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      一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物及其制備與應(yīng)用的制作方法

      文檔序號:1204853閱讀:316來源:國知局
      專利名稱:一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑及其制備與應(yīng)用,特別涉及一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合 物與脂質(zhì)體制劑及其制備與應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      惡性腫瘤在全球范圍內(nèi)已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的多發(fā)病和常見病。據(jù)統(tǒng) 計(jì),目前我國每年有180萬人新患惡性腫瘤,150萬死于惡性腫瘤,其治療失敗的主要原因 是腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生的耐藥性,以及惡性腫瘤組織結(jié)構(gòu)功能異常引起的腫瘤快速增 生和轉(zhuǎn)移。雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素類藥物在體內(nèi)的最終活性代謝 產(chǎn)物,青蒿素是我國藥學(xué)工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種過氧橋 的倍半萜內(nèi)酯類化合物,并一直以來作為抗瘧藥使用;隨著技術(shù)進(jìn)步以及臨床的需要,青蒿 素以及其衍生物的其他藥理活性得到了廣泛的關(guān)注,尤其是青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作 用方面,各國藥物學(xué)家進(jìn)行了廣泛的研究,其抗腫瘤作用的機(jī)理可以分成三個(gè)作用包括協(xié) 同、增效作用,逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性,以及抑制腫瘤血管生長和轉(zhuǎn)移的作用;協(xié)同、增效作 用雙氫青蒿素可以與亞鐵原子發(fā)生反應(yīng),延遲細(xì)胞周期,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,如中國專利二 氫青蒿素在增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤療效中的應(yīng)用(申請?zhí)?00710071185. 5)中提到的二氫青 蒿素與環(huán)磷酰胺協(xié)同增效作用研究,以及青蒿素衍生物與長春瑞濱的組合無及其應(yīng)用(申 請?zhí)?00810201607. 0)中提到的雙氫青蒿素可顯著增強(qiáng)長春瑞濱對MCF-7人乳腺癌細(xì)胞、 A549人肺癌細(xì)胞、K562人白血病細(xì)胞等多種細(xì)胞的細(xì)胞毒性;逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥 性中國專利青蒿素在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應(yīng)用(申請?zhí)?00710143393. 1)公 開了青蒿素及其衍生逆轉(zhuǎn)長春新堿耐藥KB細(xì)胞的耐藥性;此外二氫青蒿素在增強(qiáng)化療藥 物抗腫瘤療效中的應(yīng)用(申請?zhí)?00710071185. 5)還公開了二氫青蒿素可通過阻斷腫瘤血 管生成,阻斷腫瘤細(xì)胞的快速增殖及轉(zhuǎn)移,因此可作為血管生成抑制劑使用。這些研究結(jié)果 均表明,雙氫青蒿素作為化療藥物的增效劑具有廣闊的應(yīng)用前景,但是雙氫青蒿素作為青 蒿素的衍生物,在水和大豆油中的溶解度都差,分別為0. 132士0. 016和1. 63士0. 02mg/mL, 使用中,尤其是在作為增效劑以及血管生成抑制劑使用時(shí),往往影響其藥效的發(fā)揮。磷脂復(fù)合物(phytosomes)的研究最早是由加拿大科學(xué)家Venkataram于1984報(bào) 道,他們發(fā)現(xiàn)將藥物Griseofulvin與磷脂共同溶于氯仿中,蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到的磷脂 沉淀物對藥物的溶出具有明顯的促進(jìn)作用,隨后人們對這種制劑形式進(jìn)行了大量的研究, 例如燈盞花素,黃芩苷,吲哚美辛等,這些磷脂復(fù)合物可改善藥物的親水親脂性質(zhì),提高藥 物的溶出速度,從而使化合物的理化性質(zhì)和生物特性產(chǎn)生不同程度的改變。脂質(zhì)體(liposome)為一種新的藥物傳遞系統(tǒng),小粒徑脂質(zhì)體可有效的增加藥物 在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,增強(qiáng)藥物的作用效果,從而使藥物的毒性降低,耐受性提高,考慮到雙 氫青蒿素在用于抑制血管生長時(shí),所用劑量較大,將其制備成脂質(zhì)體,以方便給藥,且也有 研究表明以磷脂復(fù)合物制備脂質(zhì)體,可提高制劑的包封率和穩(wěn)定性。
