多潘立酮微粒、多潘立酮制劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多潘立酮微粒的制備方法，其制備方法包括如下步驟：將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液I；攪拌條件下在溶液I中加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；分離多潘立酮微粒即可。所得微粒的平均粒徑小于20μm，具有相當(dāng)粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積，溶出度高。本發(fā)明還公開了一種含有該多潘立酮微粒的制劑的制備方法。發(fā)明的多潘立酮微粒的方法操作簡(jiǎn)便，不需要苛刻的工藝條件和設(shè)備，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】多潘立酮微粒、多潘立酮制劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種多潘立酮微粒的制備方法，一種多潘立酮制劑的制備方法，以及一種多潘立酮微粒及含其的多潘立酮制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]多潘立酮，是一種抗多巴胺類藥物，選擇性的阻滯外周多巴胺，直接作用于胃腸壁，可增加食道下部括約肌張力，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)。臨床上一般用以緩解由胃排空延緩、胃腸道反流、食管炎引起的消化不良癥狀，如:上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、口中帶有或不帶有反流胃內(nèi)容物的胃燒灼感，治療功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐，有時(shí)也用于促進(jìn)乳汁分泌。
[0003]多潘立酮化學(xué)名稱為5-氯-1 [1-[3-(2-氧-1-苯并咪唑啉基)丙基]_4_哌啶基]-2-苯并咪唑啉酮，是一種難溶藥物，將其做成口服制劑如片劑時(shí)，其溶出度對(duì)生物利用度有較大的影響。
[0004]根據(jù)Noyes-Whitney方程，提高藥物溶出度比較有效的方法是提高其比表面積。一般情況下，增加比表面積的方法是減小其粒徑。常用的減小藥物顆粒粒徑的方法主要有低溫氣流粉碎法、球磨法、固體分散體法等。氣流粉碎法是將藥物置于低溫氣流超微粉碎機(jī)中進(jìn)行粉碎，球磨法是將藥物分別和一些親水性輔料混合，然后在球磨機(jī)中研磨一定時(shí)間，可得合適粒度的粉體。固體分散體法是將藥物與一定的載體材料，如聚維酮K30溶于適量的有機(jī)溶劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到共沉淀物，過篩后即得固體分散體。前兩種方法一般存在著能耗大、效率低、產(chǎn)品粒度分布寬、易使熱不穩(wěn)定藥物的結(jié)構(gòu)破壞與降解、粉碎過程中由于粉塵飛揚(yáng)而污染環(huán)境等缺點(diǎn)。而固體分散法雖在一定程度上改善藥物的溶出效果，但操作過程較復(fù)雜,成本較高。
[0005]已經(jīng)有專利公開了提高多潘立酮溶出度的方法。其中中國(guó)專利CN03119042.1 (《一種多潘立酮口崩片制劑及其制法》)采用在組方中直接添加崩解劑以達(dá)到迅速崩解的效果。該方法可以提高多潘立酮的溶出度和生物利用度，但是沒有在根本上解決多潘立酮生物利用度低的難題。中國(guó)專利CN102113997A(《一種多潘立酮混懸液及其制備方法》)采用過膠體磨的方式來降低藥物的粒徑，以達(dá)到提高溶解度的效果。該方法主要的缺陷是操作過程中由于轉(zhuǎn)定子和物料間高速摩擦，故易產(chǎn)生較大的熱量和噪音，另外一個(gè)缺陷是粉碎初期藥物表面較易磨損，而磨損后，粉碎效果會(huì)顯著下降使得藥物的溶出度提高有限。因此，需要一種操作更簡(jiǎn)便、安全性高，且能保證產(chǎn)品各種性能優(yōu)良的多潘立酮微粒及制劑的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服目前減小藥物粒徑方法的各種缺陷，而提供一種平均粒徑小于20微米的，污染和損耗小、安全性高、操作簡(jiǎn)便的多潘立酮微粒的制備方法，以及含有多潘立酮微粒、溶出度好的藥物制劑的制備方法。
[0007]為了提高多潘立酮的溶出度。根據(jù)Noyes-Whitney方程，提高藥物溶出度比較有效的方法是提高其比表面積。一般情況下，增加比表面積的方法是減小其粒徑。為克服目前減小藥物顆粒粒徑的方法的缺點(diǎn)，提供一種平均粒徑小的多潘立酮微粒，以及安全性高、操作簡(jiǎn)便、成本低的制備方法，本發(fā)明人另辟蹊徑，采用重結(jié)晶過程中直接控制藥物粒徑和分散的方法。重結(jié)晶法是減小藥物粒徑的一種非常重要的方法，其基本思路是:首先將藥物溶于一種溶解性好的良溶劑中，形成一定濃度的藥物溶液，然后在攪拌的條件下，向該藥物溶液中加入另一種藥物的不良溶劑，那么藥物就會(huì)從良溶劑與不良溶劑的混合溶液中結(jié)晶析出，通過控制結(jié)晶過程的條件，可以得到所需大小和分散程度的藥物微粒。這種方法簡(jiǎn)便易行，能耗低，降低了生產(chǎn)成本低。既避免了氣流粉碎法和球磨法效率低，污染環(huán)境的缺點(diǎn)，又改善了固體分散體法操作過程復(fù)雜，成本高的缺點(diǎn)。
