組合物時，本領域的技術人員可根據(jù)常識，將其實驗的磁力攪拌溫度存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。實施例8 將濃度為50 μ M燈盞乙素的單體，與濃度均為50 μ M二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)分別混合，分別在多孔可滲透聚碳酯膜上培養(yǎng)21天的Caco-2細胞模型的頂側(cè)加入400 μ L樣品和底側(cè)加入600μ L空白緩沖液，然后分別在Caco-2細胞模型的頂側(cè)加入400 μ L空白緩沖液和在底側(cè)加入600 μ L樣品，根據(jù)從基底側(cè)和頂側(cè)膜透出的底物燈盞乙素的含量得到的表觀滲透系數(shù)(Papp)的比值計算出外排率，結(jié)果見表I。從表I中數(shù)據(jù)可以看出，六種藥用輔料與燈盞乙素的混合物的外排率比相同濃度的燈盞乙素單體的外排率下降了很多，說明在藥用組合物中選用的幾種藥用組合物具有促進藥物吸收的作用。證明二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)具有MRP2抑制作用。在昆蟲Sf9過表達MRP2膜的ATP酶活性實驗的96孔板的實驗中，根據(jù)標準孔的磷酸標準曲線，在樣品孔中選擇E2-17 β G作為MRP2底物，與釩酸鈉對照孔相對比，得到濃度均為50 μ M的燈盞乙素單體，二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)的ATP酶活性激動作用，結(jié)果見表I。
在昆蟲Sf9過表達MRP2囊的MRP2抑制作用實驗中，在96孔板上以羧苯磺酸作為陽性對照溶液，在六種藥用輔料的半數(shù)抑制濃度附近選取5 μ M，10 μ M，25 μ M，50 μ M濃度，以MgATP和MgAMP分別加入兩組加樣相同的樣品孔中，37°C下反應40min，加入O. 2ml終止緩沖液終止，然后快速轉(zhuǎn)移至96孔濾板上，通過O. 7 μ m的玻璃纖維濾膜進行快速過濾抽濾，ATP依賴性轉(zhuǎn)運為兩種轉(zhuǎn)運中燈盞乙素含量的差值，實驗結(jié)果見表I。以上實驗結(jié)果證明二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯(Capmul MCM)是具有抑制人小腸中MRP2的藥用輔料，具有促進藥物組合物中藥物口服吸收的重要作用。表I實施例8抑制MRP2作用的Caco-2外排率和MRP2膜囊轉(zhuǎn)運結(jié)果
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，由以下的重量百分比的組份制備而成助乳化劑20%-25%、乳化劑40%-50%，油相25%-30%和燈盞乙素O. 1%-0. 3%，上述組分的總和為100%。
2.根據(jù)權利要求I所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，所述的助乳化劑為二乙二醇單乙基醚。
3.根據(jù)權利要求I所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，所述的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或者任意兩種的混合物或者三種的混合物。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，所述的油相為單亞油酸甘油酯和椰子油辛酸癸酸甘油酯中的一種或者兩種的混合物。
5.一種制備權利要求1-4任一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將燈盞乙素分散于乳化劑和助乳化劑中，得混合物， (2)再將混合物分散于油相中，于25°C_37°C恒溫攪拌使組份混勻，使藥物溶解完全后得到所述藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法；該藥物組合物由以下的重量百分比的組份制備而成燈盞乙素0.1%-0.3%、助乳化劑20%-25%、乳化劑40%-50%和油相25%-30%；該藥物組合物的制備方法為包括如下步驟(1)將燈盞乙素分散于乳化劑和助乳化劑中，得混合物;(2)再將混合物分散于油相中，于25℃-37℃恒溫磁力攪拌使組份混勻，使藥物溶解完全后得到燈盞乙素的藥物組合物。該藥物組合物通過在處方中選用具有抑制多藥耐藥相關蛋白2的藥用輔料，而有效提高了燈盞乙素的吸收和生物利用度，并且制備方法簡便，同時這種藥物組合物可應用于制備多種口服給藥劑型。
文檔編號A61K47/34GK102805751SQ20121030889
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月27日 優(yōu)先權日2012年8月27日
發(fā)明者易濤, 李良, 林偉基 申請人:澳門科技大學