專利名稱：一種用于治療豬呼吸道感染疾病的復(fù)方氟苯尼考制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑制備技術(shù)領(lǐng)域，具體地是一種治療豬呼吸道疾病的復(fù)方氟苯尼考制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
豬呼吸道疾病是危害養(yǎng)豬業(yè)健康發(fā)展的主要疾病之一，由本病引起的死亡率增力口、動(dòng)物增重降低以及預(yù)防和治療花費(fèi)給養(yǎng)豬業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。豬呼吸道疾病致病因素復(fù)雜，如多殺性桿菌、胸膜肺炎放線菌、豬肺疫支原體、豬呼吸繁殖綜合癥病毒、豬呼吸道冠狀病毒等病原。另外，在分群、轉(zhuǎn)群過(guò)程中出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，也容易繼發(fā)感染引起呼吸道疾病。病畜出現(xiàn)的主要癥狀為精神沉郁、咳嗽、呼吸困難、采食量下降、飼料轉(zhuǎn)化率降低、機(jī)體抵抗力弱、死亡率增加。呼吸道疾病一般的治療原則是控制繼發(fā)感染、減輕肺部損傷和減輕發(fā)熱癥狀。多年來(lái)，呼吸道疾病的治療主要借助于抗生素的作用。許多抗生素對(duì)豬呼吸道疾病都表現(xiàn)出良好的治療效果。其中，氟苯尼考被廣泛用于豬呼吸道疾病的治療。氟苯尼考(Florfenicol)，又稱氟甲砜霉素，是酰胺醇類的動(dòng)物專用抗生素，具有良好的抗菌效果。氟苯尼考的作用機(jī)理表現(xiàn)為藥物與細(xì)菌70S核蛋白體的50S亞基上的A位結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，干擾蛋白質(zhì)的合成。另外，氟苯尼考結(jié)構(gòu)上以氟原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的羥基，阻止了細(xì)菌乙酰轉(zhuǎn)移酶在此位置上的乙?；饔?，故不受該酶影響而被滅活；而乙酰轉(zhuǎn)移酶又與細(xì)菌經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的對(duì)氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關(guān)，因此其對(duì)其他藥物(包括氯霉素和甲砜霉素)耐藥菌株呈現(xiàn)高度敏感性。呼吸道疾病發(fā)病過(guò)程中，侵染呼吸道的病原微生物通過(guò)釋放毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生多種炎癥因子導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部炎癥反應(yīng)，機(jī)體伴發(fā)高熱反應(yīng)。因此，呼吸道疾病治療過(guò)程中，利用抗生素殺菌時(shí)，要輔以抗炎解熱藥物，有利于病畜迅速恢復(fù)健康狀態(tài)。氟尼辛葡甲胺(Flunixin Meglumine, FM)系氟尼辛與葡甲胺按I :1比例形成的復(fù)鹽。FM屬于煙酸類衍生物，是環(huán)氧化酶的抑制劑，通過(guò)抑制花生四烯酸反應(yīng)鏈中的環(huán)氧化酶，減少前列腺素如PGF-2a、PGE-2、PGI-2和血栓烷如TXB- 2等炎性介質(zhì)的生成，通過(guò)維持正常血壓、減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、維持正常血容積等途徑，阻止大腸桿菌內(nèi)毒素引起呼吸道病中的支氣管內(nèi)滲出物增多、滲出物中嗜中性粒細(xì)胞、白蛋白聚集等多種途徑，有效緩解機(jī)體發(fā)熱、炎癥和疼痛。
目前，治療呼吸道疾病基本上只是單純使用一種或多種抗生素抗感染作用，忽視了呼·吸道疾病發(fā)病過(guò)程伴發(fā)的炎癥反應(yīng)和發(fā)熱癥狀。因此，市場(chǎng)迫切需要兼顧抗感染、抗炎和解熱作用的復(fù)方制劑出現(xiàn)，為此本發(fā)明提供一種復(fù)方氟苯尼考制劑，該制劑的活性成分為氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，本發(fā)明根據(jù)其特性，設(shè)計(jì)了其注射劑的配方，該配方穩(wěn)定，放置時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療豬呼吸道疾病的復(fù)方氟苯尼考制劑及其制備方法。本發(fā)明的上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
