含有h1受體拮抗劑的吸入制劑的制作方法
【專利摘要】含有H1受體拮抗劑的吸入制劑，含有H1受體拮抗劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。所述H1受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優(yōu)選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。
【專利說明】含有H1受體拮抗劑的吸入制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及含有Hl受體拮抗劑的吸入制劑的組分和用途。
【背景技術(shù)】:
[0002]組胺是一種化學(xué)介質(zhì)，存在于人體的組織內(nèi)的肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)這些細(xì)胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，使細(xì)胞受傷釋放大量組胺等。組胺通過各組織器官的Hl和H2受體引起皮膚和粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張及滲透性增高，產(chǎn)生紅斑和風(fēng)團(tuán)；腦血管擴(kuò)張(發(fā)生頭痛)；血壓下降；心率加速和心排出量增加；使支氣管及消化道平滑肌痙攣；胃液分泌增加；組胺刺激神經(jīng)末梢也導(dǎo)致瘙癢和疼痛。
[0003]Hl受體拮抗劑選擇性與組胺靶細(xì)胞上的Hl受體結(jié)合，阻斷組胺Hl受體而發(fā)揮抗組胺作用；粘附分子是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要成分，抗組胺藥物能抑制粘附分子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Hl受體拮抗劑可根據(jù)其起效速度，藥代動力學(xué)特征及對Hl受體的選擇性和鎮(zhèn)靜作用的有無，分為第一代和第二代。
[0004]Hl受體拮抗劑在具有抗過敏的作用的同時也具有副作用，其中最突出是中樞抑制作用，如嗜睡等，無論是第一代還是第二代Hl受體拮抗劑均有類似的不良反應(yīng)。
[0005]該種不良反應(yīng)主要是由于Hl受體拮抗劑在使用中均采用口服等全身給藥途徑，同時藥物劑量較大，基本上都在5mg/天以上，在發(fā)揮抗過敏作用的同時，也會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。
[0006]目前國內(nèi)外有文獻(xiàn)報道(氯雷他定對兒童支氣管哮喘并變應(yīng)性鼻炎的防治作用及其機(jī)制的研究，中國全科醫(yī)學(xué)，2008年第I期，18-20頁)開始通過吸入糖皮質(zhì)激素如氟替卡松進(jìn)行基礎(chǔ)治療同時口服Hl受體拮抗劑如氯雷他定進(jìn)行治療，較單使用糖皮質(zhì)激素吸入治療療效更佳，但與此同時由于口服Hl受體拮抗劑如氯雷他定進(jìn)行治療，其中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)如乏力、嗜睡也無法避免。
[0007]所以在保留Hl受體拮抗劑的療效的同時降低不良反應(yīng)將成為科研的難題。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008]我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)微量的Hl受體拮抗劑制成吸入制劑時，在治療呼吸道的過敏反應(yīng)，不良反應(yīng)明顯減少，令人意外的是在治療哮喘時也可以產(chǎn)生較好的作用，尤其是在與糖皮質(zhì)激素藥物組成復(fù)方藥物時療效更加明顯。
[0009]一種吸入藥物組合物，含有Hl受體拮抗劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。
[0010]所述Hl受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優(yōu)選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。更優(yōu)選為氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪中的一種或幾種。
[0011]所述的吸入藥物組合物為干粉吸入劑或氣霧劑。優(yōu)選為干粉吸入劑。所述的干粉吸入劑，活性成分的D90粒徑為I~10 μ m。優(yōu)選D90粒徑為5~10 μ m，更優(yōu)選D90粒徑為5~9 μ m0
[0012]所述的干粉吸入劑，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的一種或幾種。所述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
[0013]所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
[0014]所述糖類為單糖、二糖、衍生糖，單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
[0015]所述載體是糖類與卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或兩種的組合。優(yōu)選乳糖。所述的乳糖為α-乳糖一水合物，β-無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖、無水乳糖中的一種或幾種。優(yōu)選無水乳糖。
[0016]所述的附加劑包括表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。所述表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0017]所述的干粉吸入劑，所述的載體的平均粒徑為40~80 μ m。優(yōu)選為50~70 μ m。
[0018]所述的干粉吸入劑，其特征是所述活性成分的總和與載體的重量比為1:10~1000。優(yōu)選為1:1 0~200。
[0019]所述的干粉吸入劑，以單次或多次劑量的形式包裝為膠囊劑的方式分裝。膠囊為植物膠囊。
[0020]所述的吸入藥物組合物，制備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它附加劑。所述的拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。優(yōu)選為
I,I, I, 2 —四氟乙烷(HFA134a)和1，I, 1.2，3，3，3 —^b氟丙烷(HFA 227)中的一種或其組合。特別優(yōu)選HFA134a。
[0021]所述的氣霧劑，所述附加劑中包含溶劑，選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一種或幾種。優(yōu)選乙醇。所述活性成分的D90粒徑為0.5-10 μ m。
[0022]所述的吸入藥物組合物，Hl受體拮抗劑的劑量為50_1000yg/次。優(yōu)選50-500 μ g/ 次。
[0023]所述的吸入藥物組合物，Hl受體拮抗劑的用量為100-1600 μ g/天。優(yōu)選100-800 μ g/ 天。
