一種凍干賦型制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種凍干賦型制劑的配方和制備方法，特別是一種只含有粘結(jié)劑和活性成分，而不含骨架支持劑(如氨基酸、糖、糖醇及無機鹽等)的凍干賦型制劑的配方和制備方法。通過避免使用骨架支持劑，可以達到減少吸潮風(fēng)險，簡化制備工藝，降低成本，提高單位載藥量的技術(shù)效果。
【專利說明】一種凍干賦型制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種凍干賦型制劑的配方和制備方法，特別是一種只含有粘結(jié)劑和活性成分，而不含骨架支持劑(如氨基酸、糖、糖醇及無機鹽等)的凍干賦型制劑的配方和制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]凍干賦型技術(shù)是指在可流動的液體、半固體或固體的活性成分中加入骨架支持劑以及粘結(jié)劑，或所述可流動的液體、半固體或固體中本身含有粘結(jié)劑及骨架支持劑，然后將其灌注到成型模具中，通過冷凍干燥工藝得以成型的技術(shù)，通過凍干賦型技術(shù)制備的制劑稱作凍干賦型制劑。
[0003]由于該類制劑采用冷凍干燥工藝，可以保護熱敏感成分不被破壞，同時通過水分升華產(chǎn)生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了廣泛應(yīng)用，可以應(yīng)用于口腔崩解片、速釋片、咀嚼片、特殊化妝品等多個領(lǐng)域。
[0004]傳統(tǒng)的凍干賦形制劑由基質(zhì)和活性成分兩部分組成，其中基質(zhì)包括骨架支持劑和粘結(jié)劑，骨架支持劑大多選自糖、糖醇和2-12個碳原子的氨基酸以及無機鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)等(參見中國專利CN200580013010.8)。
[0005]糖、糖醇、無機鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)作為骨架支持劑時，由于糖、糖醇和無機鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)的吸濕性，在生產(chǎn)過程中非常容易吸收空氣中的水分而導(dǎo)致制劑的骨架結(jié)構(gòu)成分塌陷或完全坍塌，或使使用者打開包裝時由于迅速吸濕而帶來的粘在手上等帶來對使用感受的不好影響，同時還具有使崩解過程延長等諸多缺陷；而氨基酸作為骨架劑時雖降低了吸濕性的這個問題，但并不能根本解決這個問題，且生產(chǎn)工藝的成本問題也尚無很好的解決辦法。
[0006]因此，本領(lǐng)域中存在凍干賦形制劑中不使用骨架支持劑的需求。但是由于技術(shù)限制和傳統(tǒng)觀念，并未見有文獻報道僅使用活性成分和粘結(jié)劑即可以制成凍干賦形制劑。專利:200580013010和專利200410038822在這方面有明確的說明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新的簡化配方，配方中只含有粘結(jié)劑和活性成分，其不添加入工藝體系中的骨架支持劑，所述骨架支持劑包含但不限于糖(如麥芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2_12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及無機鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)等物質(zhì)。
[0008]發(fā)明人銳意創(chuàng)新，進行了大量深入的研究和試驗工作，發(fā)現(xiàn)控制凍干賦型制劑中粘結(jié)劑和活性成分的配比，可以使凍干賦型制劑配方材料中不含有骨架支持劑體系，而只由粘結(jié)劑和活性成分兩部分構(gòu)成即可得到符合質(zhì)量要求的凍干賦型制劑。在此基礎(chǔ)上，可以添加抗氧化劑、矯味劑及香精、透皮吸收促進劑、PH調(diào)節(jié)劑等其它輔料。通過避免使用骨架支持劑，可以達到減少吸潮風(fēng)險，簡化制備工藝，降低成本，提高單位載藥量的技術(shù)效果。[0009]以下，對本發(fā)明進行詳細闡述。
