專利名稱：一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方法，尤其涉及一種以TPGS和二氧化硅為混合載體的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，屬于制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
小檗堿(Berberine)是中藥黃連中的一種主要成分,還主要存在于黃柏、三顆針等其它植物中。小檗堿為一種季銨生物堿，其分子式為C2tlH18NO4，化學結(jié)構(gòu)式如下所示
τ °^3 小檗堿的藥理活性十分豐富，臨床上應(yīng)用最多的是小檗堿的抗菌、抗炎作用，近年來不斷有文獻報道，小檗堿吸收入血后還可達到抗心律失常、抗腫瘤、抗高血壓、治療糖尿病的作用。盡管小檗堿的藥理學活性較多，但小檗堿的脂溶性低，透過脂質(zhì)生物膜的能力較差，且小檗堿是P-糖蛋白的底物，易受外排而回流到腸腔，導(dǎo)致小檗堿吸收較差[張燕，朱華旭，郭立瑋.在體單向腸灌流模型研究小檗堿及其在復(fù)方配伍環(huán)境中的大鼠腸吸收特性，藥學學報[J]，2012，47 (2) :233-238.]。有文獻報道小檗堿的口服生物利用度小于5%[Zuo, F. , Nakamura, N. , Akao, T. , Hattori, Μ. ,2006. Pharmacokinetics of berberineand its main metabolites in conventional and pseudo germ-free rats determinedby liquid chromatography/ion trap mass spectrometry. Drug. Metab. Dispos. 34,2064-2072.]，這直接導(dǎo)致小檗堿的相關(guān)臨床用途受到很大的限制。磷脂復(fù)合物最早是由意大利學者在研究脂質(zhì)體時意外發(fā)現(xiàn)的一種新的載藥系統(tǒng)。其可有效改變母體藥物的理化性質(zhì)，提升藥物的脂溶性，增加其藥物透過細胞膜的能力，促進藥物的吸收，提高生物利用度。已成功被制備成磷脂復(fù)合物的包括水飛薊賓、姜黃素、苦參素和黃岑苷等中藥活性成分，且體內(nèi)藥動學研究證實磷脂復(fù)合物可有效促進藥物的吸收，提高血藥濃度和口服生物利用度。[劉安昌，趙麗霞，翟光喜等，姜黃素磷脂復(fù)合物的制備及其形成機制研究，中國中藥雜志[J]，2008，33 (17) :2112-2117.]另外，也已經(jīng)有文獻報道將小檗堿和大豆卵磷脂在一定條件下反應(yīng)后可成功制備鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物，并有效提高了藥物的脂溶性[左巨波，尚京川.鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物的制備和理化性質(zhì)研究.中國新藥雜志[J]，2009 ;18(14) :1372-1376.]。但制備成鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物后隨之帶來的還有水溶性的下降，溶出速率的變慢，而且復(fù)合物非常的粘稠，流動性極差，限制了實際的工業(yè)化生產(chǎn)，以及開發(fā)成其他制劑的前景。因此，在制備成磷脂復(fù)合物以后有必要尋找一些能有效改善復(fù)合物的水溶性、溶出度以及流動性的相關(guān)技術(shù)。固體分散體是提高藥物溶出的有效方法之一，通過使用水溶性的載體材料，使藥物高度分散在其中，增加與溶出介質(zhì)的有效接觸面積，從而可達到增加溶解度和溶出度，促進吸收的作用。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是一種兩親性的非離子型表面活性劑，具有乳化增溶作用，可將其作為固體分散體的載體，促進藥物的溶解，加快溶出，從而提高藥物吸收。有文獻報道，以TPGS為載體制成的呋塞米固體分散體有效增加了原藥的溶解度和溶出度[Sang-Chul S. ,Jin K. Physicochemical characterization of solid dispersion offurosemide with TPGS. Int J Pharm[J]. 2003 ；251 :79-84.]。近年來，TPGS 最受關(guān)注的應(yīng)用在于其抑制P-糖蛋白的作用，體外Caco-2細胞研究中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運受P-糖蛋白阻滯的藥物如紫杉醇、秋水仙堿等與TPGS合用后，都明顯減少了細胞的外排[Manthena V. S. V. ,RameshP. Enhanced oral paclitaxel absorption with vitamin E-TPGS Effect on solubilityand permeability in vitro, in situ and in vivo. Eur J Pharm Sci[J]. 