本發(fā)明提供一種復(fù)方氟苯尼考注射劑，該注射劑的組成為，氟苯尼考，氟尼辛葡甲胺，注射溶媒以及抗氧劑。
各組分配比如下
氟苯尼考10_30g 氟尼辛葡甲胺l_4g 抗氧化劑O. 05-0. 2g 注射溶媒加到1000ml。
其中，氟苯尼考優(yōu)選為15-25g，最優(yōu)為20g，
所述注射溶媒為復(fù)合有機(jī)溶媒選自聚乙二醇、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、甘油縮甲醛、1，2-丙二醇中的兩種或兩種以上的混合物，其中，聚乙二醇為聚乙二醇-200、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
優(yōu)選的復(fù)合有機(jī)溶媒N，N-二甲基甲酰胺，甘油縮甲醛、1，2-丙二醇，以及N，N-二甲基乙酰胺、甘油縮甲醛、1，2-丙二醇的混合溶媒。
所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉，優(yōu)選亞硫酸鈉。
本發(fā)明優(yōu)選的配方組成如下
氟苯尼考10_30g 氟尼辛葡甲胺l_4g
N-N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺40-50g 甘油縮甲醛25-35g 亞硫酸鈉O. 05-0. 2g I, 2-丙二醇加到IOOOml 更優(yōu)選的，本發(fā)明的配方組成如下
氟苯尼考15-25g 氟尼辛葡甲胺l_4g
N-N- 二甲基甲酰胺或N-N- 二甲基乙酰胺40-50g 甘油縮甲醛25-35g 亞硫酸鈉O. 05-0. 2g
I,2-丙二醇加到IOOOml 最優(yōu)選的，本發(fā)明的配方組成如下
氟苯尼考20g 氟尼辛葡甲胺3g
N-N- 二甲基甲酰胺或N-N- 二甲基乙酰胺48g 甘油縮甲醛32g 亞硫酸鈉O. Ig1,2-丙二醇加到IOOOml本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供復(fù)方氟苯尼考注射液制備方法，包括如下步驟
(1)氟苯尼考溶于適當(dāng)注射溶媒中，備用；
(2)氟尼辛葡甲胺用適當(dāng)有機(jī)溶媒溶解后，緩緩加入到(I)中備用液，混合備用；
(3)抗氧化劑用適量注射用水溶解后，加入到(2)制備的混合液中，加I.2-丙二醇至全
量;
(4)過(guò)濾、灌封、100°C滅菌30min,既得。本發(fā)明制備的復(fù)方氟苯尼考制劑，通過(guò)皮下注射給藥，主要用于預(yù)防和治療豬多種病原引起的呼吸道疾病，同時(shí)兼顧解熱和抗炎作用，能夠迅速緩解病畜呼吸道疾病的各種臨床癥狀。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果
I試驗(yàn)方案
選擇杜長(zhǎng)大三元雜交商品豬，雌雄各半，平均體重25. 7-27. 1kg，共90頭；隨機(jī)進(jìn)行分組，第I組30頭，復(fù)方氟苯尼考注射液治療組;第II組30頭，氟苯尼考注射液治療組；第III組20頭，陽(yáng)性對(duì)照組，僅攻毒不治療；第IV組，10頭，陰性對(duì)照組，不攻毒不治療。攻毒組，每頭豬經(jīng)皮下注射巴氏桿菌500個(gè)，同時(shí)滴鼻感染500個(gè)。
2評(píng)價(jià)指標(biāo)
2.I體溫攻毒后每隔4h測(cè)量一次體溫，體溫超過(guò)40°C后開(kāi)始給藥治療，給藥后分別于2、4、8、12、18、24、36、48和72h，測(cè)量豬直腸溫度。
2.2臨床癥狀每天定時(shí)觀察并記錄豬的臨床癥狀，如精神狀態(tài)、食欲、呼吸頻率、咳嗽鼻腔分泌物等。
2. 3病理檢查對(duì)死亡豬進(jìn)行剖解，觀察病理變化。
2.4增重于試驗(yàn)開(kāi)始(Od)至試驗(yàn)結(jié)束(7d)稱量每頭豬的體重，比較各組增重情況。
2.5死亡率觀察并記錄試驗(yàn)豬的死亡情況。、