[0010]本發(fā)明所提供的凍干賦型制劑僅由粘結(jié)劑和活性成分兩部分組成，其中粘結(jié)劑與活性成分的重量配比為粘結(jié)劑:活性成分=I: 100至100: I。實驗顯示，超出這個配比范圍將無法制備得到符合質(zhì)量要求的凍干賦型制劑。粘結(jié)劑與活性成分的重量配比可以進一步地優(yōu)選 1: 90 至 90: I, I: 80 至 80: I, I: 70 至 70: I, I: 60 至 60: 1，I: 50 至 50: I, I: 40 至 40: I, I: 30 至 30: 1，更優(yōu)選 1: 20 至 20: 1，1: 10至 10: 1，1: 9 至 9: 1,1: 8 至 8: 1,1: 7 至 7: 1，最優(yōu)選 1: 6 至 6: 1,1: 5至5:1。本發(fā)明所提供的凍干賦型制劑還可進一步包含其它輔料，例如抗氧化劑、矯味劑及香精、透皮吸收促進劑、PH調(diào)節(jié)劑等，這些其它輔料的含量范圍可以是占制備得到的凍干賦型制劑的總含量的0.1-5%，優(yōu)選0.1-3%.ο
[0011]活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物質(zhì)，所述的活性成分可以選自化學(xué)藥物成分、中藥成分、天然提取物、生物活性成分、皮膚護理有益成分中的一種或一種以上的組合。
[0012]本發(fā)明所涉及的活性成分沒有特別的限定，可以選自但不限于下列一種或幾種成分的組合物。
[0013]化學(xué)藥物(藥物活性成分):
[0014]解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮 洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等;
[0015]中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；
[0016]治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦；
[0017]鎮(zhèn)痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等；
[0018]抗帕金森病和治療老年癡呆藥，例如左旋多巴、復(fù)方卡比多巴、復(fù)方芐絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉堿甲等；
[0019]抗精神失常藥，例如氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶、硫利達嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；
[0020]抗癲癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。鎮(zhèn)靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、苯巴比妥等；
[0021]膽堿酯酶抑制藥，例如東莨菪堿等；
[0022]抗心律失常藥，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘麗等；
[0023]抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；
[0024]抗高血壓藥，例如依拉普利、卡托普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等；
[0025]腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；
[0026]皮質(zhì)甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；
[0027]抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；
[0028]抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧唆、卡比馬唑、甲巰咪唑等；
[0029]抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等；[0030]自體活性物質(zhì)，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；
[0031]消化系統(tǒng)用藥，例如丁溴東莨菪堿、鹽酸格拉司瓊等；
[0032]血液系統(tǒng)藥，例如ΕΡ0、腺苷鈷胺等；
[0033]泌尿系統(tǒng)藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；
[0034]生殖系統(tǒng)藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等；
[0035]抗寄生蟲藥,例如阿苯達唑、坎苯達唑等；
[0036]抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；
[0037]抗微生物藥，例如氨芐西林、磺芐西林鈉等；
[0038]抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅霉素、琥乙紅霉素、交沙霉素等。