2005 ；25 445-453.]。TPGS作為藥用輔料的安全性也有一定的保證，Eastman公司的研究人員發(fā)現(xiàn),成 年大鼠口服TPGS維生素E琥珀酸酯和聚乙二醇1000的LD5tl值均超過7g/kg。國外TPGS作為藥用輔料已有產(chǎn)品成功上市，如GEN-ERASE (安普那韋)口服液和膠囊。而且TPGS在體內(nèi)可生物降解，比一般的非離子表面活性劑更安全。因此，以TPGS為固體分散體的載體材料可提高復(fù)合物的溶解度、溶出度，還可抑制藥物的外排作用，具有很大的意義。但TPGS在實際應(yīng)用中有一定的局限。由于TPGS為較軟的蠟狀物，以其為載體材料制備所得的固體分散體的流動性非常差，在實際的工業(yè)化大生產(chǎn)中有很大的限制。雖然已有一些文獻報道將TPGS與PVPVA或Poloxamer等同時作為固體分散體的載體予以改善流動性，但效果并不佳。[Sandrien J. , Sophie N. ,Hector N.,et al. Formulation and characterization of ternary solid dispersions made up ofItraconazole and two excipients,TPGS 1000 and PVPVA 64,that were selected basedon a supersaturation screening study. Eur J Pharm Biopharm. 2008,69 :158-166.]。因此，開發(fā)一種新的技術(shù)以提高TPGS作為固體分散體載體的流動性顯得極為必要。二氧化硅是一種化學性質(zhì)穩(wěn)定的材料，為白色固體或粉末狀，質(zhì)輕、松軟、多孔、有較大的比表面積，吸附性強，可將藥物等吸附于其表面之上，或者吸附到孔隙中，起到保護藥物免受外界條件影響，從而提高藥物穩(wěn)定性的作用。由于較大的比表面積，有利于分散藥物，增大藥物的溶出表面積，加快溶出。另外，二氧化硅在藥劑學中還通常被用作助流劑以提高粒子的流動性，便于工業(yè)化大生產(chǎn)。因此，以二氧化硅與TPGS共同作為固體分散體的載體材料，不但可以分散磷脂復(fù)合物，加快溶出，而且可以通過將磷脂復(fù)合物、TPGS包覆在二氧化硅的表面或吸附在孔隙中，形成疏松的結(jié)構(gòu)，有效提高固體分散體的機械流動性。另一方面，本發(fā)明在制備研究過程中比較了幾種不同性能的二氧化硅,意外發(fā)現(xiàn)美國GRACE的SYLOID(g)244FP具有改善固體分散體穩(wěn)定性的作用。美國GRACE的SYLOID 244FP是一種性能良好的醫(yī)用、食品級的內(nèi)部多孔的二氧化硅材料，它的平均粒徑僅為3 μ m，吸附量可以達到280g/100g，孔隙率
I.6ml/g, pH值接近人體的pH,為6. 5,適用于在藥物中作為載體。本發(fā)明中磷脂復(fù)合物的制備方法為溶劑法，而固體分散體的制備方法也可以為溶劑法。因此為提高工業(yè)化生產(chǎn)的簡便和效率，直接采用一步法制備磷脂復(fù)合物的固體分散體，即以溶劑法制備磷脂復(fù)合物后直接加入固體分散體的載體材料，攪拌溶解、混合均勻后，再以溶劑-冷凍干燥法、或溶劑-減壓干燥法，又或者是噴霧干燥法等易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的方法制備固體分散體。溶劑-冷凍干燥法的具體過程為將反應(yīng)后的混合液置于-20°C的冰箱預(yù)凍12h，迅速轉(zhuǎn)移入冷凍干燥機內(nèi)，真空條件下冷凍干燥48h。溶劑-減壓干燥法為將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，40°C下減壓蒸發(fā)去除反應(yīng)溶劑，殘留物在室溫下繼續(xù)減壓干燥過夜。溶劑-噴霧干燥法利用高壓泵，以70 200大氣壓的壓力，將混合液通過霧化器(噴槍)，聚化成10 200 μ m的霧狀微粒與熱空氣直接接觸，進行熱交換，短時間完成干燥，迅速又簡便。綜上所述，將小檗堿制成磷脂復(fù)合物后可以提高藥物的脂溶性，增加透膜能力，促進吸收；進一步制成以TPGS和二氧化硅為載體的固體分散體不但可以增加藥物溶解度，力口快藥物的溶出，且能抑制P-糖蛋白的外排，促進藥物吸收；二氧化硅又可以提高固體分散體的穩(wěn)定性，保證產(chǎn)品質(zhì)量，更可以很大程度地提升磷脂復(fù)合物固體分散體的流動性，有望制成其它制劑，且制備方法簡便，可操作性強，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。 經(jīng)文獻調(diào)研，目前僅有將鹽酸小檗堿制成磷脂復(fù)合物的報道，但尚未發(fā)現(xiàn)有將小檗堿制成磷脂復(fù)合物固體分散體以提高生物利用度的報道。雖有以PVP或PEG為載體材料制備其他磷脂復(fù)合物固體分散體的報道，但制得的固體分散體流動性差，工業(yè)化前景小。