[0008]本發(fā)明人在進(jìn)行制備多潘立酮微粒的相關(guān)研究中，驚奇地發(fā)現(xiàn)首先將多潘立酮溶于含酸的溶劑中，形成一定濃度的藥物溶液，然后在攪拌的條件下，加入堿液，可以分離得到多潘立酮微粒。進(jìn)一步的研究又有新的驚奇發(fā)現(xiàn):在加入堿液之前先加入助分散劑能更有利于微粒的分散，所制得的微粒不但粒徑小，同時(shí)由于晶體形態(tài)發(fā)生改變，比表面積顯著增加。所得微粒的比表面積為普通粉碎方法所得粒徑相當(dāng)微粒的2倍以上，溶解性能也顯著提高。進(jìn)一步的研究又發(fā)現(xiàn):含有本發(fā)明制得的多潘立酮微粒或微?；旌衔锏闹苿?，具有很好的溶出性能；通過設(shè)計(jì)各種不同的工藝和配方，可以制得質(zhì)量上乘的各類多潘立酮藥物制劑。
[0009]具體的，本發(fā)明涉及下述技術(shù)方案:
[0010]本發(fā)明涉及一種多潘立酮微粒，其特征在于:平均體積粒徑小于20 μ m，BET比表面積至少為4.0m2/g，具有相當(dāng)粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積。其制備方法包括如下步驟:(I)將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)攪拌條件下在溶液I中加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；(3)分離多潘立酮微粒，即可。
[0011]根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，本發(fā)明中所述的酸應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與多潘立酮相配伍的試劑。本發(fā)明中，所述的配伍是指可共存，無不良影響。所述的酸可為單一的酸，也可為兩種以上成分組成的復(fù)合酸，所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫溴酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、乙二酸中的一種或多種。較佳的酸是鹽酸、磷酸、醋酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸中的一種或多種。所述的酸化劑的用量為使多潘立酮完全溶解的最小量的I~1.2倍，較佳地為I~1.05倍。當(dāng)為鹽酸時(shí)，鹽酸與多潘立酮的摩爾比值為0.9~1.3，較佳地為1.0~1.1。
[0012]本發(fā)明中所述的溶劑為有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶劑的混合液，所述的有機(jī)溶劑根據(jù)其對(duì)多潘立酮的溶解性優(yōu)于水的原則在藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑中進(jìn)行選擇，較佳地為能與水混溶的有機(jī)溶劑，如藥劑領(lǐng)域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、異丙醇和苯甲醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇。水與有機(jī)溶劑的混合液中，有機(jī)溶劑的用量可任意選擇，優(yōu)選質(zhì)量百分比40%以上的濃度，更優(yōu)選70%以上的濃度。使用乙醇水溶液時(shí)，乙醇的濃度較佳地為質(zhì)量百分比40%以上，更佳為70%以上。所述的溶劑的量以至少能使多潘立酮能完全溶解，一般為多潘立酮質(zhì)量的2倍以上，較佳地為4~6倍。
[0013]為了能更 有利于微粒的分散，可以在加入堿之前先加入助分散劑，如表面活性劑、增溶劑和水溶性載體等中的一種或多種。助分散劑也可以在加入酸之前加入。本發(fā)明采用的助分散劑選自于聚維酮、泊洛沙姆、水溶性維生素E、聚乙二醇、吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。所述的助分散劑為多潘立酮質(zhì)量的0.01~5倍，較佳地為0.5~3倍。按上述操作加入助分散劑，可增加多潘立酮在溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入助分散劑中的一種或多種，尤其是水溶性載體可使所得多潘立酮制劑的溶出特性更佳。
[0014]較佳地，在制備含藥酸性溶液時(shí)，還可以通過加熱(如采用熱水浴的方式)，適當(dāng)升高溫度，以利于多潘立酮的溶解，一般可升溫至30°C~85°C。當(dāng)使用乙醇水溶液時(shí)，較佳地升溫至30°C~70°C，更佳地為40~60°C。