      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明目的是提供一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物與脂質(zhì)體制劑,該制劑改善了雙氫 青蒿素親水親脂的理化性質(zhì),提高了雙氫青蒿素在使用中的耐受性,本發(fā)明還提供了雙氫 青蒿素磷脂復(fù)合物及其脂質(zhì)體制劑的制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物,所述雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物為雙氫青蒿素與磷脂以 質(zhì)量比1 0. 1 10的復(fù)合物;所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂。本發(fā)明所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物按以下方法制備按照配比量,將雙氫青蒿 素與磷脂加入有機(jī)溶劑A中,30 60V反應(yīng)0. 5 4h至反應(yīng)液澄清,將反應(yīng)液30 60°C減 壓旋蒸,除去有機(jī)溶劑,干燥,即得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物;所述雙氫青蒿素與磷脂的質(zhì)量 比為1 0.1 10,所述有機(jī)溶劑A的用量以能夠溶解雙氫青蒿素及磷脂并澄清為準(zhǔn),用量 沒有太大影響,所述的有機(jī)溶劑A為下列之一乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、 正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或丙酮,所述的磷脂為天然磷脂或合成磷脂。所述的天然磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂,或大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂的組 合;所述合成磷脂為二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二 油酰磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺,也可以是以上任意組合。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑A優(yōu)選為下列之一乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。本發(fā)明還提供了一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物所制備的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂 質(zhì)體制劑,所述制劑由以下重量配比的藥用原料組成的組合物制成脂質(zhì)體,再與藥物可接 受的凍干保護(hù)劑制成雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,所述藥用原料質(zhì)量組成如下 0. 1 10份雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物、1 80份磷脂或1 80份磷脂和0 50份膽固醇; 所述雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物中雙氫青蒿素與磷脂的質(zhì)量比為1 0.1 10,所述雙氫青蒿 素磷脂復(fù)合物中的磷磷與所述藥用原料中的磷脂各自獨(dú)立為天然磷脂或合成磷脂。所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,所述的凍干保護(hù)劑為下列一種或兩種 以上任意比例的組合海藻糖、乳糖、蔗糖、甘露糖或葡萄糖,優(yōu)選為海藻糖、甘露糖或葡萄 糖。所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑按照以下步驟制得(1)按照雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物中的配比量,將雙氫青蒿素、磷脂加入有機(jī)溶劑A 中,氮?dú)獗Wo(hù)下,30 60°C水浴加熱攪拌0. 5 池至溶液澄清透明,將反應(yīng)液減壓旋蒸除 去有機(jī)溶劑A,干燥得到雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物;有機(jī)溶劑A為下列之一乙酸乙酯、四氫 呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或丙酮,優(yōu)選乙酸乙 酯、二氯甲烷或丙酮;( 將步驟(1)得到的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物與藥用原料組成中組方 量的磷脂或組方量的磷脂和膽固醇混合,加入有機(jī)溶劑B,在氮?dú)獗Wo(hù)下,30 60°C水浴加 熱攪拌,使溶液澄清透明,所得溶液轉(zhuǎn)移至茄型瓶中,減壓蒸發(fā),除去有機(jī)溶劑B,并在瓶壁 形成一層透明薄膜,加入PH5. 0 7. 