用于配制肽蛋白酶體抑制劑的環(huán)糊精絡(luò)合法
【專利摘要】本公開內(nèi)容提供用于配制包含一種或多種肽蛋白酶體抑制劑和環(huán)糊精特別是經(jīng)取代環(huán)糊精的組合物的方法。所述方法大大提高了這些蛋白酶體抑制劑的溶解度和穩(wěn)定性，并促進其制備和給藥兩者。
【專利說明】用于配制肽蛋白酶體抑制劑的環(huán)糊精絡(luò)合法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
本申請主張于2012年5月8日提交的美國臨時申請?zhí)?1/644，122的權(quán)益，其全部通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本公開內(nèi)容提供用于配制包含一種或多種肽蛋白酶體抑制劑和環(huán)糊精(特別是經(jīng)取代環(huán)糊精)或環(huán)糊精混合物的組合物的環(huán)糊精絡(luò)合法。所述方法大大提高了這些蛋白酶體抑制劑的溶解度和穩(wěn)定性，并促進其制備和給藥兩者。
[0003]背景
業(yè)已確認蛋白酶體可作為治療靶標用于治療包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的多種癌癥適應(yīng)癥，其如經(jīng)FDA批準的硼酸蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)所證明。然而,最近闡述了可能具有更小的毒副作用的對蛋白酶體更加高度特異的其它抑制劑。這些化合物包括肽環(huán)氧酮，例如美國專利號6，831，099中所闡述的環(huán)氧甲酮四肽蛋白酶體抑制劑(印oxomicin)，其內(nèi)容通過引用并入本文；和美國專利號7，232,818中所闡述的那些，其內(nèi)容通過引用并入本文。然而，這些化合物中一些的低水溶性使得難以將其配制為足夠高濃度的組合物，從而使其難以以所期需的抗腫瘤或其它的藥理學效應(yīng)來實際給藥。因此，需要配制肽環(huán)氧酮的另外方法。
[0004]簡述
本文提供用環(huán)糊精配制肽蛋白酶體抑制劑(例如式(1)-(5)的化合物或其藥學上可接受的鹽)的環(huán)糊精絡(luò)合法。已證明很多肽蛋白酶體抑制劑在水中具有低溶解度?？赏ㄟ^用本文所提供的方法讓所述化合物與環(huán)糊精絡(luò)合來克服這種低溶解度。例如，可在藥學上有用的PH (例如約3.5)下和在比無環(huán)糊精及無本文所提供的化合物與環(huán)糊精之間的絡(luò)合作用過程可獲得的濃度更高`的濃度下(例如約5 mg/mL)，獲得式(5)(卡非佐米(carfilzomib))化合物的均質(zhì)溶液。通過本文所提供的方法制備的制劑除增加肽蛋白酶體抑制劑在溶液中的溶解度之外，還產(chǎn)生具有令人驚奇的穩(wěn)定性的藥用溶液。絡(luò)合的抑制劑的穩(wěn)定性反映在:經(jīng)過長期和在熱應(yīng)力下，均質(zhì)的絡(luò)合抑制劑溶液中沒有沉淀。例如，在超過那些無菌制備的可注射藥用產(chǎn)品實際使用時的典型時間周期和熱應(yīng)力下，絡(luò)合抑制劑仍可保持可溶。雖然通過本文所提供的處理方法獲得的高濃度可能并未預期其熱力學穩(wěn)定，但業(yè)已顯示該溶液的物理穩(wěn)定性不受儲存溫度(例如，溶液從_20°C至25°C是穩(wěn)定的)、凍融循環(huán)和凍干及重構(gòu)的影響。絡(luò)合的肽蛋白酶體抑制劑和環(huán)糊精的過飽和溶液的穩(wěn)定性足以耐受絡(luò)合作用后的pH調(diào)節(jié)而無沉淀。例如,在pH 2.5-3范圍內(nèi)進行絡(luò)合作用，然后用氫氧化鈉溶液滴定PH至pH 3.5。這種溶液物理穩(wěn)定性使得可在對于注射和其它藥用目的可接受的PH范圍內(nèi)使用絡(luò)合的物質(zhì)，還使得可在獲得適宜的化學穩(wěn)定性和保質(zhì)期時的pH范圍內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定性。因此，通過本文所提供的方法制備的藥物組合物，可以是在許多醫(yī)藥應(yīng)用的使用期間不沉淀或不降低濃度到顯著程度的過飽和溶液(例如，在無菌產(chǎn)品制備期間，原液(bulk solution)在無菌過濾后盡管保持在瓶灌裝無菌貯存罐中若干天但可不沉淀。同樣，最終重構(gòu)的藥物組合物可穩(wěn)定數(shù)小時至數(shù)天，這便于將其用作藥用試劑)。
[0005]除產(chǎn)生穩(wěn)定的、高度濃縮的肽蛋白酶體抑制劑溶液外，還可獲得通過本文所提供的絡(luò)合法制備的制劑，且無其它配制方法的化學降解和穩(wěn)定性限制。例如，本文所提供的方法在絡(luò)合作用期間避免使用強酸(例如HCl)來降低pH。雖然將制劑的pH降低到小于2的值可在絡(luò)合作用之前促進肽蛋白酶體抑制劑的溶解并產(chǎn)生均質(zhì)溶液，但該溶液的酸度可導致肽蛋白酶體抑制劑的降解。例如，在肽蛋白酶體抑制劑卡非佐米的情況下，使用強酸例如HCl可導致藥理學環(huán)氧化物的水解，并通過氯離子的親核攻擊，導致形成降解產(chǎn)物(degradant)氯醇加合物(O)P):
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括: (i)提供第一組合，其包含: (a)以下化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一組合基本上不含有機溶劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一組合基本上不含緩沖劑。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述第二組合包含所述化合物和所述一種或多種環(huán)糊精的絡(luò)合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中將所述酸以水溶液的形式加入。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種環(huán)糊精的至少一種為HPB⑶或SBE⑶。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種環(huán)糊精的至少一種為低氯化物環(huán)糊精。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述低氯化物環(huán)糊精為低氯化物SBECD。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一組合中氯離子與化合物的摩爾比不大于0.32。