[0015]本發(fā)明中，所述的堿是指能使含藥溶液的酸性降低的試劑，例如無機(jī)強(qiáng)堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，弱酸強(qiáng)堿鹽(如無機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸氫二鈉)，有機(jī)堿(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、賴氨酸)。所述的堿可為單一的堿，也可為兩種以上成分組成的復(fù)合堿，最優(yōu)選氫氧化鈉或碳酸鈉。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的堿化劑都應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與多潘立酮相配伍的試劑。所述的堿的量為至少能使含藥溶液的酸性降低的量。為了防止所述堿加入體系后導(dǎo)致體系的pH值局部劇烈提高，所述的堿如氫氧化鈉較佳地以溶液的形式加入，所述的堿如碳酸鈉以溶液的形式或?qū)⑵渚鶆蚍植加谄渌o料后加入。所述含堿的溶液中堿的濃度較佳地為I~20wt%。所述的溶液較佳地為水溶液。
[0016]本發(fā)明中，通過控制藥物沉淀析出的pH可以使藥物充分析出。所述的藥物析出時(shí)的PH值為6.0~12，優(yōu)選的pH值為6.5~8.0。本發(fā)明中，等微粒形成沉淀后，還可以再在攪拌下加入水或10~60wt%乙醇水溶液。本發(fā)明中，所述加入水或10~60wt%乙醇水溶液的用量無特殊要求。在此步驟之后，在分離析出的多潘立酮微粒之前，可根據(jù)需要對(duì)該步驟的混合液用膠體磨或均質(zhì)機(jī)進(jìn)行分散處理，以進(jìn)一步減小微粒的粒徑，增加微粒的比表面積。
[0017]本發(fā)明中，所述的分離析出的多潘立酮微粒的防范可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行分離，一般為抽濾、洗滌并抽濾、干燥。所述的洗滌可以用水或10~70wt%乙醇水溶液進(jìn)行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量較佳地為多潘立酮質(zhì)量的I~5倍。洗滌并抽濾的次數(shù)一般為I~3次。所述的干燥可采用本領(lǐng)域常規(guī)的干燥方法進(jìn)行，如靜態(tài)干燥或動(dòng)態(tài)干燥。其中，所述的靜態(tài)干燥如在40~100°C下(優(yōu)選50~70°C )減壓干燥2~8小時(shí)(優(yōu)選5~6小時(shí))，減壓時(shí)的真空條件較佳地為450mmHg~76mmHg,更佳地為150mmHg。所述的動(dòng)態(tài)干燥如在50~80°C (優(yōu)選60~70°C )，雙錐真空干燥混合機(jī)中干燥2~6小時(shí)(優(yōu)選3~5小時(shí))。
[0018]本發(fā)明中，所述的攪拌的速度以使體系混合均勻?yàn)闇?zhǔn)，較佳地為攪拌器線速度150~500米/分鐘。
[0019]本發(fā)明還涉及一種多潘立酮制劑組合物及其的制備方法，其包括如下步驟:(I)采用上述方法制備析出多潘立酮微粒；(2)將多潘立酮微粒分離或直接將微?；旌衔锱c輔料混合，制備多潘立酮混懸劑、干混懸劑、散劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
[0020]按本發(fā)明中所述的方法制備多潘立酮微?；蛭⒘；旌衔?，以及藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的多潘立酮微粒或微?；旌衔锏挠昧?以多潘立酮干物質(zhì)計(jì))為制劑質(zhì)量的
0.01~10%，所述的藥學(xué)上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤(rùn)濕劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或多種。
[0021]制備混懸劑、干混懸劑時(shí)，包括所述的藥學(xué)上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤(rùn)濕劑。所述的助懸劑較佳地為甘油、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種；所述的潤(rùn)濕劑較佳地為甘油、吐溫80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一種或多種；所述的絮凝劑較佳地為檸檬酸鈉、酒石酸鈉中的一種或多種。所述制劑的制備方法為可按本領(lǐng)域常規(guī)分散法進(jìn)行，將多潘立酮微粒和輔料干法混合均勻制備干混懸劑或再進(jìn)一步采用水分散制備混懸劑。
[0022]制備固體制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑時(shí)，包括所述的藥學(xué)上可以接受的輔料包含填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或多種。
