采用芯吸釋放窗口的藥物遞送裝置制造方法【專利摘要】本發(fā)明提供藥物遞送裝置。所述裝置可以包括至少一個(gè)具有第一活性藥物成分(API)的核心，其被包覆有對(duì)所述API是可滲透或半可滲透的第一層，被包覆有對(duì)所述API是不可滲透的第二層，并且具有允許所述API通過所述裝置并進(jìn)入體液或組織中的遞送窗口。所述裝置還可以具有芯吸材料以調(diào)節(jié)所述API進(jìn)入體液或組織中的傳輸速率?！緦＠f明】采用芯吸釋放窗口的藥物遞送裝置發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及藥物遞送裝置和使用該裝置的治療性治療?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]本文中的所有出版物通過引用結(jié)合，其結(jié)合程度如同各個(gè)單個(gè)出版物或?qū)＠暾?qǐng)被具體且單個(gè)地指明通過引用被結(jié)合的程度相同。以下描述包括可用于理解本發(fā)明的信息。其并非承認(rèn)本文中所提供的任何信息是本申請(qǐng)所要求保護(hù)的發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)或與其相關(guān)，或者具體或隱含地引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。[0003]陰道環(huán)、真皮下植入物和子宮托/栓劑常規(guī)用于局部和全身地向陰道或直腸組織遞送藥物。通常，這些裝置由聚合物基質(zhì)如(聚)硅氧烷(silicone)制成，并且藥物分散在整個(gè)基質(zhì)中。通過使藥物分子擴(kuò)散通過聚合物基質(zhì)并分配到在放置該裝置的身體區(qū)域中的流體中(例如在用于陰道環(huán)的陰道流體中)發(fā)生藥物的釋放?；|(zhì)釋放裝置的兩個(gè)實(shí)例是陰道環(huán)產(chǎn)品Nuvaring(用于避孕激素類的遞送)和Estring(用于絕經(jīng)婦女的激素替代療法的雌二醇的遞送)?；|(zhì)裝置提供藥物釋放速率的有限控制，因?yàn)獒尫胖皇軆煞N因素控制:藥物在聚合物基質(zhì)材料和藥物釋放到其中的流體之間的相對(duì)分配，以及藥物在聚合物基質(zhì)內(nèi)的擴(kuò)散特性。因此，本領(lǐng)域?qū)μ峁└嗟乃幬镝尫趴刂频乃幬镞f送裝置的存在需要。[0004]發(fā)明概述[0005]以下實(shí)施方案及其方面結(jié)合組合物和方法進(jìn)行描述和說明，這些組合物和方法是示例性的和舉例說明性的，并不限制范圍。[0006]多個(gè)實(shí)施方案提供了一種藥物遞送裝置，其包括至少一個(gè)核心(core)，所述核心包含第一活性藥物成分(“API”)；第一包衣層，其對(duì)API是可滲透的和/或半可滲透的，覆蓋所述至少一個(gè)核心的至少一部分；第二包衣層，其對(duì)API是不可滲透的，覆蓋所述第一包衣層的至少一部分；以及遞送窗口(deliverywindow),其用于提供API穿過所述第二包衣層的通道。[0007]在多個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物遞送裝置可以包括至少兩個(gè)核心，其中所述至少兩個(gè)核心中的第一核心包含第一API，并且所述至少兩個(gè)核心中的第二核心包含第二API。[0008]在多個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)核心包含第二API。[0009]在多個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物遞送裝置還可以包括芯吸材料(wickingmaterial),其用于改變API穿過所述遞送窗口的傳輸速率。[0010]在多個(gè)實(shí)施方案中，遞送窗口可以由所述芯吸材料完全填充。在多個(gè)實(shí)施方案中，遞送窗口可以由芯吸材料部分填充。[0011]在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以穿過遞送窗口通道被定位。在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以包覆遞送窗口的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)壁(insidewall)。在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以化學(xué)地結(jié)合至所述第二包衣層的至少一部分。[0012]在多個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物遞送裝置還可以包括在第一包衣層和第二包衣層之間的第三包衣層，所述第三包衣層覆蓋第一包衣層的至少一部分以減慢API的釋放。[0013]在多個(gè)實(shí)施方案中，第一包衣層可以包含聚乳酸聚合物、聚乙烯醇、或它們的組合。在多個(gè)實(shí)施方案中，第二包衣層可以是選自由(聚)硅氧烷、聚乙烯(“PE”)、乙烯-醋酸乙烯酯(“EVA”)和它們的組合組成的組。[0014]在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以包含親水性聚合物或纖維材料。在多個(gè)實(shí)施方案中，纖維材料可以選自由絲(silk)、棉(cotton)、Nafion和它們的組合組成的組。在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以包含羧甲基纖維素-羥乙基纖維素(“CMC-HEC”)共聚物。在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(“PVA-MA”)共聚物。在多個(gè)實(shí)施方案中，芯吸材料可以包含聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。[0015]在多個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物遞送裝置可以被配置為陰道環(huán)、膈(diaphragm)、子宮托、栓劑、或點(diǎn)狀塞(punctualplug)。在多個(gè)實(shí)施方案中，藥物遞送裝置被配置為陰道環(huán)，其中API包含替諾福韋(tenofovir)。[0016]本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了一種方法，其包括:提供本發(fā)明的藥物遞送裝置；以及將所述藥物遞送裝置施用到需要其的受試者中以遞送活性藥物成分。[0017]在多個(gè)實(shí)施方案中，疾病病癥被治療或減輕。[0018]在多個(gè)實(shí)施方案中，疾病病癥可以選自由陰道、子宮、骨盆、直腸、眼、耳、竇、鼻、前列腺和膀胱組成的組。