10.權(quán)利要求1的方法，其中提供第一組合(步驟(i))包含將所述化合物加入到所述一種或多種環(huán)糊精和水的溶液中。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為結(jié)晶固體。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物的晶形具有這樣的X射線粉末衍射圖樣，其包含在 6.10,9.32、10.10、12.14、13.94、18.44,20.38 和 23.30 的 2 Θ 角處表示的 2-8 個特征峰。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法進一步包括混合所述第一組合，然后讓所述第一組合與酸接觸。
14.權(quán)利要求1的方法，其中(i)和(ii)二者均在單個容器中進行。
15.權(quán)利要求1的方法，其中方法進一步包括將所述第二組合混合足夠時間以獲得均質(zhì)的第三組合。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述第三組合中化合物的溶解和絡(luò)合的濃度為Img/ml-20 mg/mL0
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第三組合中化合物的溶解和絡(luò)合的濃度為4-8mg/mLo
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述第三組合的pH為2-4。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述方法進一步包括將所述第三組合過濾。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述方法進一步包括凍干所述第三組合以提供凍干物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述方法進一步包括將所述凍干物與藥學上可接受的載體混合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述藥學上可接受的載體包含無菌注射用水。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述藥學上可接受的載體進一步包含檸檬酸。
24.—種通過權(quán)利要求1中要求保護的方法制備的藥物組合物。
25.—種通過權(quán)利要求7中要求保護的方法制備的藥物組合物。
26.—種通過權(quán)利要求9中要求保護的方法制備的藥物組合物。
27.—種通過權(quán)利要求15中要求保護的方法制備的藥物組合物。
28.—種通過權(quán)利要求20中要求保護的方法制備的藥物組合物。
29.—種通過權(quán)利要求21中要求保護的方法制備的藥物組合物。
30.一種用于制備藥物組合`物的方法，所述方法包括: (i)提供第一組合，其包含: (a)以下化合物或其藥學上可接受的鹽:
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述第一組合基本上不含有機溶劑。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述第一組合基本上不含緩沖劑。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述第二組合包含所述化合物和SBE⑶的絡(luò)合物。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述SBE⑶為低氯化物SBE⑶。
35.權(quán)利要求30的方法，其中所述第一組合中氯離子與化合物的摩爾比不大于0.32。
36.權(quán)利要求30的方法，其中提供第一組合(步驟(i))包含將所述化合物加入到所述一種或多種環(huán)糊精和水的溶液中。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述化合物為結(jié)晶固體。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物的晶形具有這樣的X射線粉末衍射圖樣，其包含在 6.10,9.32、10.10、12.14、13.94、18.44,20.38 和 23.30 的 2 Θ 角處表示的 2-8 個特征峰。
39.權(quán)利要求30的方法，所述方法進一步包括混合所述第一組合，然后讓所述第一組合與酸接觸。
40.權(quán)利要求30的方法，其中(i)和(ii)二者均在單個容器中進行。
41.權(quán)利要求30的方法，其中方法進一步包括將第二組合混合足夠時間以獲得均質(zhì)的第三組合。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述第三組合中化合物的溶解和絡(luò)合的濃度為Img/ml-20 mg/mL
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述第三組合中化合物的溶解和絡(luò)合的濃度為4-8mg/mL
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述第三組合的pH為2-4。
45.權(quán)利要求41的方法，其中所述方法進一步包括將所述第三組合過濾。
46.權(quán)利要求41的方法，其中所述方法進一步包括凍干所述第三組合以提供凍干物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述方法進一步包括讓所述凍干物與藥學上可接受的載體混合。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述藥學上可接受的載體包含無菌注射用水。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述藥學上可接受的載體進一步包含檸檬酸。
50.一種通過權(quán)利要求30中要求保護的方法制備的藥物組合物。
51.一種通過權(quán)利要求34中要求保護的方法制備的藥物組合物。
52.一種通過權(quán)利要求35中要求保護的方法制備的藥物組合物。
53.一種通過權(quán)利要求41中要求保護的方法制備的藥物組合物。
54.一種通過權(quán)利要求46中要求保護的方法制備的藥物組合物。
55.一種通過權(quán)利要求47中要求保護的方法制備的藥物組合物。
【文檔編號】A61K38/55GK103781490SQ201280001354
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月8日
【發(fā)明者】E.路易斯, P.什沃內(nèi)克, S.達爾齊爾, M.朱馬 申請人:歐尼斯治療公司