且以既具有抑制P-糖蛋白外排作用又具有載體分散功能的TPGS并聯(lián)合分散功能極其良好的二氧化硅共為固體分散載體材料制備磷脂復(fù)合物固體分散體的技術(shù)尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決小檗堿的體內(nèi)吸收和生物利用度差，并結(jié)合改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性、流動性，提升工業(yè)化大生產(chǎn)的前景，本發(fā)明提供了一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方法。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案為一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其特征在于由小檗堿、磷脂、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和二氧化硅組成。其中，小檗堿和磷脂的重量比為I : 2 I : 8 ;小檗堿和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比為I : I I : 5 ;二氧化硅占固體分散體中的重量彡10%。其中，所述的磷脂為天然磷脂、合成磷脂中的一種或幾種的混合物。其中，所述的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯為TPGS 200、238、400、600、1000、2000、3400、3500、4000、6000中的一種或幾種的混合物。其中，所述的二氧化硅是美國GRACE的SYLOID 244FP。一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體的制備方法，其特征在于包括下述工藝步驟將小檗堿和磷脂溶于無水乙醇中，40°C下磁力攪拌反應(yīng)2h ;加入維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，攪拌；加入二氧化硅，攪拌，干燥，即得小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體。本發(fā)明提供的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體具有以下優(yōu)點1)小檗堿與磷脂形成復(fù)合物，有效增加小檗堿的脂溶性，可提高透膜性能，促進藥物吸收。2)以TPGS為載體，將小檗堿磷脂復(fù)合物進一步制成固體分散體，高度分散了復(fù)合物，有效增加小檗堿磷脂復(fù)合物與溶出介質(zhì)的接觸面積，TPGS也可以通過形成膠束包裹磷脂復(fù)合物，從而提高溶解度和溶出速度。3)固體分散體的載體TPGS具有P-gp的外排抑制作用，可以有效的抑制P-gp對小檗堿的外排作用，促進藥物的吸收，提高生物利用度。4)同時以二氧化硅為載體材料制備所得的磷脂復(fù)合物固體分散體具有較好的機械流動性，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。5)美國GRACE的SYLOID 244FP型號的二氧化硅可有效提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和質(zhì)量。6)該小檗堿磷脂復(fù)合物的制備工藝簡單，操作簡便，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖I :差示掃描量熱分析圖小檗堿(A)、磷脂(B)、小檗堿與磷脂的物理混合物(I 5, w/w) (C)、小檗堿磷脂復(fù)合物(I 5, w/w) (D)圖2 :掃描電子顯微鏡圖小檗堿㈧、磷脂和TPGS、二氧化硅的混合物(B)、小檗堿和磷脂、TPGS、二氧化娃的物理混合物(I : 5 : 5, w/w/w, 10% S i02, w/w) (C)、小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體(I : 5 5, w/w/w, 10% SiO2, w/w) (D)圖3 :小檗堿磷脂復(fù)合物(BPC)、小檗堿磷脂復(fù)合物與TPGS、二氧化硅的物理混合物(PM) (I 5 3，w/w/w，10% SiO2, w/w)、小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體(BPC-SD，
I: 5 : I, I : 5 : 3,1 : 5 : 5, w/w/w, 10% SiO2, w/w)的累積溶出曲線(η = 6)下面再以實施例對本發(fā)明加以進一步的說明，同時結(jié)合實驗例加以說明并驗證本發(fā)明及其優(yōu)勢。