[0019]在多個(gè)實(shí)施方案中，疾病病癥可以選自由以下各項(xiàng)組成的組:高半胱氨酸血過多(hyperhomocysteinemia)、慢性腎衰竭(chronicrenalfailure)、終末期腎臟疾病(endstagerenaldisease)、血液透析(hemodialysis)、腹膜透析(peritonealdialysis)、血管性癡呆(vasculardementia)、心血管疾病(cardiovasculardisease)、中風(fēng)(stroke)、腦血管意外(cerebrovas`cularaccidents)、血栓性疾病(thromboticdisorder)、高凝狀態(tài)(hypercoagulablestates)、靜脈血栓形成(venousthrombosis)、深靜脈血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)、血栓栓塞性疾病(thromboembolicdisease)、缺血性中風(fēng)(ischemicstroke)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄(restenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty)、先兆子癇(preeclampsia)、血管炎(vasculitis)、指缺血(digitalischemia)、多灶性骨壞死(multifocalosteonecrosis)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinalveinocclusion)、青光目艮(glaucoma)、流產(chǎn)(miscarriage)、妊娠并發(fā)癥(pregnancycomplication)、胎盤早剝(placentalabruption)、移植(transplantation)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy)、缺血性腸疾病(ischemicboweldisease)、腦靜脈血栓形成(cerebralveinthrombosis)、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、冠狀動(dòng)脈疾病(coronaryarterydisease)、陰莖靜脈血栓形成(penilevenousthrombosis)、陽痿(impotence)、中央靜脈血栓形成(centralvenousthrombosis)、外周動(dòng)脈疾病(peripheralarterydisease)、間歇性跋行(intermittentclaudication)、出血性結(jié)腸炎(hemorrhagiccolitis)、放射性腸炎(radiationenteritis)、放射性結(jié)腸炎(radiationcolitis)、內(nèi)臟缺血(visceralischemia)、急性腸系膜缺血(acutemesentericischemia)、慢性腸系膜缺血(chronicmesentericischemia)、高血壓(hypertension)、微血管病(microangiopathy)、大血管病(macroangiopathy)、復(fù)發(fā)性腿潰痕(recurrentlegulcer)、頸動(dòng)脈狹窄(carotidstenosis)、閉塞性血管疾病(occlusivevasculardisease)、動(dòng)脈瘤(arterialaneurysm)、腹主動(dòng)脈瘤(abdominalaorticaneurysm)、充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)、肝肺綜合征(hepatopulmonarysyndrome)、與慢性肝病相關(guān)的高流狀態(tài)(highflowstateassociatedwithchronicliverdisease)、偏頭痛(migraineheadache)、血管性頭痛(vascularheadache)、眩暈(dizziness)、頭昏目眩(lightheadedness)、直立耐受不能(orthostaticintolerance)、體位性低血壓(posturalhypotension)、體位性低血壓(posturalhypotension)、體位性直立心動(dòng)過速綜合征(posturalorthostatictachycardiasyndrome)、特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis)、肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension)、血管性水腫(angioedema)、血管迷走神經(jīng)暈厥(vaso-vagalfaints)、精神安定藥惡性綜合征(neurolepticmalignantsyndrome)、學(xué)習(xí)障礙(learningdisorder)、學(xué)習(xí)能力缺失(learningdisability)、失眠(insomnia)、癡呆(dementia)、年齡相關(guān)性記憶缺損(ageassociatedmemoryimpairment)、注意缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)(attentiondeficit/hyperactivitydisorder)、輕度認(rèn)知缺損(mildcognitiveimpairment)、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、唐氏綜合征(Down,ssyndrome)、自閉癥(autism)、帕金森病(Parkinsonfsdisease)、抑郁癥(depression)、焦慮(anxiety)或焦慮性障礙(anxietydisorder)、阿斯?自格綜合征(Aspergersyndrome)、葡糖耐受不良(glucoseintolerance)、糖尿病(diabetes)、反應(yīng)性低血糖(reactivehypoglycemia)、代謝綜合征(metabolicsyndrome)、低皮質(zhì)醇(lowCortisol)、下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙(hypothalamus-pituitary-adrenaldysfunction)、重癥肌無力綜合征(myastheniagravissyndrome)、骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)、自身免疫多分泌綜合征(autoimmunepolyendocrinesyndrome)、慢性疲勞綜合征(CFS)(chronicfatiguesyndrome)、中央敏感綜合征(centralsensitivitysyndrome)、心絞痛(angina)、X綜合征(syndromeX)、慢性頸痛綜合征(chronicneckpainsyndrome)、慢性神經(jīng)肌肉疼痛(chronicneuromuscularpain)、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、肌緊張性頭痛(muscletensionheadache)、慢性頭痛(chronicheadache)、叢集性頭痛(clusterheadache)、顳肌肌腱炎(temporalistendonitis)、鼻竇炎(sinusitis)、不典型面痛(atypicalfacialpain)、三叉神經(jīng)痛(trigeminalneuralgia)、面部和頸部疼痛綜合征(facialandneckpainsyndrome)、聶頁下合頁關(guān)節(jié)綜合征(temperomandibularjointsyndrome)、特發(fā)性慢性腰痛(idiopathicchroniclowbackpain)、子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)、疼痛性腹腔粘連(painfulabdominaladhesions)、慢性腹痛綜合征(chronicabdominalpainsyndrome)、尾骨痛(coccydynia)、骨盆底肌痛(肛提肌疫攣)(pelvicfloormyalgia(levatoranispasm))、多肌炎(polymyositis)、帶狀皰疫后神經(jīng)痛(postherpeticneuralgia)、多神經(jīng)根神經(jīng)病(polyradiculoneuropathies)、多發(fā)性單神經(jīng)炎(mononeuritismultiplex)、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(reflexsympatheticdystrophy)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、外陰前庭炎(vulvarvestibulitis)、外陰痛(vulvodynia)、慢性區(qū)域性疼痛綜合征(chronicregionalpainsyndrome)、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、纖維織炎(fibrositis)、慢性內(nèi)臟疼痛綜合征(chronicvisceralpainsyndrome)、女性尿道綜合征(femaleurethralsyndrome)、疼痛性憩室病(painfuldiverticulardisease)、功能性消化不良(functionaldyspepsia)、非潰瘍性消化不良(nonulcerdyspepsia)、非糜爛性食管反流病(non-erosiveesophagealrefluxdisease)、酸敏感性食道(acid-sensitiveesophagus)、間質(zhì)性膀胱炎(interstitialcystitis)、慢性骨盆疼痛綜合征(chronicpelvicpainsyndrome)、慢性尿道綜合征(chronicurethralsyndrome)、慢性前列腺炎(chronicprostatitis)、原發(fā)性痛經(jīng)(primarydysmenorrheal)、性交疼痛(dyspareunia)、經(jīng)前期綜合征(PMS)(premenstrualsyndrome)、外陰痛(vulvodynia)、卵巢殘余綜合征(ovarianremnantsyndrome)、排卵痛(ovulatorypain)、骨盆?於血綜合征(pelviccongestionsyndrome)、肌筋膜疼痛綜合征(myofasicalpainsyndrome)、纖維肌痛風(fēng)濕性多肌痛(fibromyalgiapolymyalgiarheumatica)、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)(Reiter'ssyndrome(reactivearthritis))、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropathy)、功能性軀體綜合征(functionalsomaticsyndromes)、慢性區(qū)域性疼痛綜合征(chronicregionalpainsyndromes)、小兒麻瘦癥后期綜合征(post-poliosyndrome)、功能性軀體綜合征(functionalsomaticsyndrome)、鼻炎(rhinitis)、哮喘(asthma)、多化學(xué)品過敏綜合征(multiplechemicalsensitivitysyndrome)、反應(yīng)性氣道功能障礙綜合征(reactiveairwaydysfunctionsyndrome)、舉名困難(dysnomia)、不良建筑綜合征(sickbuildingsyndrome)、哮喘(asthma)、特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis)、特發(fā)性月市動(dòng)脈高壓(idiopathicpulmonaryhypertension)、吞咽困難(dysphagia)、胃輕癱(gastroparesis)、功能性腹?寫(functionaldiarrhea)、慢性便秘(chronicconstipation)、排便功能障礙(defecationdysfunction)、排尿困難(dysuria)、弛緩性膀胱(atonicbladder)、神經(jīng)原性膀胱(neurogenicbladder)、腸易激綜合征(IBS)(irritablebowelsyndrome)、腸梗阻(ileus)、慢性特發(fā)性假梗阻(chronicidiopathicpseudoobstruction)、奧吉爾維綜合征(Ogilvie,ssyndrome)、下肢不寧綜合征(restlesslegsyndrome)、免疫功能障礙綜合征(immunedysfunctionsyndrome)、多發(fā)性硬化(MS)(multiplesclerosis)、濕疫(eczema)、銀屑病(psoriasis)、特應(yīng)性皮炎(atopicdermatitis)、皮炎(dermatitis)、克羅恩病(Crohr^sdisease)、潰痕性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)、潰痕性直腸炎(ulcerativeproctitis)、憩室炎(pouchitis)、非特異性潰痕性結(jié)腸炎(nonspecificulcerativecolitis)、炎性腸病(IBD)(inflammatoryboweldisease)、乳糜?寫(celiacdisease)、改道性結(jié)腸炎(diversioncolitis)、膠原性結(jié)腸炎(collagenouscolitis)、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(lymphocyticcolitis)、盲袢綜合征(blindloopsyndrome)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)(nonalcoholicsteatohepatitis)、脂肪肝(fattyliver)、慢性肝病(chronicliverdisease)、肝硬化(cirrhosis)、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis)、術(shù)后腸梗阻(postoperativeileus)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosis)、混合性結(jié)締組織病(mixedconnectivetissuedisorder)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiatedconnectivetissuedisorder)、雷諾現(xiàn)象(Raynaudfsphenomenon)、川崎綜合征(Kawasakisyndrome)、多肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、肌炎(myositis)、多種自身免疫綜合征(multipleautoimmunesyndrome)、舍格倫綜合征(Sjogrer^ssyndrome)、扁平苔蘚(lichenplanus)、特發(fā)性葡萄膜炎(idiopathicuveitis)、牙銀炎(gingivitis)、口炎(stomatitis)、耳炎(otitis)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizingenterocolitis)、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)多器官功能衰竭(intensivecareunitmultipleorganfailure)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis)、特發(fā)性骨髓纖維化(idiopathicmyelofibrosis)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritisnodosa)、嗜酸粒細(xì)胞性胸腔積液(eosinophilicpleuraleffusion)、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilicgastroenteritis)、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilicesophagitis)、移植物對(duì)宿主病(graftvs.hostdisease)、格雷夫斯病(Grave丨sdisease)、特發(fā)性甲狀腺衰竭(idiopathicthyroidfailure)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto1sthyroiditis)、自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis)、膜腺炎(pancreatitis)、CREST綜合征(CRESTsyndrome)、自身免疫性膽管炎(autoimmunecholangitis)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、特應(yīng)性皮炎(atopicdermatitis)、白斑(vitiligo)、硬皮病(scleroderma)、自身免疫性耳病(autoimmuneeardisease)、多血管炎重疊綜合征(polyangiitisoverlapsyndrome)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis)、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征(GulfWarsyndrome)、肌痛性腦脊髓炎(myalgicencephalomyelitis)、食物敏感性(foodsensitivity)、失調(diào)光譜綜合征(dysregulationspectrumsyndrome)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)(post-traumaticstressdisorder)、良性腫瘤(benigntumor)、惡性腫瘤(malignanttumor)、癌癥(cancer)和它們的組合。[0020]在多個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的藥物遞送裝置中的第一活性藥物成分可以選自由以下各項(xiàng)組成的組:阿扎那韋(atazanavir)、去輕肌苷(didanosine)、依法維侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(Iamivudine)、洛匹那韋(1pinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、拉替拉韋(raltegravir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、司他優(yōu)定(stavudine)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋地索普苷延胡索酸酯(tenofovirdisoproxilfumarate)、齊多夫定(zidovudine)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valcyclovir)、嗎啡(morphine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、雌激素(estrogen)、孕激素(progestin)、孕麗(progesterone)、環(huán)孢菌素(cyclosporine)、鈣依賴磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor)、前列腺素(prostaglandin)、β-受體阻滯劑(beta-blocker)、慶大霉素(gentamycin)、皮質(zhì)類固醇(corticosteroid)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、膜島素(insulin)、抗腫瘤藥物(antineoplasticdrug)、止惡心藥物(ant1-nauseadrug)、皮質(zhì)類固醇(corticosteroid)、抗生素(antibiotic)、嗎口非丁丙諾口非(morphinebuprenorphine)、VEGF抑制劑(VEGFinhibitor)和它們的組合。[0021]在多個(gè)實(shí)施方案中，藥物遞送裝置可以適用于選自由以下各項(xiàng)組成的組中的施用途徑:真皮下、皮下、全身、局部、硬膜外、病灶內(nèi)(intra-lesional)、腫瘤內(nèi)、淚點(diǎn)內(nèi)(intra-punctal)和它們的組合。[0022]本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢(shì)根據(jù)以下結(jié)合附圖的詳述將變得明顯，這些附圖通過實(shí)例的方式舉例說明本發(fā)明的實(shí)施方案的各種特征?！緦＠綀D】【附圖說明】[0023]在參考附圖中舉例說明了示例性的實(shí)施方案。意在本文中所公開的實(shí)施方案和附圖要認(rèn)為是舉例說明性的而不是限制性的。[0024]圖1描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的一種遞送裝置。㈧以陰道環(huán)構(gòu)造的遞送裝置的圖。有十個(gè)API莢(pod)，每個(gè)莢具有單獨(dú)的遞送窗口。(B)A中的單個(gè)API莢的剖視圖，其示出了API核心(101)、可滲透和/或半可滲透聚合物包衣(102)、和具有遞送窗口(104)的不可滲透外部包衣(103)。在遞送窗口或API腔中沒有示出芯吸材料。[0025]圖2描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的一種遞送裝置?？赡艿倪f送裝置構(gòu)造的剖視圖:203是形成包含遞送窗口的裝置的外殼的(聚)硅氧烷、EVA、或其他不可滲透材料；201代表固體API核心；202—個(gè)或多個(gè)可滲透和半可滲透聚合物包衣層；204代表遞送窗口；和205水凝膠或其他芯吸材料。示出了五種構(gòu)造:(a)芯材料僅填充遞送窗口；(b)芯材料填充遞送窗口和API莢腔的頂部；(c)芯材料填充遞送窗口并完全包圍API莢；(d)芯(材料)延伸穿過遞送窗口并進(jìn)入API莢中；(e)芯材料包覆遞送窗口的壁但不完全填充窗口空間。這種包衣也可以延伸至API莢腔中。[0026]圖3描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的一種遞送裝置。遞送裝置包括包覆有(聚)硅氧烷的不可滲透殼(303)的壓縮API莢(301)。纖維芯(在這種情況中，絲線305;在其他實(shí)施方案中，該芯也可以是生物可降解聚合物)穿透所述核心并充當(dāng)用于藥物穿過(聚)硅氧烷殼的遞送通道和用于將所述裝置保持在適當(dāng)位置(例如在眼中)的縫線。[0027]圖4描繪了(a)CMCNa和HEC的結(jié)構(gòu)以及(b)根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的CMCNa-HEC交聯(lián)聚合物的圖示。DVS交聯(lián)劑被顯示為粗線，CMCNa由帶圓圈(代表帶電荷羧酸根部位)的細(xì)線顯示，并且HEC由沒有附帶圓圈的細(xì)線表示。[0028]圖5描繪了在制備根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的CMCNa-HEC水凝膠中利用的交聯(lián)反應(yīng)。