4的緩沖溶液充分水化,過聚碳酸酯膜或微射流進(jìn)行均 質(zhì)處理,制得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體;所述有機(jī)溶劑B為下列之一氯仿、甲醇或丙 酮;所述的聚碳酸脂膜為孔徑優(yōu)選200nm;(:3)將步驟( 制得的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂 質(zhì)體,加入凍干保護(hù)劑,并使其充分溶解,混勻,隨后分裝,凍干,即得雙氫青蒿素脂質(zhì)體凍干制劑,所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量比為1 1 20 ;所述 凍干保護(hù)劑的加入不需要加熱和攪拌,能夠溶解于脂質(zhì)體中。所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑的制備中,步驟(1)所制備的雙氫青蒿 素磷脂復(fù)合物反應(yīng)液也可以直接除去有機(jī)溶劑,不進(jìn)行干燥直接加入磷脂進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)。所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑的制備方法中步驟(2)加入pH5. 0 7. 4的緩沖溶液充分水化,所述的緩沖溶液為下列之一磷酸鹽緩沖液、蒸餾水、生理鹽水 或5%葡萄糖注射液。優(yōu)選的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,制備方法步驟(3)按照以下步驟進(jìn) 行將雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體中加入凍干保護(hù)劑,充分溶解,過聚碳酸酯膜或者微射 流進(jìn)行均質(zhì)處理,使脂質(zhì)體平均粒徑< 300nm,分裝,凍干,即得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì) 體制劑;所述的聚碳酸脂膜為粒徑200nm,連續(xù)過膜均化10 20次;本發(fā)明還可以微射流 進(jìn)行均質(zhì)處理的方法代替過聚碳酸酯膜,所述的微射流均質(zhì)先以5000psi處理3個(gè)循環(huán),然 后以10000 15000psi處理6 10個(gè)循環(huán)。所述的凍干保護(hù)劑為下列一種或兩種以上任意比例的組合海藻糖、甘露糖或葡 萄糖,最優(yōu)選為甘露糖。本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B均為有機(jī)溶劑,為便于區(qū)分不同步驟加入的 有機(jī)溶劑不同而命名為有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B,所述的有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B的加入量沒 有限制,能夠溶解雙氫青蒿素及雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物、磷脂及膽固醇即可。所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物及其脂質(zhì)體制劑的在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑還可以以藥學(xué)上可接受的輔料載體制成注射 給藥或口服給藥劑型。與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物可顯著增強(qiáng)雙氫青蒿素的親水親脂性,將其與阿霉素組合 應(yīng)用,可增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞毒性,降低阿霉素的使用量,從而降低化療藥物在治療過程中的 毒副作用;此外雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物的親脂性增強(qiáng),也表現(xiàn)為其對內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的 毒性作用進(jìn)一步增強(qiáng),與雙氫青蒿素原料藥相比,其IC50降低,毒性增大,更適合作為血管 生成抑制劑使用,制成脂質(zhì)體制劑后其體內(nèi)耐受性更好;同時(shí),本發(fā)明雙氫青蒿素磷脂復(fù)合 物脂質(zhì)體制劑與阿霉素聯(lián)用時(shí),磷脂復(fù)合物可以更好的逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥株MCF-7細(xì)胞的耐 藥性,雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑比雙氫青蒿素具有顯著的優(yōu)勢。


      圖1為實(shí)施例1所制備的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體(DHA-LP))的透射電鏡 圖;圖2為實(shí)施例10以實(shí)施例1所制備的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物(DHA-P)與阿霉素 (DOX)聯(lián)合治療荷S180肉瘤小鼠腫瘤抑瘤率;圖3為實(shí)施例11以實(shí)施例1所制備的DHA-P與DOX聯(lián)合治療B16黑色素瘤小鼠 模型腫瘤實(shí)體圖其中A為空白組,B為DHA單用藥組,C為DHA-P單用藥組,D為DOX單用 藥組,E為D0X+DHA聯(lián)合用藥組,F(xiàn)為D0X+DHA-P聯(lián)合用藥組。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述,但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此實(shí)施例1 雙氫青蒿素磷酸復(fù)合物的制備稱取雙氫青蒿素0. 