具體實施方案實施例I處方小檗堿50mg,磷脂 IOOmg, TPGS 50mg, 二氧化娃 6mg制備工藝取小檗堿50mg,磷脂IOOmg,溶于IOOml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流反應(yīng)2h后，加入TPGS 50mg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入6mg的二氧化硅，攪拌30min,使充分接觸，混合均一。采用溶劑-減壓干燥法，將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，40°C下減壓蒸發(fā)去除反應(yīng)溶劑，殘留物在室溫下繼續(xù)減壓干燥過夜。最終得質(zhì)量比為1:2: I的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有3%的二氧化硅。實施例2處方小檗堿50mg,磷脂 150mg, TPGS IOOmg, 二氧化娃 15mg制備工藝取小檗堿50mg,磷脂150mg,溶于IOOml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流反應(yīng)2h后，加入TPGS lOOmg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入15mg的二氧化硅，攪拌30min，使充分接觸，混合均一。同樣采用溶劑-減壓干燥法去除反應(yīng)溶劑乙醇。最終得到質(zhì)量比為I : 3 2的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有5%的二氧化硅。實施例3處方小檗堿50mg,磷脂 200mg, TPGS 250mg, 二氧化娃 25. Omg制備工藝取小檗堿50mg,磷脂200mg,溶于IOOml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流反應(yīng)2h后，加入TPGS 250mg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入25. Omg的二氧化硅，攪拌30min，使充分接觸，混合均一。采用溶劑-冷凍干燥法，將反應(yīng)后的混合液置于_20°C的冰箱預(yù)凍12h，迅速轉(zhuǎn)移入冷凍干燥機內(nèi)，真空條件下冷凍干燥48h。最終得到質(zhì)量比為1:4: 5的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有5%的二氧化硅。
實施例4處方小檗堿50mg,磷脂 250mg, TPGS 150mg, 二氧化娃 31. 5mg制備工藝取小檗堿50mg,磷脂250mg,溶于IOOml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流反應(yīng)2h后，加入TPGS 150mg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入31. 5mg的二氧化硅，攪拌30min，使充分接觸，混合均一。同樣采用溶劑-冷凍干燥法去除反應(yīng)溶劑乙醇。最終得到質(zhì)量比為I : 5 3的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有7%的二氧化硅。實施例5處方小檗堿25mg,磷脂 150mg, TPGS IOOmg, 二氧化娃 24. 8mg制備工藝取小檗堿25mg,磷脂150mg,溶于50ml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流 反應(yīng)2h后，加入TPGS lOOmg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入24. 8mg的二氧化硅，攪拌 30min,使充分接觸，混合均一。采用溶劑-噴霧干燥法，以70 200大氣壓的壓力，將混合液通過霧化器(噴槍)，聚化成10 200 μ m的霧狀微粒與熱空氣直接接觸，進行熱交換，短時間完成干燥，最終得到質(zhì)量比為I : 6 4的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有9%的二氧化硅。實施例6處方小檗堿25mg,磷脂 175mg, TPGS 125mg, 二氧化娃 32. 5mg制備工藝取小檗堿25mg,磷脂175mg,溶于50ml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流反應(yīng)2h后，加入TPGS 125mg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入32. 5mg的二氧化硅，攪拌30min，使充分接觸，混合均一。同樣采用溶劑-噴霧干燥法，最終得到質(zhì)量比為I : 7 : 5的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有10%的二氧化硅。