[0029]圖6描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的一種用于將CMC-HEC結(jié)合至IVR中的方法。(A)加入至莢腔中的CMC-HEC聚合物溶液(605)，(B)允許固化24h的CMC-HEC(605)，(C)插入腔中的TFV莢(601)，(D)用(聚)硅氧烷(603)密封的腔。[0030]圖7描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的CMC-HEC共聚物的流延膜的FTIR光譜。在IeoocnT1的峰歸屬于在CMC主鏈上的未質(zhì)子化coo_基團(tuán)。[0031]圖8描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的在沒有水凝膠(圓形，24μg/天，n=4)和有CMC-HEC水凝膠(方形，100μg/天，n=3)下對(duì)于IVR的平均累積釋放。[0032]圖9描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的PVA-MA大分子單體鏈的光化學(xué)交聯(lián)。[0033]圖10描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的在DMSO溶液中的PVA、GA和PVA-MA的FTIR光譜，其顯示GA中的在1715cm-1的C=O拉伸和在1630cm-1的C=C拉伸，而PVA中缺少C=O拉伸。在大分子單體形成后，在PVA-MA中觀察到在HlOcnT1的C=O拉伸，表明在PVA主鏈上的丙烯酸酯取代。PVA-MA樣品中的C=C拉伸被來自DMSO的吸收所遮蔽。[0034]圖11描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的在DMS0_d6中的PVA-MA大分子單體的1H-NMR光譜。(A)63.5kDaPVA;丙烯?；?10%(理論值)，8.8%(計(jì)算值)(B)18kDaPVA；丙烯酰化:10%(理論值)，12.5%(計(jì)算值)(C)63.5kDaPVA;丙烯?；?5%(理論值)，5.1%(計(jì)算值)。[0035]圖12描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案在交聯(lián)之前和之后的PVA-MA的流延膜的FTIR光譜，(a)全部光譜，(b)C=O和C=C伸縮區(qū)域(PI=光引發(fā)劑)。[0036]圖13描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的通過輻照0、5和15分鐘而交聯(lián)的PVA-MA膜的FTIR光譜。隨著與丙烯酸酯C=C雙鍵的綴合喪失，未交聯(lián)膜中的在1708CHT1的C=O拉伸逐漸移動(dòng)至更高的能量。隨著丙烯酸酯與來自另一個(gè)PVA-MA鏈的-OH形成飽和醚鍵，來自丙烯酸酯部分的在1630cm—1的C=C拉伸消失。[0037]圖14描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的在有未交聯(lián)PVA-MA大分子單體(空心圓形，n=3)和交聯(lián)PVA-MA水凝膠(實(shí)心圓形，n=3)下對(duì)于IVR的平均累積釋放。[0038]圖15描繪了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案的在沒有水凝膠(菱形)、有CMC-HEC水凝膠(方形)、未交聯(lián)PVA-MA(三角形)和交聯(lián)PVA-MA(圓形)的IVR的平均累積釋放?！揪唧w實(shí)施方式】[0039]本文中引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用以其整體結(jié)合，如同充分地闡明一樣。除非另外定義，在本文中所使用的技術(shù)與科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到與在本文中所描述的那些相似或等價(jià)的方法或材料，它們可以用于本發(fā)明的實(shí)施。實(shí)際上，本發(fā)明決不局限于所描述的方法或材料。為了本發(fā)明的目的，以下術(shù)語定義如下。[0040]如在本文中所使用的，“API”是指活性藥物成分。[0041]如在本文中所使用的，與藥物遞送裝置有關(guān)的“核心”是指成形(例如壓制)的未被包衣的API組合物(例如，片劑)。[0042]如在本文中所使用的，“莢”是指包覆有一個(gè)或多個(gè)生物相容性聚合物層但沒有最后密封聚合物層和/或遞送通道的核心(例如，未包覆的、成形的API片劑)。[0043]如在本文中所使用的，與本發(fā)明有關(guān)的“藥物遞送裝置”是指包括一個(gè)或多個(gè)莢、密封聚合物層和/或一個(gè)或多個(gè)遞送通道的裝置。藥物遞送裝置意在內(nèi)部或外部地用于以受控方式(受控的給藥速率和總劑量)施用藥學(xué)藥物化合物。[0044]如在本文中所使用的，“CMCNa”是指羧甲基纖維素，鈉鹽。[0045]如在本文中所使用的，“dH20”是指去離子水。[0046]如在本文中所使用的，“DVS”是指二乙烯基砜，一種交聯(lián)劑。[0047]如在本文中所使用的，“EVA”是指乙烯-醋酸乙烯酯。[0048]如在本文中所使用的，“FTIR”是指傅里葉變換紅外光譜法。[0049]如在本文中所使用的，“HEC”是指羥乙基纖維素。[0050]如在本文中所使用的，“賦形劑”是指包括在藥物遞送裝置中的藥學(xué)惰性組分。賦形劑可以包括但不限于染料、香味劑、粘合劑、軟化劑、填料、潤滑劑和防腐劑。賦形劑可以用于改變API的釋放或其他特性；例如增大API的溶解度，或者它們是無活性的，如填料和著色劑。[0051]如在本文中所使用的，關(guān)于包衣層的“不可滲透的”是指將不允許有效試劑以獲得希望的局部或全身生理學(xué)或藥理學(xué)效果所需的速率通過的層。[0052]如在本文中所使用的，關(guān)于包衣層的“半可滲透的”是指將允許有效試劑通過，但以比如果沒有聚合物或釋放聚合物存在的情況顯著更慢的速率。[0053]如在本文中所使用的，“顯著更慢”是指慢0.5-至5-log1(l單位的速率。[0054]如在本文中所使用的，“IVR”是指陰道環(huán)遞送裝置。[0055]如在本文中所使用的，“LSR”是指液體有機(jī)硅樹脂。[0056]如在本文中所使用的，“NMR”是指核磁共振光譜法。如在本文中所使用的，1H-NMR是指質(zhì)子NMR光譜法。[0057]如在本文中所使用的，“任選的”或“任選地”是指所描述的事件或情況可以發(fā)生或不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形和沒有發(fā)生的情形。例如，“任選地包覆有阻滯聚合物”是指，在制劑中可以使用或不使用阻滯聚合物，并且該描述包括阻滯聚合物存在的情況和其被省去的情況二者。[0058]如在本文中所使用的，“PE”是指聚乙烯。[0059]如在本文中所使用的，“PLA”聚乳酸聚合物，也稱為聚丙交酯，包括聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、或聚-D，L-丙交酯。[0060]如在本文中所使用的，“PVA”是指聚乙烯醇聚合物。[0061]如在本文中所使用的，“PVA-MA”是指聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物聚合物。[0062]如在本文中所使用的，“TFV”是指替諾福韋，一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒殺微生物劑藥物。