50g,大豆磷脂2. 56g,加入乙酸乙酯40mL,40°C反應(yīng)Ih至反應(yīng) 液澄清,30°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑,20°C真空干燥12小時(shí),即得粉末狀雙氫青蒿素磷脂 復(fù)合物3. 06g,密封包裝,放入4°C冰箱保存。實(shí)施例2 雙氫青蒿素磷酸復(fù)合物的制備稱取雙氫青蒿素0. 50g,二硬脂酰磷脂酰甘油0. 50g,加入四氫呋喃40mL,40°C反 應(yīng)池反應(yīng)液澄清,將反應(yīng)液60°c旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑,30°C真空干燥M小時(shí),即得粉末狀雙 氫青蒿素磷脂復(fù)合物lg,密封包裝,放入4°c冰箱保存。實(shí)施例3 雙氫青蒿素磷酸復(fù)合物的制備稱取雙氫青蒿素0. 50g,大豆卵磷脂0. 50g,加入丙酮20mL,40°C反應(yīng)4h反應(yīng)液澄 清,將反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑,20°C真空干燥12小時(shí),即得淺黃色粉末狀雙氫青蒿素磷 脂復(fù)合物lg,密封包裝,放入4°C冰箱保存。實(shí)施例4 雙氫青蒿素磷酸復(fù)合物的制備稱取雙氫青蒿素0. 50g,二硬脂酰磷脂酰甘油0. 50g,加入丙酮20mL,40°C反應(yīng)4h 反應(yīng)液澄清,將反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑,30°C真空干燥M小時(shí),即得淺黃色粉末狀雙氫 青蒿素磷脂復(fù)合物lg,密封包裝,放入4°C冰箱保存。實(shí)施例5 雙氫青蒿素磷酸復(fù)合物脂質(zhì)體制劑的制備取實(shí)施例3所制備的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物lg、大豆卵磷脂5g、膽固醇2g,加入 20mL氯仿中,氮?dú)獗Wo(hù)下,40°C水浴加熱攪拌lh,使溶液澄清透明,所得溶液轉(zhuǎn)移至茄形瓶 中,減壓蒸發(fā)除去溶劑氯仿,并在瓶壁形成一層透明薄膜,加入PH7. 4的磷酸鹽緩沖液20mL 充水化,過200nm的聚碳酸酯膜10次進(jìn)行均質(zhì)化處理,隨后加入甘露糖20g,使之充分溶解, 所得的脂質(zhì)體溶液過200nm的聚碳酸酯膜10次進(jìn)行均質(zhì)化處理,隨后分裝凍干,即得雙氫 青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體凍干制劑27. 9g,粒徑256nm。實(shí)施例6 雙氫青蒿素磷酸復(fù)合物脂質(zhì)體制劑的制備取實(shí)施例4所制備的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物0. 5g、大豆卵磷脂2g、膽固醇0. 5g, 加入IOmL氯仿中,氮?dú)獗Wo(hù)下,40°C水浴加熱攪拌lh,使溶液澄清透明,所得溶液轉(zhuǎn)移至茄 形瓶中,減壓蒸發(fā)出去溶劑氯仿,并在瓶壁形成一層透明薄膜,加入PH7. 4的磷酸鹽緩沖液 IOmL充水化,過微射流處理器,微射流以5000psi循環(huán)3次,然后以12000psi循環(huán)10次進(jìn) 行均質(zhì)化處理,隨后加入蔗糖2g,使之充分溶解,得到的脂質(zhì)體溶液加入微射流處理器,微 射流以5000psi循環(huán)3次,然后以12000psi循環(huán)10次進(jìn)行均質(zhì)化處理,隨后將其分裝凍干, 即得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體凍干制劑4. 9g,粒徑80nm。實(shí)施例7 阿霉素,雙氫青蒿素,雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物對MCF-7阿霉素敏感株細(xì) 胞以及MCF-7阿霉素耐藥株細(xì)胞的抑制實(shí)驗(yàn)1、樣品配置(1)藥品液的配制①阿霉素藥液取阿霉素(海南滿方圓化工有限公司),加入RPMI1640培養(yǎng)液配制成0. 05、0. 5、1、4、8、50、100μβ/ιΛ的阿霉素藥品液;②雙青蒿素藥品 液雙氫青蒿素(重慶華立武陵山制藥有限公司),加入RPMI1640培養(yǎng)液配制成1、2、5、10、 20,40,80 μ g/mL的雙氫青蒿素藥品液;③取實(shí)施例1所制備的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物,加 Λ RPMI1640培養(yǎng)液,分別配制成1、2、5、10、20、40、80μ g/mL的藥品液。(2) 10%胎牛血清的1640培養(yǎng)液的配制將10%胎牛血清(GIBC0,美國)加入 RPMI1640培養(yǎng)液(杭州四季青生物科技有限公司)中,制成實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)液。(3)5mg/mLMTT液的配制四氮唑藍(lán)(MTT,上海普飛生物技術(shù)有限公司),用時(shí)以生 理鹽水現(xiàn)配制成5mg/mL,過濾除菌,4°C避光保存。