實施例7處方小檗堿25mg,磷脂 200mg, TPGS 125mg, 二氧化娃 35. Omg制備工藝取小檗堿25mg,磷脂200mg,溶于50ml的乙醇中，40°C下磁力攪拌回流反應(yīng)2h后，加入TPGS 125mg，溶于乙醇中，攪拌溶解均勻后，加入35. Omg的二氧化硅，攪拌30min，使充分接觸，混合均一。同樣采用溶劑-噴霧干燥法，得到質(zhì)量比為I : 8 5的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其中含有10%的二氧化硅。實驗例IDSC驗證小檗堿磷脂復(fù)合物的形成稱取小檗堿原料藥、磷脂、物理混合物和磷脂復(fù)合物(都是I : 5的重量比，藥物含量與原料藥的取量相同)適量，以10°C /min的升溫速率加熱，溫度范圍50 250°C，氮氣保護下進行DS°C分析。結(jié)果如圖I所示。從圖中可以看出，磷脂僅在221.3 °C有一個熔融峰，在小檗堿的DSC圖中，78. O和126. 5 °C兩個峰為小檗堿的失水峰，其熔融峰為192. 5°C，且發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)化，新的晶型在205. 5°C生成。復(fù)合物的圖譜中小檗堿的藥物峰消失，僅剩下一個新的在211. 40C的熔融峰，該峰較單純的磷脂的熔融峰溫度降低一些，可能是因為磷脂的極性端與小檗堿復(fù)合后，其疏水鏈的有序性降低，導(dǎo)致熔融溫度降低。而藥物熔融峰的消失表明藥物可能以無定形的形式分散在了磷脂中。物理混合物的圖譜與復(fù)合物相似，小檗堿的熔融峰也消失了，這可能是因為在溫度升高的過程中，磷脂逐漸液化，成為小檗堿分散溶解的一個良溶媒，使得小檗堿在高溫下高度分散甚至溶散在磷脂中，導(dǎo)致了藥物峰的消失。總而言之，在復(fù)合物中，小檗堿以區(qū)別于原料藥晶體的形式分散在磷脂中，形成了磷脂復(fù)合物。
實驗例2小檗堿磷脂復(fù)合物溶解度的測定稱取過量的小檗堿原料藥、小檗堿磷脂的物理混合物(I : 5, w/w)和小檗堿磷脂復(fù)合物(I 5, w/w),加入到適量的水及正辛醇中，每個樣品在每種介質(zhì)中制備3份,置于恒溫振蕩器內(nèi)，37± I°C下，IOOrpm震蕩24h,靜置數(shù)小時后，樣品轉(zhuǎn)移入離心管內(nèi)，3000rpm離心lOmin，取上清液過O. 45um微孔濾膜，以乙醇為稀釋劑和空白對照，在351nm處測定紫外吸光度，以外標法計算濃度，并算出小檗堿原料藥、物理混合物(I : 5, w/w)和小檗堿磷脂復(fù)合物(I : 5, w/w)的溶解度。結(jié)果如表I所示。表I水、正辛醇中的溶解度測定(η = 3，mean土SD)
樣品水中溶解度(mg/ml) 正辛醇中溶解度(mg/ml)
Ber1.64±0.210.46±0.09·Physical mixture(l:5，w/w)1.30±0.240.93±0.17
BPC(1:5，w/w)0.59±0.145.11±0.68由表中數(shù)據(jù)可知，將小檗堿制成磷脂復(fù)合物以后顯著提升了小檗堿原料藥在正辛醇中的溶解度，即親脂性大大提升了，且增加親脂性的效果顯著優(yōu)于單純的物理混合物，也間接證明了制備成磷脂復(fù)合物較單純物理混合物的優(yōu)異性。但是制成磷脂復(fù)合物之后，水溶性比原藥有所降低，這可能導(dǎo)致在體內(nèi)溶出過慢，生物利用度的降低，可見后續(xù)制備成固體分散體以增加溶解度和溶出速度的設(shè)計是完全有必要性的。實驗例3小檗堿磷脂復(fù)合物油水分配系數(shù)(P。/)的測定的測定采用正辛醇-水經(jīng)典搖瓶法。(正辛醇溶解度參數(shù)與生物膜的溶解度21. 07 (J/cm3)1/2 一致)精密稱定小檗堿原料藥及復(fù)合物(I 5，w/w)適量，分別用正辛醇飽和的水及水飽和的正辛醇溶解和稀釋，配置成500ug/mL的小檗堿水溶液(供試液I)和500ug/ml的復(fù)合物的正辛醇溶液(供試液2)。取5mL供試液I與等體積的水飽和的正辛醇混合，另取5mL的供試液2與等體積的正辛醇飽和的水混合，分別置于錐形瓶中(每個樣品制備3份)，封口，置于恒溫振蕩器內(nèi)，37±0. 1°C下，IOOrpm震蕩24h，靜置數(shù)小時后，都取水相3ml移入離心管內(nèi)，3000rpm離心IOmin,取上清液過O. 45um微孔濾膜,取一定體積濾液用乙醇適當稀釋后，以乙醇為空白，在351nm處紫外檢測吸光度，外標法計算水相中的藥物濃度Cw。將供試液1、2中的濃度定為C&則分配后油相中的濃度為C,6-Cw，分配系數(shù)的計算公式分別為Po/w = (C 總-Cw) /Cw(@為分配前供試液I或2中的藥物濃度，Cw為分配后水相中的藥物濃度。結(jié)果測得小檗堿原料藥的P。/,為O. 25±0. 07，而小檗堿磷脂復(fù)合物的油水分配系數(shù)為8. 75±1. 96，可見制成磷脂復(fù)合物以后，油水分配系數(shù)顯著提高，S卩脂溶性大大提高，可以有效增強藥物透過生物膜的能力，從而促進吸收。