[0039]中藥成分:
[0040]中藥有效成分單體，如:燈盞花素、青蒿素、石杉堿甲、延胡索乙素等；
[0041]單味中藥材提取物及復(fù)方中藥提取物，如:丹參酮提取物、丹參總酚酸提取物、復(fù)方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸復(fù)方提取物、人參莖葉總皂苷、北豆根提取物、人參總皂苷、西洋參總皂苷、燈盞花素、腫節(jié)風(fēng)浸膏、三七總皂苷、茵陳提取物、大黃浸膏、穿心蓮內(nèi)酯、山楂葉提取物、積雪草總苷、銀杏葉提取物等。天然植物提取物:如蘆薈提取物、山藥提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫錐菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松針及松樹皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、蝦青素、番茄紅素、綠茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍藥苷、甘草黃酮、丹皮提取物等。生物活性成分:EGF、bFGF、aFGF、KGF, IGF、NGF, TGF, HGH 等。
[0042]皮膚護理有益成分:維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、輔酶類、蛋白酶、金屬硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王漿、蜂膠等
[0043]所述粘結(jié)劑是可食用或者可藥用的一種水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白質(zhì)、也可能是人工聚合高分子，或者是經(jīng)過改型的天然高分子材料或其混合物。常用的粘結(jié)劑包括但不限于，膠類(膠原、明膠、水解明膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠等)、纖維素醚類(羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)、改性淀粉類(普魯蘭糖、羥丙基淀粉等，參見R.P.Scherer US4305502A)、PVP、PVA、透明質(zhì)酸類、白蛋白、殼聚糖、右旋糖酐、瓊脂、、聚氨基酸、聚糖及其它們的組合等；，其特征在于所述的膠類粘結(jié)劑為明膠、水解明膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠；所述的纖維素醚類粘結(jié)劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；所述的改性淀粉類粘結(jié)劑選自普魯蘭糖、羥丙基淀粉、羥丙基甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、直鏈淀粉、羧甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉等；所述的聚氨基酸選自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等；所屬聚糖選自巖藻多糖、菊糖等。。
[0044]所述抗氧化劑包括但不限于維生素C及其衍生物、花青素、白藜蘆醇、植物來源的多元酚類化合物中的一種或數(shù)種的混合物；
[0045]所述矯味劑和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、檸檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物；[0046]所述透皮吸收促進劑包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸鈉、氮酮、吐溫、司盤中的任一種或數(shù)種的混合物；
[0047]所述PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于檸檬酸、酒石酸、碳酸鹽、碳酸鈉、磷酸鹽中的任何一種或數(shù)種的混合物。
[0048]本發(fā)明另一方面涉及的是制備上述凍干賦型制劑的方法，該方法包括:
[0049]1.不含其它輔料的凍干賦型制劑的制備方法:
[0050](a)將活性成分、水和粘結(jié)劑形成的溶液或懸濁液注模；或?qū)⒐腆w活性成分和/或粘結(jié)劑注模，再加入水配成懸濁液；
[0051](b)將(a)得到的溶液或懸濁液在定量成型模具中進行脫氣；
[0052](c)將(b)得到的脫氣后的懸濁液或不經(jīng)脫氣直接將(a)在低溫下冷凍；
[0053](d)將(C)得到的制劑在定量成型模具中冷凍干燥，得到凍干賦型制劑。
[0054]I1.含其它輔料的凍干賦型制劑的制備方法:
[0055] (a)將活性成分、水、粘結(jié)劑及其它輔料形成懸濁液注模；或?qū)⒐腆w活性成分和/或粘結(jié)劑和/或其它輔料注模，再加入水配成懸濁液；
[0056](b)將(a)得到的溶液或懸濁液在定量成型模具中進行脫氣；
[0057](c)將(b)得到的脫氣后的溶液或懸濁液或不經(jīng)脫氣直接將(a)在低溫下冷凍；
[0058](d)將(C)得到的制劑在定量成型模具中冷凍干燥、除去溶劑，得到凍干賦型制劑。
[0059]以上兩種方法中，活性成分和粘結(jié)劑與水的重量配比為100:1至1: 100，可以進一步地優(yōu)選 1: 90 至 90: I, I: 80 至 80: I, I: 70 至 70: I, I: 60 至 60: 1，I: 50 至 50: I, I: 40 至 40: I, I: 30 至 30: 1，更優(yōu)選 1: 20 至 20: 1，1: 10至 10: 1，1: 9 至 9: 1,1: 8 至 8: 1,1: 7 至 7: 1，最優(yōu)選 1: 6 至 6: 1,1: 5
至 5: I。
[0060]其中液體注模可以采用精確定量移液管、移液槍、電子移液槍等移液裝置，也可采用柱塞泵、齒輪泵、蠕動泵等，將配置好的溶液、懸濁液或者懸浮液注入定量成型模具，固體注?？梢圆捎镁_固體量具、震動毛細管粉末流動控制器、；
[0061]其中脫氣方法可以采用離心脫氣法、真空脫氣法以及超聲脫氣法等；
[0062]其中冷凍可以采用液氮或液體、固體二氧化碳噴淋制冷或者套管循環(huán)冷卻裝置的方式，透平膨脹機制冷方式或復(fù)疊制冷方式，在-20°C -196°C溫度下，迅速將溶液、懸濁液或者懸浮液冷凍成為固體；
[0063]其中凍干采用0.01-20毫巴的真空度，溫度在-70°C至50°C范圍之間凍干；【具體實施方式】
[0064]以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅限于此。
[0065]在以下實施例和比較例中，凍干賦型制劑的評價方法如下:
[0066]I)崩解時間:
[0067]將制劑投入裝有2毫升37度攝氏水的試管中，觀察制劑完全崩解并過20目篩的時間；
[0068]2)脆碎度:[0069]將制劑從一米高的位置以自由落體方式，下降到不銹鋼平臺上，投下100粒，測定總脫落粉體，重量小于制劑總重量的3%為合格。
[0070]3)制劑外觀:
[0071]將制備的凍干賦型制劑用手指從鋁窩底部向上用力取出制劑，肉眼觀察外觀形貌、光滑度、是否凹陷、裂紋等；
[0072]實施例1:
[0073]維生素C:膠原=100: 1，維生素C lOOmg，精確灌裝進入0.3ml模具，膠原lmg，加入0.2ml水中溶解后，灌注進含有1OOmg維生素C的模具中，攪拌使水分散在粉體中，速凍至-100攝氏度，凍干成為固體飲料。
[0074]實施例2:
[0075]珍珠粉:透明質(zhì)酸=1: 100，透明質(zhì)酸lOOmg，其中90mg透明質(zhì)酸與1mg珍珠細粉混合后，精確灌裝進入0.5ml模具中，1Omg透明質(zhì)酸于0.3ml水溶解后，灌注進含有90mg透明質(zhì)酸與1mg珍珠粉的模具中，攪拌使水分散在粉體中，速凍至-196攝氏度，凍干成為護膚固體精華。
[0076]實施例3:
[0077]越橘提取物:普魯蘭=5: 1，越橘提取物60mg與普魯蘭12mg加水0.4ml配制成溶液，灌裝進入0.4毫升成型模具，凍干成為固體飲料。
[0078]實施例4:
[0079]三七總皂苷:PVP=1O: 1，三七總皂苷500mg，PVP50mg，其中PVP40mg加水0.5ml配制成溶液，三七總皂苷1OOmg和PVPlOmg以粉末形式灌注進入0.5毫升成型模具，之后以PVP40mg加水0.5ml配制成的溶液分散，在成型模具中凍干成為口含片。
[0080]實施例5:
[0081]銀杏總黃酮:PVA = 1: 1，銀杏總黃酮20mg, PVA20mg，加水0.3ml配制成溶液，灌注進入0.3毫升成型模具，在成型模具中凍干成為口含片。
[0082]實施例6:
[0083]白藜蘆醇:聚賴氨酸=5: 1，白藜蘆醇lOOmg，聚賴氨酸20mg，配制成懸濁液，灌注進入0.4毫升成型模具，在成型模具中凍干成為口含片。
[0084]實施例7:
[0085]氯雷他定:右旋糖酐=1: 10，氯雷他定10mg，右旋糖酐1OOmg其中氯雷他定1Omg與右旋糖酐50mg作為粉末,分散進入0.2ml模具,50mg右旋糖酐與0.2ml水配制成溶液，灌注進入0.2ml成型模具，與粉末混合，攪拌后在成型模具中凍干成為口含片。
[0086]實施例8:
[0087]對乙酰氨基酹:PVA = 25:1,對乙酰氨基酹500mg與PVA20mg,灌注進入1ml成型模具，混合物分成兩個部分，對乙酰氨基酚500mg粉末灌裝進入0.6毫升成型模具，PVA20mg以0.4ml水溶解，灌注進入500mg粉末中，攪拌后凍干，成為對乙酰氨基酚藥品。
[0088]實施例9:
[0089]蔓越莓提取物:羥丙基甲基纖維素=25: 1，蔓越莓提取物500mg灌注進入0.8ml模具,輕丙基甲基纖維素20mg,加水1ml溶解,灌注進入500mg粉末中，攪拌后凍干，成為對蔓越莓固體飲料。[0090]實施例10:
[0091]司來吉蘭:聚谷氨酸=I: 10，司來吉蘭lmg，聚谷氨酸10mg，以0.1ml水分散后
灌注進入0.1ml模具，冷凍后凍干，成為司來吉蘭藥品。
[0092]實施例11:
[0093]維生素B6:羥丙基淀粉=2: 1，維生素B610mg，羥丙基淀粉5mg，以0.1ml水分
散后灌注進入0.1ml模具，冷凍后凍干，成為維生素B6藥品。
[0094]實施例12:
[0095]阿司匹林:黃原膠+普魯蘭=10:1,阿司匹林500mg,黃原膠IOmg,普魯蘭40mg,
其中阿司匹林500mg灌注進入0.5ml模具,黃原膠IOmg,普魯蘭40mg以0.5ml水溶解分散
后，灌注進入500mg阿司匹林粉末中，攪拌后凍干，成為對阿司匹林藥品。
[0096]表1:測試結(jié)果
[0097]
【權(quán)利要求】
1.一種凍干賦型制劑，其特征在于僅由活性成分和粘結(jié)劑組成，其中粘結(jié)劑與活性成分的重量配比為粘結(jié)劑:活性成分=I: 100至100: I。
2.權(quán)利要求1所述的凍干賦型制劑，其特征在于所述的活性成分選自化學(xué)藥物成分、中藥成分、天然提取物、生物活性成分、皮膚護理有益成分中的一種或一種以上的組合。
3.權(quán)利要求1所述的凍干賦型制劑，其特征在于所述的粘結(jié)劑為膠類、纖維素醚類、改性淀粉類、PVP、卡波姆、PVA、透明質(zhì)酸類、白蛋白、殼聚糖、右旋糖酐、瓊脂、聚氨基酸、聚糖或它們的組合。
4.權(quán)利要求3所述的凍干賦型制劑，其特征在于所述的膠類粘結(jié)劑為膠原、明膠、水解明膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠；所述的纖維素醚類粘結(jié)劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素；所述的改性淀粉類粘結(jié)劑選自普魯蘭糖、羥丙基淀粉、羥丙基甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、直鏈淀粉、羧甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉等；所述的聚氨基酸選自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等；所屬聚糖選自巖藻多糖、菊糖等。
5.如權(quán)利要求1所述的凍干賦型制劑，其特征在于其中還含有其它輔料，所述其它輔料為抗氧化劑、矯味劑及香精、透皮吸收促進劑、PH調(diào)節(jié)劑中的一種或一種以上。
6.如權(quán)利要求5所述的凍干賦型制劑，其特征在于所述的抗氧化劑選自維生素C、花青素、白藜蘆醇、植 物來源的多元酚類化合物中的一種或數(shù)種的混合物；所述矯味劑和香精選自薄荷味、巧克力味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、朽1檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物；所述的透皮吸收促進劑選自卵磷脂、吐溫、司盤中的任一種或數(shù)種的混合物；所述的PH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的任何一種或數(shù)種的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的凍干賦型制劑的制備方法，其特征在于該方法為: (a)將活性成分、水和粘結(jié)劑形成的溶液或者懸濁液注模；或?qū)⒐腆w活性成分和/或粘結(jié)劑注模，再加入水配成懸濁液或者懸浮液； (b)將(a)得到的溶液、懸濁液或者懸浮液在定量成型模具中進行脫氣； (C)將(a)直接或者(b)得到的脫氣后的溶液、懸濁液或者懸浮液在低溫下冷凍； (d)將(C)得到的制劑在定量成型模具中冷凍干燥，得到凍干賦型制劑。
8.如權(quán)利要求5所述的凍干賦型制劑的制備方法，其特征在于該方法為: (a)將活性成分、水、粘結(jié)劑及其它輔料形成溶液或者懸濁液注模；或?qū)⒐腆w活性成分和/或粘結(jié)劑和/或其它輔料注模，再加入水配成懸濁液或者懸浮液； (b)將(a)得到的溶液、懸濁液或懸浮液在定量成型模具中進行脫氣； (C)將(a)直接或者(b)得到的脫氣后的溶液、懸濁液或懸浮液在低溫下冷凍； (d)將(C)得到的制劑在定量成型模具中冷凍干燥、除去溶劑，得到凍干賦型制劑。
【文檔編號】A61K8/86GK103893770SQ201210572660
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】李和偉 申請人:李和偉