[0023]制備方法為濕法制粒時(shí)，所述的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤(rùn)滑劑；所述的填充劑較佳地為乳糖、無水乳糖、甘露醇、微粒纖維素、淀粉、木糖醇、預(yù)膠化淀粉和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的粘合劑較佳地為淀粉漿、羥丙甲基纖維素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一種或多種；所述的潤(rùn)滑劑較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的填充劑與所述水溶性載體的用量之和為所述制劑內(nèi)容物質(zhì)量的70~95%，較佳地為80~90% ;所述的崩解劑的用量較佳地為所述膠囊劑內(nèi)容物質(zhì)量的2~8% ;所述的潤(rùn)滑劑的用量較佳地為所述膠囊劑內(nèi)容物質(zhì)量的0.5~4%。[0024]采用直壓工藝進(jìn)行多潘立酮片劑的制備時(shí)，所述的輔料包括直壓輔料、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述的直壓輔料較佳地為直壓乳糖、直壓甘露醇、直壓微粒纖維素和直壓復(fù)合物中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤(rùn)滑劑較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的直壓輔料與所述水溶性載體的用量之和為片劑質(zhì)量的80~98 %，較佳地為90~95 %;所述的崩解劑的用量為片劑質(zhì)量的2~5 %，所述的潤(rùn)滑劑的用量為片劑質(zhì)量的0.5~3%。
[0025]本發(fā)明涉及一種多潘立酮微粒，粒徑小于20 μ m,比表面積至少為4.0m2/g,具有相當(dāng)粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積，以及制備該多潘立酮微粒的制備方法。
[0026]還進(jìn)一步涉及含有本發(fā)明的多潘立酮微粒的阿立哌唑固體制劑和液體制劑，固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑，液體制劑包括混懸劑、干混懸劑。
[0027]本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
[0028]本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。
[0029]本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于:
[0030]1、本發(fā)明制備多潘立酮微粒的方法操作簡(jiǎn)便，不需要苛刻的工藝條件和設(shè)備，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)，能制得平均粒徑Φ[4，3])達(dá)20微米以下的多潘立酮微粒，同時(shí)比表面積為普通粉碎所得粒徑相當(dāng)微粒的2倍以上。
[0031]2、本發(fā)明固體制劑的制備方法制得的多潘立酮制劑溶出性能好。
[0032]3、在本發(fā)明一個(gè)較佳的實(shí)施方式中，提供了一種平均粒徑小于20微米，比表面積
5.07m2/g的多潘立酮微粒，而購(gòu)買的微粒比表面積1.44m2/g。由于采用本專利技術(shù)制得的微粒比表面積顯著提高，相對(duì)現(xiàn)有的多潘立酮微粒具有更好的溶出性能和生物利用度。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]圖1市售微粒與實(shí)施例1微粒溶出度比較圖
[0034]圖2不同廠家的多潘立酮片與實(shí)施例11溶出度比較
[0035]圖3實(shí)施例1與市售微粒的X衍射比較圖
[0036]圖4實(shí)施例1與市售微粒的DSC比較圖
[0037]圖5實(shí)施例與市售微粒的SEM比較圖。(a)為市售微粒；(b)為實(shí)施例1所得微?！揪唧w實(shí)施方式】
[0038]下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[0039]下述實(shí)施例中，劑型規(guī)格以多潘立酮含量計(jì)，如IOmg/片，是指每片中含多潘立酮IOmgo用量單位為克，百分比為質(zhì)量百分比。
[0040]實(shí)施例1制備多潘立酮微粒
[0041](1) 10克多潘立酮粗晶和2克泊洛沙姆188加入70%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入20%鹽酸4.7克攪拌至完全溶解，得溶液I。
[0042](2)在室溫?cái)嚢?攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鈉水溶液至pH值為7.3，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒,再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C減壓干燥4小時(shí)后得到多潘立酮微粒9.31克，收率93.1%，含量 99.1%.