[0063]所公開的發(fā)明是這樣的藥物遞送裝置，其利用可滲透和半可滲透聚合物包衣、在不可滲透聚合物包衣和/或結(jié)構(gòu)中的釋放窗口大小和數(shù)量、以及水凝膠或芯吸材料的獨(dú)特組合，來精確地控制希望的API到人患者中的釋放。在多個(gè)實(shí)施方案中，遞送裝置可以是插入物，如陰道環(huán)、膈、子宮托、或栓劑。[0064]從本文中所公開的遞送裝置的藥物釋放可以受多種因素控制，包括藥物在釋放流體中的溶解度、施加至藥物核心的聚合物包衣、使藥物核心暴露于釋放流體的遞送窗口通道的大小和數(shù)量、以及在藥物腔和/或遞送通道內(nèi)施加的任何芯吸材料的特性。[0065]圖1舉例說明了本發(fā)明的一種實(shí)施方案。盡管圖1中所示的裝置被配置為環(huán)，但是該裝置可以是任何形狀。圖1A`示出了以陰道環(huán)構(gòu)造的遞送裝置，其具有十個(gè)API莢，每個(gè)莢連接至單獨(dú)的遞送窗口。圖1B示出了該裝置，其包括API的核心101、覆蓋該核心的對(duì)API是可滲透和/或半可滲透的第一包衣層102、覆蓋第一包衣層的對(duì)API是不可滲透的第二包衣層103、以及用于提供API穿過所述第二包衣層的通道的遞送窗口104。[0066]圖2示出了所述裝置的多個(gè)實(shí)施方案，除了包含API的核心201、覆蓋該核心的對(duì)API是可滲透和/或半可滲透的第一包衣層202、覆蓋該第一包衣層的對(duì)API是不可滲透的第二包衣層203、以及用于提供API穿過所述第二包衣層的通道的遞送窗口204之外，該裝置還包括芯吸材料205。圖2A示出了填充遞送窗口204的芯吸材料205。圖2B示出了填充遞送窗口204和第一包衣層202頂部的芯吸材料205。圖2C示出了填充遞送窗口204和完全包圍第一包衣層202的芯吸材料205。圖2D示出了延伸穿過遞送窗口204并進(jìn)入核心201中的芯吸材料205。圖2E示出了包覆遞送窗口204的內(nèi)壁的芯吸材料205。[0067]圖3示出了所述裝置的一個(gè)實(shí)施方案。包含API的核心301被(聚)硅氧烷的不可滲透外殼303包圍、并且絲線305穿透該核心301并充當(dāng)用于藥物通過該不可滲透外殼303的遞送通道和將裝置保持在適當(dāng)位置的縫線。[0068]圖6示出了用于將CMC_HEC(即，芯吸材料)結(jié)合到所述裝置中的方法的一個(gè)實(shí)例。圖6A示出了加入到莢腔中的CMC-HEC聚合物溶液605;圖6B示出了固化24小時(shí)時(shí)間的CMC-HEC聚合物溶液605;圖6C示出了插入到腔中的包含API的核心601;以及圖6D示出了用(聚)硅氧烷603(不可滲透包衣)密封的腔。[0069]本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了這樣的藥物遞送裝置，其具有用聚合物層包覆的API固體核心以控制藥物溶解和隨后的釋放速率。在多個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)聚合物層是對(duì)關(guān)注的API是可滲透的釋放聚合物(這形成了API“莢”)。在多個(gè)實(shí)施方案中，外層是密封材料如(聚)硅氧烷、聚乙烯(PE)、或乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)。[0070]在多個(gè)實(shí)施方案中，在釋放聚合物和外密封層之間存在任選的“阻滯聚合物(blockingpolymer)”層,其包覆“莢”表面的一部份或全部以提供API的緩慢釋放。在多個(gè)實(shí)施方案中，阻滯聚合物由與不可滲透層相同的材料制成。在其他實(shí)施方案中，阻滯聚合物由與不可滲透層不同的材料制成。[0071]可以適用于制造所述裝置的包衣層的材料包括與體液或組織生物是生物相容的天然存在或合成的材料。[0072]與體液或組織是生物相容的、且在將會(huì)與其接觸的體液中基本上是不溶的天然存在或合成的材料包括，但不限于，聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)的聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛、增塑乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑軟尼龍、增塑聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1，4’-異亞丙基二苯酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富馬酸二乙酯共聚物(vinylchloride-diethylfumeralecopolymer)、娃(氧)橡膠,尤其是醫(yī)用級(jí)聚二甲基硅氧烷類、乙丙橡膠、(聚)硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物(vinylidenechloride-acry1nitridecopolymer)、羥丙甲基纖維素聚合物和乙基纖維素聚合物。[0073]具體而言，本發(fā)明的裝置的釋放聚合物可以由任何以上所列聚合物制成，或者由與體液或組織生物相容的、在將會(huì)與其接觸的體液中基本上不溶且對(duì)有效藥物試劑的通過是可滲透的任何其他聚合物制成。包覆有釋放聚合物層的試劑需要存在阻滯聚合物層或密封層和遞送通道，以便允許該試劑以獲得希望的局部或全身生理學(xué)或藥理學(xué)效果所需的速率通過。本發(fā)明的裝置的阻滯聚合物可以由任何以上所列聚合物制成，或者由與體液或組織生物相容的、在將會(huì)與其接觸的體液中基本上不溶的、且對(duì)有效試劑的通過基本上是不可滲透或半可滲透的任何其他聚合物制成。如在本文中所使用的，術(shù)語不可滲透的是指所述層將不會(huì)允許有效試劑以獲得希望的局部或全身生理學(xué)或藥理學(xué)效果所需的速率通過。術(shù)語半可滲透的是指所述層將會(huì)允許有效試劑通過但是處于比如果沒有聚合物或釋放聚合物顯著更慢的速率。作為可滲透的、半可滲透的、或不可滲透的任何給定聚合物材料(即，釋放、阻滯或密封聚合物)的行為取決于藥物的性質(zhì)，包括但不限于溶解度、疏水性、親水性、親油性和logP(辛醇-水分配系數(shù))。[0074]在多個(gè)實(shí)施方案中，密封((聚)硅氧烷、EVA、PE)層形成陰道環(huán)、膈、子宮內(nèi)裝置、或其他醫(yī)學(xué)植入物的主體。在單個(gè)環(huán)或裝置中可以存在一個(gè)或多個(gè)“莢”。密封層包含遞送窗口，該遞送窗口為穿過密封層到達(dá)API莢的通道，允許API通過擴(kuò)散通過遞送窗口空間而從裝置釋放。對(duì)于每個(gè)莢，可以有單個(gè)窗口或多個(gè)窗口。(圖1)。在多個(gè)實(shí)施方案中，遞送窗口由芯吸材料填充以改變流體和/或API穿過窗口空間的傳輸速率。取決于芯吸材料和應(yīng)用，傳輸速率可以增大或減小。圖2中示出了許多這些可能的構(gòu)造。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述芯可以是親水性聚合物(水凝膠)。這樣的水凝膠材料的實(shí)例包括，但不限于，羥乙基纖維素-羧甲基纖維素共聚物、聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物、或聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述芯可以是纖維材料或纖維束。實(shí)例包括:絲、棉、和Nafion。圖3示出了這種構(gòu)造的裝置。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述芯可以完全填充遞送窗口空間，或其可以僅部分地填充所述窗口。部分填充可以是在窗口通道的中部(如穿透窗口的纖維)，或其可以是包覆在遞送窗口內(nèi)壁上的芯吸聚合物。