3試驗(yàn)結(jié)果
3.I體溫變化情況
表3-1攻毒給藥后豬體溫變化情況(V )
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氟苯尼考注射劑，該注射劑由氟苯尼考，氟尼辛葡甲胺，注射溶媒以及抗氧劑組成，各組分配比如下 氟苯尼考10-30g 氟尼辛葡甲胺 I - 4g 抗氧化劑O. 05-0. 2g 注射溶媒加到1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑，其中，氟苯尼考為15-25g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑，其中，氟苯尼考為20g。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑，其中，所述的注射溶媒為復(fù)合有機(jī)溶媒，選自聚乙二醇、N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甘油縮甲醛、1，2-丙二醇中的兩種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑，其中，復(fù)合有機(jī)溶媒為N，N-二甲基甲酰胺，甘油縮甲醛、1，2-丙二醇，以及N，N- 二甲基乙酰胺、甘油縮甲醛、I, 2-丙二醇的混合溶媒。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑，其中，所述的抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑,其配方組成如下 氟苯尼考10_30g 氟尼辛葡甲胺l_4g N-N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺40-50g 甘油縮甲醛25-35g 亞硫酸鈉O. 05-0. 2g 1，2-丙二醇加到1000ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑,其配方組成如下 氟苯尼考15-25g 氟尼辛葡甲胺l_4g N-N- 二甲基甲酰胺或N-N- 二甲基乙酰胺40-50g 甘油縮甲醛25-35g 亞硫酸鈉O. 05-0. 2g 1，2-丙二醇加到1000ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的注射劑,其配方組成如下 氟苯尼考20g 氟尼辛葡甲胺3g N-N- 二甲基甲酰胺或N-N- 二甲基乙酰胺48g 甘油縮甲醛32g 亞硫酸鈉O. Ig·1，2-丙二醇加到1000ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)氟苯尼考溶于適當(dāng)注射用溶媒中，備用； (2)氟尼辛葡甲胺用適當(dāng)有機(jī)溶媒溶解后，緩緩加入到(I)中備用液，混合備用；(3)抗氧化劑用適量注射用水溶解后，加入到(2)制備的混合液中，加I.2-丙二醇至全量; (4)過(guò)濾、灌封、100°C滅菌30min,既得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療豬呼吸道疾病的復(fù)方氟苯尼考制劑及其制備方法。本發(fā)明所述的復(fù)方氟苯尼考制劑，包括主藥氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺、復(fù)合有機(jī)溶媒、抗氧化劑。本發(fā)明復(fù)方氟苯尼考制劑兼具抗感染、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛的雙重功效，通過(guò)皮下注射給藥用于預(yù)防和治療豬呼吸道疾病效果顯著。本發(fā)明復(fù)方氟苯尼考制劑制備工藝精湛、質(zhì)量可控、安全、可靠、使用方便、成本低廉，適合在養(yǎng)殖業(yè)推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102920701SQ20121043345
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者郝智慧, 馮培生, 賈德強(qiáng), 劉元元, 欒明娜, 王艷玲, 沈巍 申請(qǐng)人:青島康地恩藥業(yè)股份有限公司, 菏澤普恩藥業(yè)有限公司