[0043]實(shí)施例2制備多潘立酮微粒
[0044](1) 10克多潘立酮粗晶和3克吐溫80加入80%乙醇水溶液50克中，攪拌分散，加入20%鹽酸4.7克攪拌至完全溶解，得溶液I。
[0045](2)在室溫?cái)嚢?攪拌線速度100米/分)條件下加入約10.5克10%氫氧化鈉水溶液至pH值為6.8，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C常壓干燥6小時(shí)后得到多潘立酮微粒9.06克，收率90.6%，含量 98.9%o
[0046]實(shí)施例3制備多潘立酮微粒
[0047](1)10克多潘立酮粗晶加入50%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入20%鹽酸
4.7克攪拌，50°C溫?zé)嶂镣耆芙猓尤?克泊洛沙姆188溶解，得溶液I。
[0048](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鈉水溶液至PH值為7.0,繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，置高速乳勻機(jī)10000轉(zhuǎn)打10分鐘后，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，50°C常壓干燥7小時(shí)后得到多潘立酮微粒9.12克，收率91.2%，含量99.3%。
[0049]實(shí)施例4制備多潘立酮微粒
[0050](1) I克水溶性維生素E和I克枸櫞酸一水物溶解于50克60 %乙醇水溶液中，加入10克多潘立酮粗晶攪拌分散，加入20%鹽酸3.5克攪拌45°C溫?zé)嶂林镣耆芙?，得溶?
[0051](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約21克5%氫氧化鈉水溶液至pH值為6.7，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C減壓干燥4小時(shí)后得到多潘立酮微粒9.24克，收率92.4%，含量 98.8%。
[0052]實(shí)施例5制備多潘立酮微粒
[0053](1) 10克聚維酮K30、3.5克DL-蘋果酸和10克多潘立酮粗晶攪拌溶解于50克70 %乙醇水溶液中，得溶液I。
[0054](2)在攪拌(攪拌線速度80米/分)條件下加入約18克20%碳酸鉀水溶液，至pH值為7.2，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入40克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的結(jié)晶，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C減壓干燥4小時(shí)后得到多潘立酮微粒9.12克，收率91.2%，含量 99.4%o
[0055]實(shí)施例6制備多潘立酮微粒
[0056](1)10克多潘立酮粗晶加入70%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入10%磷酸9克攪拌，50°C溫?zé)嶂镣耆芙?，加?克聚乙二醇6000溶解，得溶液I。
[0057](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鈉水溶液至PH值為7.0,繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，置高速乳勻機(jī)10000轉(zhuǎn)打10分鐘后，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，65°C常壓干燥6小時(shí)后得到多潘立酮微粒9.3克，收率93.0%，含量99.7 %。
[0058]實(shí)施例7制備多潘立酮微粒
[0059](1)10克多潘立酮粗晶加入65%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入15%醋酸10.8克攪拌，50°C溫?zé)嶂镣耆芙?，加?0克聚維酮K30溶解，得溶液I。
[0060](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鉀水溶液至pH值為7.0，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克70%乙醇洗滌2次并分別抽濾，冷凍干燥后得到多潘立酮微粒9.14克，收率91.4%，含量 99.2%。
[0061]實(shí)施例8制備多潘立酮微粒
[0062](1)10克多潘立酮粗晶加入50%乙醇水溶液70克中，攪拌分散，加入5 %硫酸25.3克室溫?cái)嚢?，加?克聚維酮K30溶解，得溶液I。
[0063](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鉀水溶液至pH值為7.0，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克60 %乙醇洗滌2次并分別抽濾，常溫減壓干燥后得到多潘立酮微粒9.08克，收率90.8 %，含量 99.6%o
[0064]實(shí)施例9制備多潘立酮微粒
[0065](1)10克多潘立酮粗晶加入60%乙醇水溶液70克中，攪拌分散，加入7 %硝酸22.2克室溫?cái)嚢瑁尤?0克聚維酮K30溶解，得溶液I。
