專利名稱：含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其應(yīng)用，屬于高分子兩親性嵌段共聚物技術(shù)。
背景技術(shù)：
兩親性嵌段共聚物在水中可以自組裝形成納米粒，該類型納米粒具有疏水性內(nèi)核和親水性外殼結(jié)構(gòu)。納米粒可以包覆疏水性藥物，并且可以控制其釋放。親水性的聚乙二醇可以保持納米粒的穩(wěn)定性，避免粒子間的聚并，防止蛋白質(zhì)吸附、逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和巨噬細胞吞噬的性能，可以攜帶藥物較長時間在體內(nèi)循環(huán)，大大延長了藥物的半衰期，降低了毒副作用，提高了療效，因此納米粒在藥物傳遞領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。聚乙二醇/聚酯納米粒得到了廣泛的研究，但納米粒靜脈注射時，由于稀釋效應(yīng)和血液對納米粒的相互作用，納米粒結(jié)構(gòu)被容易被破壞，從而導(dǎo)致藥物過早釋放，藥物的生物利用度不高，而交聯(lián)納米粒可以解決這一問題。交聯(lián)位置可以是核、殼和核殼界面。交聯(lián)方式可以是雙官能團交聯(lián)劑交聯(lián)、自由基聚合交聯(lián)、可逆二硫鍵交聯(lián)和光交聯(lián)。光交聯(lián)納米粒由于其制備過程簡單得到了廣泛的研究，常用的光交聯(lián)基團為雙鍵類基團。用肉桂酸(肉桂醇或者肉桂酰氯)改性聚合物，可以得到光交聯(lián)的聚合物，由于其在交聯(lián)過程中不需要添加光交聯(lián)劑，無副產(chǎn)物產(chǎn)生，而且肉桂酸是常用的食品添加劑，因此肉桂酰氧基改性的聚合物作為制備光交聯(lián)的納米粒更具有醫(yī)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其應(yīng)用。該共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性，易于水中自組裝形成納米粒，可作為藥物的載體。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案加以實現(xiàn)的，一種含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，它是由數(shù)均相對分子質(zhì)量為1000至20000的疏水性含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯嵌段A與數(shù)均相對分子質(zhì)量為500至10000的親水性聚乙二醇嵌段B，且按嵌段A與嵌段B的質(zhì)量比為O. f 20 : I構(gòu)成的ABA型、(AB) 2_4(|型、AB型或BAB型的含肉
桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物。上述結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯嵌段A是由4-肉桂酰氧基-己內(nèi)酯與己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物構(gòu)成的共聚物，其中，4-肉桂酰氧基-己內(nèi)酯單元占含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯嵌段A的摩爾百分比為59TlOO%。上述結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，當(dāng)該嵌段共聚物為ABA型和為(AB)2_4CI型的嵌段共聚物時，親水性聚乙二醇嵌段B為雙羥基聚乙二醇；當(dāng)該嵌段共聚物為AB型和為BAB型的嵌段共聚物時，親水性聚乙二醇嵌段B為單羥基聚乙二醇。上述結(jié)構(gòu)的含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的應(yīng)用，該共聚物在水中能自組裝形成平均粒徑小于300 nm的納米粒，用于包載藥物、蛋白質(zhì)、多肽或多糖，空白納米?；蜉d藥納米粒的水分散液在254 nm的紫外光照下,能形成核交聯(lián)納米粒。本發(fā)明的共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性，該共聚物結(jié)構(gòu)中通過肉桂酰氧基側(cè)基聚酯的加入，可以靈活調(diào)解聚合物的結(jié)晶性能，制備多種結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，增加共聚物納米粒溶液的穩(wěn)定性和調(diào)解藥物的釋放行為，通過紫外光交聯(lián)，納米粒發(fā)生核交聯(lián)反應(yīng)，從而制備了更加穩(wěn)定的納米粒，擴大聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的應(yīng)用前景。


