專利名稱：一種組織特異性蛋白酶體抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
一種組織特異性蛋白酶體抑制劑及其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種蛋白酶體抑制劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
真核細(xì)胞中存在兩種不同的蛋白質(zhì)降解途徑，一種是自噬-溶酶體途徑，主要降解包括應(yīng)激產(chǎn)生蛋白，膜相關(guān)蛋白和經(jīng)包吞進(jìn)入細(xì)胞的外源性蛋白；一種是泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin-proteasome system, UPS),泛素-蛋白酶體途徑是ATP依賴的,主要降解細(xì)胞內(nèi)正常和不正常的蛋白質(zhì)，包括一系列重要的生命活動(dòng)調(diào)節(jié)蛋白(參見Hershko A, 等，Annu RevBiochem. 1998,67,425-479 ;Mizushima 等，Nature. 2008，451，1069-1075)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白質(zhì)主要包括兩個(gè)步驟靶蛋白被標(biāo)記上多聚泛素鏈和26S蛋白酶體降解標(biāo)記上泛素鏈的靶蛋白。26S蛋白酶體(2. 5MD)是一種依賴ATP的蛋白降解復(fù)合體，它由2個(gè)環(huán)狀的19S調(diào)節(jié)亞基(890KD)和I個(gè)圓筒狀的20S催化亞基組成。除此之外， 20S蛋白酶體還可以通過不依賴于ATP和泛素標(biāo)記的方式降解一些特定的蛋白質(zhì)，比如鳥氨酸脫羧酶和氧化的蛋白質(zhì)。
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)介導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的降解，從而參與細(xì)胞生命過程的調(diào)節(jié)。由于該系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及其重要性，以色列及美國的三位科學(xué)家共同 分享了 2004年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。蛋白酶體本身已經(jīng)成為抗腫瘤藥物、組織缺血-再灌注損傷、免疫調(diào)節(jié)、糖尿病治療的重要靶點(diǎn)。經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)蛋白酶體抑制劑 PS-341已經(jīng)進(jìn)入II期臨床應(yīng)用于腫瘤的治療，并取得了比較理想的治療效果。尋找蛋白酶體抑制劑對(duì)于開發(fā)我國中醫(yī)藥資源具有重要的應(yīng)用前景。
藤黃酸(Gambogic acid，GA)是從藤黃科植物藤黃分離出來的一種天然產(chǎn)物，藤黃在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中已經(jīng)被用于治療多種人類疾病，包括消化不良、炎癥、潰瘍等，藤黃酸的化學(xué)式是C38H44O8,分子量為628. 75。
藤黃酸經(jīng)過大鼠肝臟微粒體代謝能夠產(chǎn)生I級(jí)代謝產(chǎn)物MTl和MT2 (參見Liu等， Acta Pharmacol Sin. 2006,27, 1253-1258),但迄今尚未見藤黃酸和/或其代謝產(chǎn)物能夠作為蛋白酶體抑制劑應(yīng)用的研究報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供一種組織特異性蛋白酶體抑制劑。
本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供上述組織特異性蛋白酶體抑制劑在制備具有抑制腫瘤蛋白酶體的藥物中的用途。
本發(fā)明的第一個(gè)技術(shù)問題是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種組織特異性蛋白酶體抑制劑，該組織特異性蛋白酶體抑制劑為藤黃酸和/或其代謝產(chǎn)物MT1。
藤黃酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種組織特異性蛋白酶體抑制劑，其特征是該組織特異性蛋白酶體抑制劑為藤黃酸和/或其代謝產(chǎn)物MT I。
2.權(quán)利要求1所述的組織特異性蛋白酶體抑制劑在制備具有抑制腫瘤蛋白酶體的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蛋白酶體抑制劑在制備具有抑制腫瘤的蛋白酶體的藥物中的用途，其特征是所述腫瘤包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、頭頸部癌、肺癌和白血病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種組織特異性蛋白酶體抑制劑，該組織特異性蛋白酶體抑制劑為藤黃酸和/或其代謝產(chǎn)物MT1。還公開了上述組織特異性蛋白酶體抑制劑在制備具有抑制腫瘤蛋白酶體的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102988341SQ20121033622
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者劉金保, 黃洪標(biāo), 李小芬, 劉首挺, 劉寧寧, 趙沖, 廖思燕 申請(qǐng)人:廣州醫(yī)學(xué)院