[0066](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約15.7克7%氫氧化鉀水溶液至pH值為6.8，繼續(xù)攪拌15分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用15克水洗滌2次并分別抽濾，常溫減壓干燥后得到多潘立酮微粒9.13，收率91.3含量98.7%。[0067]實(shí)施例10制備多潘立酮微粒
[0068](I) 10克多潘立酮粗晶加入60%乙醇水溶液70克中，攪拌分散，加入10%馬來酸14.9克室溫?cái)嚢瑁尤?克泊洛沙姆188溶解，得溶液I。
[0069](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約103克I %氫氧化鉀水溶液至pH值為6.8，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用30克水洗滌2次并分別抽濾，常溫減壓干燥后得到多潘立酮微粒9.09，收率90.9%，含量99.0%。
[0070]實(shí)施例11制備多潘立酮片(IOmg/片)
[0071](I) I克泊洛沙姆188和I克枸櫞酸一水物溶解于60克70%乙醇水溶液中，加入10克多潘立酮粗晶攪拌分散，加入20%鹽酸3.5克攪拌至完全溶解。邊攪拌(攪拌線速度100米/分)邊加入約10.5克10%氫氧化鈉水溶液，至pH值為6.8，加入3克聚維酮K30攪拌均勻制得制粒液。
[0072](2)60克乳糖、60克微晶纖維素、4克羧甲淀粉鈉置流化噴霧制粒機(jī)中混合均勻，噴入上述制粒液進(jìn)行制粒，顆粒整粒后加入I克硬脂酸鎂、2.5克羧甲淀粉鈉和0.3克微粉硅膠混合均勻后壓片。片劑的含量為99.7%。
[0073]實(shí)施例12制備多潘立酮片(IOmg/片)
[0074]10克多潘立酮微粒(實(shí)施例1方法制備的微粒)、40克甘露醇、30克淀粉、10克預(yù)膠化淀粉置快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，加入約15克5%聚維酮水溶液進(jìn)行攪拌制粒，60°C干燥至水分小于3%，顆粒整粒后加入0.6克硬脂酸鎂和1.5克交聯(lián)聚維酮混合均勻后壓片。。片劑的含量為99.2%,45分鐘的溶出度為91.7%。
[0075]實(shí)施例13制備多潘立酮片(5mg/片)
[0076]5克多潘立酮微粒(實(shí)施例1方法制備的微粒)>30克乳糖、30克微晶纖維素、3克羧甲淀粉鈉混合均勻，加入約10克3%羥丙甲纖維素水溶液攪拌制成軟材，擠壓制粒，60°C干燥至水分小于3%，顆粒整粒后加入0.5克硬脂酸鎂、0.1克微粉硅膠和1.5克羧甲淀粉鈉混合均勻后壓片。片劑的含量為98.9%,45分鐘的溶出度為90.2%。
[0077]實(shí)施例14制備多潘立酮混懸劑(lmg/ml)
[0078](1)5克多潘立酮粗晶和I克泊洛沙姆188加入50%丙二醇水溶液50克中，50°C溫?zé)釘嚢璺稚?，加?0%鹽酸2.3克攪拌至完全溶解，得溶液I。
[0079](2)在室溫?cái)嚢?攪拌線速度100米/分)條件下加入約5.5克10%氫氧化鈉水溶液至pH值為6.8，繼續(xù)攪拌5分鐘，加入25克羧甲基纖維素鈉溶于2500克水制成的膠漿中，分散均勻，加純水至5000ml分散均勻。
[0080]實(shí)施例15制備多潘立酮混懸劑(lmg/ml)
[0081]I克多潘立酮微粒(實(shí)施例3方法制得的微粒)，加IOg甘油分散，加入5克羧甲基纖維素鈉溶于500克水制成的膠漿中，分散均勻，加純水至1000ml分散均勻。
[0082]實(shí)施例16制備多潘立酮干混懸劑
[0083]I克多潘立酮微粒(實(shí)施例3方法制得的微粒)，加10克羧甲基纖維素鈉、10克甜菊素、2克日落黃、I克桔子香精、5克微粉硅膠、400克蔗糖充分混合，按規(guī)格分裝于鋁塑復(fù)合膜袋中。
[0084]實(shí)施例17制備多潘立酮膠囊(IOmg/粒)
[0085]10克多潘立酮微粒(實(shí)施例2方法制備的微粒)、10克羧甲基淀粉鈉、25克微晶纖維素混合均勻后過60目篩，加入50克乳糖、25克微晶纖維素、50克預(yù)膠化淀粉、0.5克膠態(tài)二氧化硅、I克硬脂酸鎂混合均勻，裝入硬膠囊。膠囊的含量為99.5%,45分鐘的溶出度為 92.4%。
[0086]實(shí)施例18制備多潘立酮散劑
[0087]I克多潘立酮微粒(實(shí)施例3方法制得的微粒)，加10克羧甲基淀粉鈉、10克甜菊素、5克微粉硅膠、200克糊精、200克蔗糖粉充分混合，按規(guī)格分裝于鋁塑復(fù)合膜袋中。
[0088]實(shí)施例19制備多潘立酮顆粒劑
[0089]I克多潘立酮微粒(實(shí)施例4方法制得的微粒)、30克糊精、200克蔗糖粉、5克羧甲基淀粉鈉置快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，加入約30克10%聚維酮水溶液進(jìn)行攪拌制粒，60°C干燥至水分小于3%，顆粒整粒篩分，按規(guī)格分裝于鋁塑復(fù)合膜袋中。
[0090]樣品測(cè)定
[0091]溶出度測(cè)定:參照中國(guó)藥典2010年版相關(guān)規(guī)定，以pH = 6.0的磷酸鹽緩沖液(由枸櫞酸和氫氧化鈉溶液配制)1000ml作為溶出介質(zhì),槳法轉(zhuǎn)速為50r/min依法操作,在預(yù)定時(shí)間抽取樣溶出液濾過，取續(xù)濾液按紫外分光光度法測(cè)定并計(jì)算溶出度。
[0092]含量測(cè) 定:參照印度藥典2007年版中多潘立酮片劑含量的測(cè)定方法測(cè)定。