實驗例4掃描電子顯微鏡觀察固體分散體的形成取小檗堿原料藥；磷脂、TPGS和二氧化硅的物理混合物；小檗堿和磷脂、TPGS、二氧化硅的物理混合物(I 5 5, w/w/w, 10%SiO2, w/w);小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體(I 5 5, w/w/w, 10% SiO2, w/w)進行掃描電子顯微鏡觀測，將樣品放大5000倍，觀測樣品的表面形態(tài)的變化。結(jié)果如圖2所示。從圖中可以發(fā)現(xiàn)小檗堿原料藥是以棱柱狀的晶體形式存在的，磷脂和載體都是無定形的，在小檗堿與磷脂、混合載體的物理混合物中仍然可以發(fā)現(xiàn)小檗堿的晶狀結(jié)構(gòu)，但是在小檗堿磷脂復(fù)合物的固體分散體中，小檗堿的棱柱狀晶體結(jié)構(gòu)消失，即小檗堿以無定形的形式均一的分散在固體分散體的載體材料中。因此在固體分散體中的小檗堿無需打破晶格能，就可以快速的溶解出，使溶出加快，溶解度增大。實驗例5固體分散體溶解度測定稱取過量的小檗堿原料藥(Ber)、l 5 (w/w)的磷脂復(fù)合物(BPC)和不同TPGS比例的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體(BPC-SD，分別 為1:5:1、
I: 5 : 3、1 : 5 : 5，w/w/w，都為10% SiO2,w/w)加入到適量的水中，置于恒溫振蕩器內(nèi)，37±0. 1°C下，IOOrpm震蕩24h，靜置數(shù)小時后，樣品轉(zhuǎn)移入離心管內(nèi)，3000rpm離心lOmin，取上清液過O. 45um微孔濾膜，濾液適當稀釋后，紫外檢測藥物的含量。計算溶解度，結(jié)果如表2所示?？梢姽腆w分散體中的小檗堿明顯比磷脂復(fù)合物中的溶解度要高，且比小檗堿原料藥還要高，即TPGS和二氧化硅為載體的固體分散體有效提高了藥物的溶解度，而且隨著TPGS比例的增加，其溶解度越高。表2Ber、BPC 和 BPC-SD 在水中的溶解度(η = 3，mean土SD)
權(quán)利要求
1.一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其特征在于含有小檗堿、磷脂、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和二氧化硅。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其特征在于所述小檗堿和磷脂的重量比為I : 2 I : 8 ;小檗堿和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比為I : I I 5 ;二氧化硅占固體分散體中的重量彡10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其特征在于其所述的磷脂為天然磷脂、合成磷脂中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體，其特征在于其所述的維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯為 TPGS 200、238、400、600、1000、2000、3400、3500、4000、6000 中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的二氧化硅是美國GRACE的SYLOID 244FP。
6.權(quán)利要求I或2所述的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體的制備方法，其特征在于包括下述工藝步驟 將小檗堿和磷脂溶于無水乙醇中，40°C下磁力攪拌反應(yīng)2h ;加入維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，攪拌；加入二氧化硅，攪拌，干燥，即得小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。小檗堿脂溶性低，透膜吸收能力差，且為P-糖蛋白(P-gp)底物，吸收受到胃腸上皮細胞的外排作用，導(dǎo)致其口服生物利用度極低，因此需采用一種有效方法用以提高小檗堿的脂溶性，同時能抑制其P-糖蛋白的外排，從而促進藥物吸收。本發(fā)明的小檗堿磷脂復(fù)合物固體分散體由小檗堿、磷脂、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、二氧化硅按一定的重量比組成，可有效提高小檗堿的脂溶性，抑制P-gp的外排作用，促進藥物在胃腸道吸收，提高生物利用度；并且具有較好的穩(wěn)定性和流動性，制備方法簡便，有較大的工業(yè)化前景。
文檔編號A61P31/04GK102793673SQ20121032748
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者呂慧俠, 陳燕, 張振海, 周建平 申請人:中國藥科大學