圖I為本發(fā)明實施例5制備的AB型肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的核磁共振譜圖。圖中出現(xiàn)了分子結(jié)構(gòu)中存在的各種氫質(zhì)子的核磁共振峰，證明了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)組成與所設(shè)計共聚物的結(jié)構(gòu)組成相同。
圖2為本發(fā)明實施例5制備的AB型肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物空白未交聯(lián)納米粒粒徑分布圖和納米粒的電鏡照片。圖3為本發(fā)明實施例5制備的AB型肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物空白交聯(lián)納米粒粒徑分布圖和納米粒的電鏡照片。圖4為本發(fā)明實施例5制備的AB型肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物載紫杉醇未交聯(lián)納米粒粒徑分布圖和納米粒的電鏡照片。圖5為本發(fā)明實施例5制備的AB型肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物載紫杉醇交聯(lián)納米粒粒徑分布圖和納米粒的電鏡照片。圖6為本發(fā)明實施例5制備的AB型肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚的交聯(lián)前后空白納米粒及聚乙二醇/聚己內(nèi)酯(PEG4-PCL)納米粒濃度與細胞存活率的關(guān)系對比圖。由圖可以看出，在12. 5 400 μ g/mL范圍內(nèi)，制備的空白納米粒對NCL-H460無
細胞毒性。
具體實施例方式 實施例I:
將2. 5 g的相對分子質(zhì)量為500的雙羥基聚乙二醇加入反應(yīng)器，加熱使其熔融，抽真空除水后自然冷卻；依次加入4. 28 g的己內(nèi)酯(CL)、I. 95 g的4-肉桂酰氧基-己內(nèi)酯(CCL)和147 μ 的辛酸亞錫，每加入一種反應(yīng)物后，在加熱條件下，抽真空、充氮氣除去殘留的水，最后真空密封，在磁力攪拌下于140 °C下反應(yīng)12 h;待反應(yīng)結(jié)束后，打開反應(yīng)器，加入二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物滴加到冷乙醚中沉淀，抽濾，真空干燥，得到嵌段共聚物ABA-I。實施例2
裝置與操作同實施例1，只是將聚乙二醇的相對分子質(zhì)量、單體間的比例和單體種類改為表I中的數(shù)據(jù)，按表I所示的原料組成投料，制備出表I中的其它ABA型嵌段共聚物。實施例3:
將4. 25g的ABA-I和O. 25 g的三乙胺溶到30 mL的無水二氯甲烷，將O. 25 g的對苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到上述混合液中，32 V條件下攪拌8-12 h,水洗，干燥，乙醚沉淀，抽濾，真空干燥，得到嵌段共聚物(AB) 2-1。
實施例4
裝置與操作同實施例3，只是將聚乙二醇的相對分子質(zhì)量、單體種類、單體間的比例及苯二甲酰氯投入量改為表I中的數(shù)據(jù)，按表I所示的原料組成投料，制備出表I中的其它型(AB)n型嵌段共聚物。實施例5
將2. 5 g相對分子質(zhì)量為500的聚乙二醇單甲醚加入反應(yīng)器，加熱使其熔融，抽真空除水后自然冷卻；依次加入4. 28 g的CL、1.95 g的CCL和147 PL的辛酸亞錫，每加入一種反應(yīng)物后，在加熱條件下，抽真空、充氮氣除去殘留的水，最后真空密封，在磁力攪拌下于140V下反應(yīng)12 h;待反應(yīng)結(jié)束后，打開反應(yīng)器，加入二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物滴加到冷乙醚中沉淀，抽濾，真空干燥，得到嵌段共聚物AB-2。

實施例6:
裝置與操作同實施例5，只是將聚乙二醇的相對分子質(zhì)量以及單體間的比例改為表I中的數(shù)據(jù)，按表I所示的原料組成投料，制備出表I中的其它AB型嵌段共聚物。實施例7
將2. 5 g的相對分子質(zhì)量為500的聚乙二醇單甲醚加入反應(yīng)器，加熱使其熔融，抽真空除水后自然冷卻；依次加入4. 28 g的CL、I. 95 g的CCL和147 PL辛酸亞錫，每加入一種反應(yīng)物后，在加熱條件下，抽真空、充氮氣除去殘留的水，最后真空密封，在磁力攪拌下于140°C下反應(yīng)12 h ;待反應(yīng)結(jié)束后，打開反應(yīng)器，加入二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物滴加到冷乙醚中沉淀，抽濾，真空干燥，得到含肉桂酰氧基側(cè)基的嵌段共聚物；