芯吸材料也可以化學(xué)地結(jié)合至(聚)硅氧烷材料，而不是簡(jiǎn)單地包覆表面。這種實(shí)例將是利用聚(乙二醇)交聯(lián)聚合物對(duì)在遞送窗口壁上的暴露硅烷醇(S1-OH)官能團(tuán)的改性，以改善表面潤濕。在多個(gè)實(shí)施方案中，除了填充遞送窗口外，水凝膠材料還可以部分地填充藥物莢腔，提供完全包圍或部分包圍API莢的水凝膠層。[0075]可以使用大量的聚合物來構(gòu)建本發(fā)明的裝置。要求是它們?yōu)槎栊缘?、非免疫原性的并且具有希望的滲透性。[0076]本發(fā)明的裝置的不可滲透層可以由以上所列聚合物中的適當(dāng)不可滲透成員(優(yōu)選(聚)硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、或聚乙烯)制成，或者由與體液或組織是生物相容的并且對(duì)有效試劑的通過基本上是不可滲透的任何其他聚合物制成。[0077]本發(fā)明的裝置的可滲透和/或半可滲透層必須與體液或組織是生物相容的且對(duì)有效獲得希望的效果的試劑或組合物的通過是可滲透的。[0078]有效試劑在較低化學(xué)勢(shì)的方向(即，朝向裝置的外表面)擴(kuò)散。在裝置的外表面處，再次建立平衡。當(dāng)在可滲透和/或半可滲透包衣層兩側(cè)的條件維持不變時(shí)，根據(jù)菲克擴(kuò)散定律(Fick'sLawofDiffusion)，將會(huì)建立有效試劑的穩(wěn)態(tài)通量。藥物借助擴(kuò)散通過所述材料的速率一般取決于，藥物在其中的溶解度，還取決于壁的厚度、以及其他參數(shù)等(參見以下)。這意味著用于制造壁的適當(dāng)材料的選擇將取決于待使用的特定藥物。[0079]有效試劑擴(kuò)散本發(fā)明的聚合物層的速率可以經(jīng)由在漏槽條件(sinkconditions)下進(jìn)行的擴(kuò)散池(diffusioncell)研究測(cè)定。在漏槽條件下進(jìn)行的擴(kuò)散池研究中，當(dāng)與在供體隔室中的高濃度相比時(shí)，在受體隔室中的藥物濃度基本上是零。在這些條件下，藥物釋放的速率通過以下等式給出:[0080]【權(quán)利要求】1.一種藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置包括:至少一個(gè)核心，其包含第一活性藥物成分(“API”)；對(duì)所述API是可滲透和/或半可滲透的第一包衣層，其覆蓋所述至少一個(gè)核心的至少一部分；對(duì)所述API是不可滲透的第二包衣層，其覆蓋所述第一包衣層的至少一部分；以及遞送窗口，其用于提供所述API穿過所述第二包衣層的通道。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置包括至少兩個(gè)核心，其中所述至少兩個(gè)核心中的第一核心包含所述第一API，并且所述至少兩個(gè)核心中的第二核心包含第二API。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述至少一個(gè)核心包含第二API。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置還包括芯吸材料，所述芯吸材料用于調(diào)節(jié)所述API經(jīng)由所述遞送窗口的傳輸速率。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述遞送窗口被所述芯吸材料完全填充。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述遞送窗口被所述芯吸材料部分地填充。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料穿過所述遞送窗口通道被定位。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包覆所述遞送窗口的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)壁。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料化學(xué)地結(jié)合至所述第二包衣層的至少一部分。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置還包括在所述第一包衣層和所述第二包衣層之間的第三包衣層，所述第三包衣層覆蓋所述第一包衣層的至少一部分以減慢所述API的釋放。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述第一包衣層包含聚乳酸聚合物、聚乙烯醇或它們的組合。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述第二包衣層選自由(聚)硅氧烷、聚乙烯(“PE”)、乙烯-醋酸乙烯酯(“EVA”)和它們的組合組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含親水性聚合物或纖維材料。14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含羧甲基纖維素-羥乙基纖維素(“CMC-HEC”)共聚物。15.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(“PVA-MA”)共聚物。16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物遞送裝置，其中所述纖維材料選自由絲、棉、Nafion和它們的組合組成的組。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置被配置為陰道環(huán)、膈、子宮托、栓劑、或點(diǎn)狀塞。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置被配置為陰道環(huán)，其中所述API包含替諾福韋。20.一種方法，所述方法包括:提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置；以及將所述藥物遞送裝置施用到需要其的受試者中以遞送所述活性藥物成分。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中疾病病癥被治療或減輕。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法、其中疾病病癥選自由陰道、子宮、骨盆、直腸、眼、耳、竇、鼻、前列腺和膀胱組成的組。23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述活性藥物成分選自由以下各項(xiàng)組成的組:阿扎那韋、去羥肌苷、依法維侖、恩曲他濱、拉米夫定、洛匹那韋、奈韋拉平、拉替拉韋、利托那韋、沙奎那韋、司他優(yōu)定、替諾福韋、替諾福韋地索普苷延胡索酸酯、齊多夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、嗎啡、丁丙諾啡、雌激素、孕激素、孕酮、環(huán)孢菌素、鈣依賴磷酸酶抑制劑、前列腺素、β-受體阻滯劑、慶大霉素、皮質(zhì)類固醇、氟喹諾酮、胰島素、抗腫瘤藥物、止惡心藥物、皮質(zhì)類固醇、抗生素、嗎啡丁丙諾啡、VEGF抑制劑和它們的組合。