[0024]所述吸入藥物組合物，其特征在于還可以含有作為其他活性成分的糖皮質(zhì)激素、β 2腎上腺素能受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿類藥物中的一種。所述其他活性成分優(yōu)選為糖皮質(zhì)激素。所述糖皮質(zhì)激素為環(huán)索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一種，優(yōu)選為環(huán)索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松中的一種。
[0025]所述的吸入藥物組合物，其特征在于適用于吸入給藥的藥用輔料含有乳糖與氨基酸、硬脂酸鎂中的一種或兩種。
[0026]所述的吸入藥物組合物，其特征在于適用于吸入給藥的藥用輔料為乳糖、氨基酸、硬脂酸鎂中的一種或幾種。所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
[0027]所述的吸入藥物組合物，在制備治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。[0028]β 2腎上腺素能受體激動劑包括而不僅限于沙丁胺醇(Salbutamol)、奧西那林(Orciprenaline)、克倫特羅(Clenbuterol)、氯丙那林(Clorprenaline)、班普特羅(Reproterol )、比妥特羅(Bitolterol )、瑞米特羅(Rimiterol )、特布他林(Terbutaline)、非諾特羅(Fenoterol )、妥布特羅(Tulobuterol )、布澤特羅(Broxaterol )、比奴特羅(Pynoterol )、匹布特羅(Pirbuterol )、環(huán)克特羅(Cycloclenbuterol )、馬布特羅(Mabuterol )、沙美特羅(Salmeterol )、福莫特羅(Formoterol )、班布特羅(Bambuterol )、普卡特羅(Procaterol )、丙卡特羅及其鹽。
[0029]白三烯受體拮抗劑包括而不僅限于孟魯斯特、扎魯斯特、普魯司特、曲尼司特。
[0030]茶堿類藥物包括而不僅限于茶堿、氨茶堿、多索茶堿。
[0031]上述藥物組合物制備成粉霧劑時可以單次或多次劑量的形式包裝。
[0032]所述吸入組合物，制成氣霧劑時，配方為:作為溶劑的乙醇重量百分比含量為
5-20%，以及余量的拋射劑。
[0033]所述的氣霧劑的制備方法為:向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門 ，將預(yù)混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導(dǎo)入，關(guān)閉閥門，得到所需的氣霧劑。可選對氣霧劑瓶進(jìn)行超聲浴以增溶
[0034]或者可以采用以下制備方法:將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預(yù)冷后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
[0035]應(yīng)當(dāng)理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優(yōu)選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內(nèi)。
[0036]所述的氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)可以選用中國專利CN98805261.X中所公開氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)。
[0037]本專利中所說的藥物的劑量以藥物本身的重量計，不包括其鹽或酯的重量，例如鹽酸西替利嗪IOOmg,實際上指的是西替利嗪IOOmg,而不是西替利嗪的鹽酸鹽lOOmg。
[0038]本發(fā)明中的粒徑為等效體積徑，是與實際顆粒體積相同的球的直徑。一般認(rèn)為激光法所測的直徑為等效體積徑。
[0039]D90粒徑是指一個樣品的累計粒度分布數(shù)達(dá)到90%時所對應(yīng)的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數(shù)量占90%，該數(shù)值可以通過激光粒徑儀進(jìn)行檢測。
[0040]平均粒徑是指中位徑，可以用激光粒度儀檢測。
【具體實施方式】
[0041]本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物和/或載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將藥物和/或載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器(如BuliMinispray, 190型，德國或QW — 500，錫山市林洲干燥機(jī)廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。噴霧干燥法的工藝條件可以為:進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速 800ml/min,進(jìn)樣速度 50mL/h。
[0042]粉霧劑采用3號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名:Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。
[0043]下面實施例中所測定的藥物霧(滴)粒分布量是按照2010版藥典附錄XH中的方法進(jìn)行檢測。
[0044]實施例1
[0045]將Hl受體拮抗劑用流能磨微粉化，無水乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑
56 μ m,混合后，過200目篩3次混勻后分裝在1000粒3號膠囊中。
[0046]
【權(quán)利要求】
1.一種吸入藥物組合物，含有Hl受體拮抗劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的吸入藥物組合物，其特征是所述Hl受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1-2任一所述的吸入藥物組合物，其特征是所述的吸入藥物組合物為干粉吸入劑或氣霧劑。
4.如權(quán)利要求3所述的吸入藥物組合物，為干粉吸入劑。
5.如權(quán)利要求3所述的吸入藥物組合物，其特征是制備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它附加劑。
6.如權(quán)利要求1所述的吸入藥物組合物，其特征是Hl受體拮抗劑的劑量為50-1000 μ g/ 次。
7.如權(quán)利要求1所述的吸入藥物組合物，其特征是Hl受體拮抗劑的用量為100-1600 μ g/天。
8.如權(quán)利要求1所述的吸入藥物組合物，其特征在于還可以含有作為其他活性成分的糖皮質(zhì)激素、β2腎上腺素能受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿類藥物中的一種。
9.如權(quán)利要求1所述的吸入藥物組合物，其特征在于適用于吸入給藥的藥用輔料含有乳糖與氨基酸、硬脂酸鎂中的一種或兩種。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的吸入藥物組合物，在制備治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K45/06GK103830208SQ201210491656
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月26日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司