[0093]粒徑測(cè)定:采用馬爾文Mastersizer 3000，將樣品分散于0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液中測(cè)定粒徑分布。
[0094]粉末X衍射測(cè)定:采用D/MAX2550VB/PC (日本理學(xué)機(jī)電株式會(huì)社)，進(jìn)行測(cè)量。工作條件為:銅靶Kal，電壓40kV;電壓25mA;2 0范圍:3°~50°。
[0095]差示掃描量熱分析:采用DIAMOND DSC (鉬金埃爾默儀器(上海)有限公司)，工作條件為:氣氛為N2，20mL/min ;掃描程序，從室溫以10°C /min升溫至300°C，記錄升溫曲線。
[0096]比表面積測(cè)定:米用 Micromeritics Tristar II 3020(MicromeriticsInstrument Corporation)進(jìn)行測(cè)定。
[0097]掃描電鏡測(cè)定:采用JSM-6360LV(JE0L，日本)觀察并拍攝掃描圖。
【權(quán)利要求】
1.一種多潘立酮微粒，其特征在于:平均體積粒徑小于20 μ m，比表面積至少為4.0m2/g，具有相當(dāng)粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積；其制備方法包括如下步驟:(I)將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)攪拌條件下在溶液I中加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；(3)分離多潘立酮微粒，即可。
2.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫溴酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、乙二酸中的一種或多種；所述的酸的用量為使多潘立酮完全溶解的最小量的1~1.2倍，較佳地為I~1.05倍。
3.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:當(dāng)酸為鹽酸時(shí)，鹽酸與多潘立酮的摩爾比值為0.9~1.3，較佳地為1.0~1.1。
4.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶劑的混合液，所述的有機(jī)溶劑為對(duì)多潘立酮的溶解性優(yōu)于水并且在藥劑領(lǐng)域可接受的有機(jī)溶劑；所述水和有機(jī)溶劑的混合液中，有機(jī)溶劑的濃度較佳地為質(zhì)量百分比40%以上，更佳地為70%以上；所述的溶劑的量為多潘立酮質(zhì)量的2倍以上，較佳地為.4~6倍。
5.如權(quán)利要求4所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為水溶性醇溶劑，較佳地為乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、異丙醇和苯甲醇中的一種或多種；當(dāng)所述的溶劑為乙醇水溶液時(shí)，乙醇水溶液中乙醇的濃度較佳地為質(zhì)量百分比40%以上，更佳為70%以上。
6.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的助分散劑選自于聚維酮、泊洛沙姆、水溶性維生素E、聚乙二醇、吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求6所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的助分散劑為多潘立酮質(zhì)量的0.01~5倍，較佳地為0.5~3倍。
8.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:在制備含藥溶液時(shí)，升高溫度至30°C~85°C ;當(dāng)使用乙醇水溶液為溶劑時(shí)，較佳地升溫至30°C~70°C，更佳地為.40 ~60。。。
9.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的堿為無機(jī)強(qiáng)堿和/或弱酸強(qiáng)堿鹽和/或有機(jī)堿(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、賴氨酸)，所述的無機(jī)強(qiáng)堿較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，所述的弱酸強(qiáng)堿鹽較佳地為碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸氫二鈉中的一種或多種，所述的有機(jī)堿較佳地為乙二胺、精氨酸、賴氨酸的一種或多種。
10.如權(quán)利要求9所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的堿以溶液的形式加入，所述含堿的濃度為I~20Wt%，所述的溶液較佳地為水溶液。
11.如權(quán)利要求9或10所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的藥物析出時(shí)的pH值為6.0~12，優(yōu)選的pH值為6.5~8.0。
12.如權(quán)利要求1或10所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:在進(jìn)行分離前可用膠體磨或均質(zhì)機(jī)進(jìn)行分散處理。