24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述藥物遞送裝置適用于選自由以下各項(xiàng)組成的組中的施用途徑:真皮下、皮下、全身、局部、硬膜外、病灶內(nèi)、腫瘤內(nèi)、淚點(diǎn)內(nèi)和它們的組合25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法、其中所述疾病病癥選自由以下各項(xiàng)組成的組:高半胱氨酸血過多、慢性腎衰竭、終末期腎臟疾病、血液透析、腹膜透析、血管性癡呆、心血管疾病、中風(fēng)、腦血管意外、血栓性疾病、高凝狀態(tài)、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、血栓栓塞性疾病、缺血性中風(fēng)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄、先兆子癇、血管炎、指缺血、多灶性骨壞死、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、青光眼、流產(chǎn)、妊娠并發(fā)癥、胎盤早剝、移植、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、缺血性腸疾病、腦靜脈血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、陰莖靜脈血栓形成、陽痿、中央靜脈血栓形成、外周動(dòng)脈疾病、間歇性跛行、出血性結(jié)腸炎、放射性腸炎、放射性結(jié)腸炎、內(nèi)臟缺血、急性腸系膜缺血、慢性腸系膜缺血、高血壓、微血管病、大血管病、復(fù)發(fā)性腿潰瘍、頸動(dòng)脈狹窄、閉塞性血管疾病、動(dòng)脈瘤、腹主動(dòng)脈瘤、充血性心力衰竭、肝肺綜合征、與慢性肝病相關(guān)的高流狀態(tài)、偏頭痛、血管性頭痛、眩暈、頭昏目眩、直立耐受不能、體位性低血壓、體位性低血壓、體位性直立心動(dòng)過速綜合征、特發(fā)性肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、血管性水腫、血管迷走神經(jīng)暈厥、精神安定藥惡性綜合征、學(xué)習(xí)障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、失眠、癡呆、年齡相關(guān)性記憶缺損、注意缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、唐氏綜合征、自閉癥、帕金森病、抑郁癥、焦慮或焦慮性障礙、阿斯拍格綜合征、葡糖耐受不良、糖尿病、反應(yīng)性低血糖、代謝綜合征、低皮質(zhì)醇、下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙、重癥肌無力綜合征、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫多分泌綜合征、慢性疲勞綜合征(CFS)、中央敏感綜合征、心絞痛、X綜合征、慢性頸痛綜合征、慢性神經(jīng)肌肉疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、肌緊張性頭痛、慢性頭痛、叢集性頭痛、顳肌肌腱炎、鼻竇炎、不典型面痛、三叉神經(jīng)痛、面部和頸部疼痛綜合征、顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、特發(fā)性慢性腰痛、子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛性腹腔粘連、慢性腹痛綜合征、尾骨痛、骨盆底肌痛(肛提肌痙攣)、多肌炎、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、多神經(jīng)根神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)炎、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、神經(jīng)性疼痛、外陰前庭炎、外陰痛、慢性區(qū)域性疼痛綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、纖維織炎、慢性內(nèi)臟疼痛綜合征、女性尿道綜合征、疼痛性憩室病、功能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非糜爛性食管反流病、酸敏感性食道、間質(zhì)性膀胱炎、慢性骨盆疼痛綜合征、慢性尿道綜合征、慢性前列腺炎、原發(fā)性痛經(jīng)、性交疼痛、經(jīng)前期綜合征(PMS)、外陰痛、卵巢殘余綜合征、排卵痛、骨盆淤血綜合征、肌筋膜疼痛綜合征、纖維肌痛風(fēng)濕性多肌痛、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、功能性軀體綜合征、慢性區(qū)域性疼痛綜合征、小兒麻痹癥后期綜合征、功能性軀體綜合征、鼻炎、哮喘、多化學(xué)品過敏綜合征、反應(yīng)性氣道功能障礙綜合征、舉名困難、不良建筑綜合征、哮喘、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、吞咽困難、胃輕癱、功能性腹瀉、慢性便秘、排便功能障礙、排尿困難、弛緩性膀胱、神經(jīng)原性膀胱、腸易激綜合征(IBS)、腸梗阻、慢性特發(fā)性假梗阻、奧吉爾維綜合征、下肢不寧綜合征、免疫功能障礙綜合征、多發(fā)性硬化(MS)、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性直腸炎、憩室炎、非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病(IBD)、乳糜瀉、改道性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、盲袢綜合征、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、脂肪肝、慢性肝病、肝硬化、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、術(shù)后腸梗阻、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、未分化結(jié)締組織病、雷諾現(xiàn)象、川崎綜合征、多肌炎、皮肌炎、肌炎、多種自身免疫綜合征、舍格倫綜合征、扁平苔蘚、特發(fā)性葡萄膜炎、牙齦炎、口炎、耳炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)多器官功能衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化、特發(fā)性骨髓纖維化、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、嗜酸粒細(xì)胞性胸腔積液、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、移植物對(duì)宿主病、格雷夫斯病、特發(fā)性甲狀腺衰竭、橋本甲狀腺炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、CREST綜合征、自身免疫性膽管炎、強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎、白斑、硬皮病、自身免疫性耳病、多血管炎重疊綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征、肌痛性腦脊髓炎、食物敏感性、失調(diào)光譜綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌癥和它們的組合?！疚臋n編號(hào)】A61F11/00GK103747765SQ201280038214【公開日】2014年4月23日申請(qǐng)日期:2012年6月6日優(yōu)先權(quán)日:2011年6月6日【發(fā)明者】約翰·A·莫斯,托馬斯·J·史密斯,馬克·M·鮑姆申請(qǐng)人:橡冠科學(xué)研究院