2、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)分別取對數(shù)生長期的MCF-7乳腺癌細(xì)胞阿霉素敏感株(中科院上海細(xì)胞生物學(xué) 研究所提供)與MCF-7乳腺癌細(xì)胞阿霉素耐藥株(中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所提供), 用含10%胎牛血清的1640培養(yǎng)液制成一定濃度的細(xì)胞懸液,加入96孔培養(yǎng)板中,每孔 細(xì)胞數(shù)為0. 5X 104,37°C培養(yǎng)M小時(shí),細(xì)胞貼壁后,除去培養(yǎng)液,分別加入不同濃度的阿 霉素(0. 05,0. 5、1、4、8、50、100μ g/mL)100uL、不同濃度的雙氫青蒿素(1、2、5、10、20、40、 80 μ g/mL) IOOuL及不同濃度的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物(1、2、5、10、20、40、80 μ g/mL)藥品 液lOOuL,以培養(yǎng)液及不加藥細(xì)胞作空白對照,每組設(shè)六個(gè)平行孔,置于37°C恒溫培養(yǎng)箱 (HERAEUS,德國)中培養(yǎng)Mh,每孔加入5mg/mLMTT液20uL同樣條件下繼續(xù)培養(yǎng)4h,棄去 上清后,每孔加入二甲基亞砜(DMS0)200uL,37°C恒溫培養(yǎng)箱放置lOmin,酶標(biāo)儀(Thermo MK3,美國)檢測570nm下光密度值(0D值),實(shí)驗(yàn)重復(fù)4次,取均值,根據(jù)公式(1)計(jì)算不 同濃度阿霉素、雙氫青蒿素及雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物對MCF-7乳腺癌細(xì)胞阿霉素敏感株與 MCF-7乳腺癌細(xì)胞阿霉素耐藥株的抑制率,根據(jù)公式(1)細(xì)胞生長抑制率計(jì)算IC5(I(即細(xì)胞 生長抑制率為50%時(shí)的藥物濃度),各組數(shù)值均以i 士SD圖示,P < 0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義,P <0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見表1 表6。細(xì)胞生長抑制率IR(%) = ; ^ rF-r-r^TT^I - 二’-公式⑴1)阿霉素對MCF-7阿霉素耐藥及敏感株細(xì)胞的抑制率不同濃度的阿霉素(DOX)對MCF-7耐藥及敏感株的抑制效果,結(jié)果見表1、表2 表1阿霉素對MCF-7阿霉素敏感株細(xì)胞生長抑制率( ± SD )
      阿霉素(ug/mL)IR(%)0.0523.48 + 1.430.574.81 +3.73169.31 +2.64484.86 ±3.92893.67 ±2.69注阿霉素對MCF-7阿霉素敏感株抑制的IC50為0. 221 士0. 045ug/mL表2阿霉素對MCF-7阿霉素耐藥株細(xì)胞生長抑制率(S ± SD )
      權(quán)利要求
      1.一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物,其特征在于所述雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物為雙氫青蒿素 與磷脂以質(zhì)量比1 0. 1 10的復(fù)合物;所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂。
      2.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物,其特征在于所述的復(fù)合物按照以下方 法制備按照配比量,將雙氫青蒿素與磷脂加入有機(jī)溶劑A中,30 60°C反應(yīng)0. 5 4h至 反應(yīng)液澄清,將反應(yīng)液30 60°C減壓旋蒸,除去有機(jī)溶劑,干燥,即得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合 物;所述雙氫青蒿素與磷脂的質(zhì)量比為1 0.1 10,所述的有機(jī)溶劑A為下列之一乙酸 乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或丙酮, 所述的磷脂為天然磷脂或合成磷脂。
      3.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物,其特征在于所述的天然磷脂包括大豆 卵磷脂和蛋黃卵磷脂;所述合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕 櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。
      4.如權(quán)利要求2所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物,其特征在于所述的有機(jī)溶劑A為下列 之一乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
      5.一種如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物所制備的脂質(zhì)體制劑,其特征在于 所述脂質(zhì)體制劑由以下重量配比的藥用原料組成的組合物制成脂質(zhì)體,再與藥物可接受的 凍干保護(hù)劑制成雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,所述藥用原料質(zhì)量組成如下0.1 10份雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物、1 80份磷脂或1 80份磷脂和0 50份膽固醇;所述雙 氫青蒿素磷脂復(fù)合物中雙氫青蒿素與磷脂的質(zhì)量比為1 0.1 10,所述雙氫青蒿素磷脂 復(fù)合物中的磷脂與所述藥用原料中的磷脂各自獨(dú)立為天然磷脂或合成磷脂。