13.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于: 所述的分離為抽濾、洗滌并抽濾、干燥；所述的洗滌為用水或10~70wt%乙醇水溶液進(jìn)行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量為投入的多潘立酮質(zhì)量的I~5倍；洗滌并抽濾的次數(shù)為I~3次；所述的干燥為靜態(tài)干燥或動(dòng)態(tài)干燥；所述的靜態(tài)干燥在40~100°C下，較佳地為50~70°C，減壓干燥2~8小時(shí)，較 佳地為5~6小時(shí)，減壓時(shí)的真空條件為450mmHg~76mmHg，較佳地為150mmHg ;所述的動(dòng)態(tài)干燥在50~80°C，較佳地為60~70°C，雙錐真空干燥混合機(jī)中干燥2~6小時(shí)，較佳地為3~5小時(shí)。
14.如權(quán)利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的攪拌為攪拌器線速度150~500米/分鐘。
15.一種多潘立酮制劑組合物及其制備方法，其特征在于:采用權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)所述的方法制備多潘立酮微?；蛭⒘；旌衔铮约八帉W(xué)上可以接受的輔料，所述的多潘立酮微?；蛭⒘；旌衔锏挠昧?以多潘立酮干物質(zhì)計(jì))為制劑質(zhì)量的0.01~10%，所述的藥學(xué)上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤(rùn)濕劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或多種。
16.如權(quán)利要求15所述制劑組合物，其特征在于:所述的制劑為混懸劑或干混懸劑，所述的藥學(xué)上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤(rùn)濕劑；所述的助懸劑較佳地為甘油、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種；所述的潤(rùn)濕劑較佳地為甘油、吐溫80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一種或多種；所述的絮凝劑較佳地為檸檬酸鈉、酒石酸鈉中的一種或多種；所述制劑的制備方法為分散法，將多潘立酮微粒和輔料干法混合均勻制備干混懸劑或再進(jìn)一步采用水分散制備混懸劑。
17.如權(quán)利要求15所述的制劑組合物，其特征在于:所述的制劑為散劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑；制備方法為濕法制粒時(shí)，所述的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤(rùn)滑劑；所述的填充劑較佳地為乳糖、無水乳糖、甘露醇、微粒纖維素、淀粉、木糖醇、預(yù)膠化淀粉和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的粘合劑較佳地為淀粉漿、羥丙甲基纖維素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一種或多種；所述的潤(rùn)滑劑較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的填充劑與所述水溶性載體的用量之和為所述制劑內(nèi)容物質(zhì)量的70~95%，較佳地為80~90% ;所述的崩解劑的用量較佳地為所述制劑內(nèi)容物質(zhì)量的2~8% ;所述的潤(rùn)滑劑的用量較佳地為所述制劑內(nèi)容物質(zhì)量的0.5~4% ;采用直壓工藝進(jìn)行多潘立酮片劑的制備時(shí)，所述的輔料包括直壓輔料、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述的直壓輔料較佳地為直壓乳糖、直壓甘露醇、直壓微粒纖維素和直壓復(fù)合物中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤(rùn)滑劑較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的直壓輔料與所述水溶性載體的用量之和為片劑質(zhì)量的80~98%，較佳地為90~95% ;所述的崩解劑的用量為片劑質(zhì)量的2~5%，所述的潤(rùn)滑劑的用量為片劑質(zhì)量的0.5~3%。
18.如權(quán)利要求1~17任一項(xiàng)所述的方法制得的多潘立酮的固體制劑和液體制劑，所述的固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑，所述的液體制劑包括混懸劑、干混懸劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK103893130SQ201210589736
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月28日
【發(fā)明者】任福正, 鄭斯驥, 景秋芳, 于艷, 劉瀟怡 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué), 上海中西制藥有限公司