將4. 25 g的上述產(chǎn)物溶于100 mL無水甲苯，加熱，抽真空，除去聚合物吸收的水至甲苯剩余50 mL,然后加入252 mg的六亞甲基二異氰酸酯和152 mg的三乙胺,60或80 V條件下攪拌反應(yīng)8 24 h，反應(yīng)結(jié)束后，將溶液濃縮至10 mL，然后緩慢滴加到冷乙醚中，沉淀，過濾，真空干燥至恒重，得到嵌段共聚物BAB-I。實施例8
裝置與操作同實施例7，只是將六亞甲基二異氰酸酯改為對苯二甲酰氯，得到嵌段共聚物 BAB-2。實施例9
裝置與操作同實施例7，只是將六亞甲基二異氰酸酯改為異佛爾酮二異氰酸酯(314mg)，得到嵌段共聚物BAB-3。實施例10
裝置與操作同實施例7，只是將聚乙二醇的相對分子質(zhì)量以及單體間的比例改為表I中的數(shù)據(jù)，按表I所示的原料組成投料，制備出表I中的其它BAB型嵌段共聚物。表I含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物
英爾物 M:t |A/B I聚合物酯鏈段組成|FT—
ΑΒΑ-1~500Τ030~ 2CL+CCL5 —
ABA-2~20001006 ~ 5LA+CCL2~
ABA-3~ 10002U&9~ 20GA+CCL100"
ABA-4~2000200Γ~ ILA+CL+CCL4~
ABA-5~ 100005000~ 0. 5GA+CL+CCL6~
ABA-6~ 5000502~ 0. ILA+GA+CL+CCL85~
'(AB)a-I 丨50011026 \2|CL+CCL\權(quán)利要求
1.一種含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，一種含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，它是由數(shù)均相對分子質(zhì)量為1000至20000的疏水性含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯嵌段A與數(shù)均相對分子質(zhì)量為500至10000的親水性聚乙二醇嵌段B，且按嵌段A與嵌段B的質(zhì)量比為O. f 20 : I構(gòu)成的ABA型、(AB)2_4Q型、AB型或BAB型的含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
2.按權(quán)利要求I所述的含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯嵌段A是由4-肉桂酰氧基-己內(nèi)酯與己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物構(gòu)成的共聚物，其中，4-肉桂酰氧基-己內(nèi)酯單元占含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯嵌段A的摩爾百分比為5% 100%。
3.按權(quán)利要求I所述的含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，當(dāng)該嵌段共聚物為ABA型和為(AB) 2_4(|型的嵌段共聚物時，親水性聚乙二醇嵌段B為雙羥基聚乙二醇；當(dāng)該嵌段共聚物為AB型和為BAB型的嵌段共聚物時，親水性聚乙二醇嵌段B為單羥基聚乙二醇。
4.一種按權(quán)利要求I所述的含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的應(yīng)用，其特征在于，該共聚物在水中能自組裝形成平均粒徑小于300 nm的納米粒，用于包載藥物、蛋白質(zhì)、多肽或多糖，空白納米?；蜉d藥納米粒的水分散液在254 nm的紫外光照下,能形成核交聯(lián)納米粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含肉桂酰氧基側(cè)基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其應(yīng)用。該共聚物是由疏水性含肉桂基側(cè)基的聚酯嵌段A與親水性聚乙二醇嵌段B按質(zhì)量比構(gòu)成的ABA型、(AB)2-100型、AB型或BAB型嵌段共聚物。該共聚物在水中能自組裝形成平均粒徑小于300nm的納米粒，用于包載藥物、蛋白質(zhì)、多肽或多糖，空白納米?；蜉d藥納米粒的水分散液在254nm的紫外光照下，能形成核交聯(lián)納米粒。本發(fā)明嵌段共聚物具有良好生物相容性。
文檔編號A61K47/34GK102887992SQ20121036817
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者鄧聯(lián)東, 董岸杰, 常龍龍 申請人:天津大學(xué)