      6.如權(quán)利要求5的所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,其特征在于所述的凍干 保護(hù)劑為下列一種或兩種以上任意比例的組合海藻糖、乳糖、蔗糖、甘露糖或葡萄糖。
      7.如權(quán)利要求5所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,其特征在于所述脂質(zhì)體制 劑按照以下步驟制得(1)按照配比量,將雙氫青蒿素、磷脂加入有機(jī)溶劑A中,氮?dú)獗Wo(hù) 下,30 60°C水浴加熱攪拌0. 5 池至溶液澄清透明,將反應(yīng)液減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑A, 干燥得到雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物;所述的有機(jī)溶劑A為下列之一乙酸乙酯、四氫呋喃、二 氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或丙酮;(2)將步驟(1)得到 的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物與組方量的磷脂或組方量的磷脂和膽固醇混合,加入有機(jī)溶劑B, 在氮?dú)獗Wo(hù)下,30 60°C水浴加熱攪拌,使溶液澄清透明,所得溶液轉(zhuǎn)移至茄型瓶中,減壓 蒸發(fā),除去有機(jī)溶劑B,并在瓶壁形成一層透明薄膜,加入pH5. 0 7. 4的緩沖溶液充分水 化,過聚碳酸酯膜或微射流進(jìn)行均質(zhì)處理,制得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體;所述的有機(jī) 溶劑B為下列之一氯仿、甲醇或丙酮;(3)將步驟(2)制得的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì) 體,加入凍干保護(hù)劑,并使其充分溶解,混勻,隨后分裝,凍干,即得雙氫青蒿素脂質(zhì)體凍干 制劑,所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量比為1 1 20。
      8.如權(quán)利要求7所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,其特征在于所述的制備方 法中步驟(2)加入pH5. 0 7. 4的緩沖溶液充分水化,所述的緩沖溶液為下列之一磷酸鹽 緩沖液、蒸餾水、生理鹽水或5%葡萄糖注射液。
      9.如權(quán)利要求7所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,其特征在于所述的制備 方法中步驟C3)按照以下步驟進(jìn)行將雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體中加入凍干保護(hù)劑, 充分溶解,過聚碳酸酯膜或者微射流進(jìn)行均質(zhì)處理,使脂質(zhì)體平均粒徑< 300nm,分裝,凍干,即得雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑;所述的聚碳酸脂膜為粒徑200nm,連續(xù)過膜 均化10 20次;所述的微射流均質(zhì)處理是先以5000psi處理3個(gè)循環(huán),然后以10000 15000psi處理6 10個(gè)循環(huán)。
      10.如權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。n
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物與脂質(zhì)體制劑及其制備與應(yīng)用,所述雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物為雙氫青蒿素與磷脂以質(zhì)量比1∶0.1~10的復(fù)合物;所述脂質(zhì)體制劑由以下重量配比的藥用原料組成的組合物制成脂質(zhì)體,再與藥物可接受的凍干保護(hù)劑制成雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物脂質(zhì)體制劑,所述藥用原料質(zhì)量組成如下0.1~10份雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物、1~80份磷脂或1~80份磷脂和0~50份膽固醇;本發(fā)明雙氫青蒿素磷脂復(fù)合物可顯著增強(qiáng)雙氫青蒿素的親水親脂性,將其與阿霉素組合應(yīng)用,可增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞毒性,降低阿霉素的使用量,從而降低化療藥物在治療過程中的毒副作用。
      文檔編號A61K31/357GK102078317SQ20111002197
      公開日2011年6月1日 申請日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月19日
      發(fā)明者吉順莉, 李博, 李貞 , 王成潤, 金 一 申請人:浙江大學(xué)
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