吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制劑及制備和使用所述制劑的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮制劑和通過(guò)將治療有效量的含有吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮化合物的制劑給予有需要的受試者來(lái)治療細(xì)胞增殖病癥(例如癌癥)的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吡咯并喹啉基-吡咯烷-2, 5- 二酮制劑及制備和使用所述制劑的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求2011年7月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/505，175的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其內(nèi)容通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。
[0002]發(fā)明背景
癌癥是美國(guó)第二大主要死因，僅次于心臟病。{Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society, Inc.)。盡管癌癥診斷和治療中的最新發(fā)展,且如果癌癥被早期發(fā)現(xiàn)，則手術(shù)和放射療法可能是治愈性的，但是轉(zhuǎn)移性疾病的現(xiàn)行藥物療法大多數(shù)是治標(biāo)的，很少提供長(zhǎng)期療 效。即使隨著新的化學(xué)療法進(jìn)入市場(chǎng)，在難治性腫瘤的治療中，也不斷需要在單一療法中或在與作為第一線療法及作為第二線和第三線療法的現(xiàn)有藥劑的組合中有效的新的藥物。
[0003]癌細(xì)胞按定義是異質(zhì)的。例如，在單一組織或細(xì)胞類(lèi)型中，多個(gè)突變“機(jī)制”可導(dǎo)致癌癥發(fā)生。因此，取自來(lái)源于不同個(gè)體的相同組織和相同組織型的癌細(xì)胞間通常存在異質(zhì)性。通常觀察到的與某些癌癥有關(guān)的突變“機(jī)制”在一種組織類(lèi)型與另一種組織類(lèi)型之間可能不相同(例如，常觀察到的導(dǎo)致結(jié)腸癌的突變“機(jī)制”可能不同于常觀察到的導(dǎo)致白血病的“機(jī)制”)。因此常常難以預(yù)測(cè)特定癌癥是否將對(duì)特定的化學(xué)治療劑起反應(yīng)。{CancerMedicine,第 5 版，Bast 等編輯，B.C.Decker Inc., Hamilton, Ontario)。
[0004]調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分在失調(diào)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖病癥和癌癥的發(fā)生。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)的突變可引起這類(lèi)蛋白質(zhì)在細(xì)胞周期中以不當(dāng)?shù)乃交蛟诓划?dāng)?shù)臅r(shí)間表達(dá)或活化，這進(jìn)而可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制或細(xì)胞-細(xì)胞附著性質(zhì)的改變。例如，因受體和配體兩者的突變、基因重排、基因擴(kuò)增和過(guò)量表達(dá)引起的受體酪氨酸激酶失調(diào)涉及人類(lèi)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。
[0005]C-Met受體酪氨酸激酶是唯一已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)(亦稱(chēng)分散因子)的高親和力受體。HGF與C-Met胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合導(dǎo)致受體多聚化和C-Met胞內(nèi)部分中多個(gè)酪氨酸殘基的磷酸化。c-Met的活化導(dǎo)致銜接蛋白(例如Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl)的結(jié)合和磷酸化及隨后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(例如PI3K、PLC- Y、STAT、ERK1和2和FAK)的活化。c-Met和HGF在人類(lèi)癌癥中失調(diào)，并且可促使細(xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)、腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和疾病進(jìn)程和轉(zhuǎn)移中的腫瘤侵襲。(參見(jiàn)例如/otfraa/ of Clinical Investigation 109:863-867(2002)和Gflcer第5_6頁(yè)，2004年7月)。在多種癌癥中，c-Met和HGF相對(duì)于周?chē)M織高表達(dá)，且其表達(dá)與患者預(yù)后差有關(guān)。(參見(jiàn)例如of Cellular Biochemistry86: 665-677 (2002) -,Int.J.Cancer (Pred.0ncol.) 74: 301-309 (1997) -,ClinicalCancer Research 9: 1480-1488 (2003)Cancer Research 62: 589-596 (2002))。雖無(wú)意受理論束縛，但c-Met和HGF可保護(hù)腫瘤免于由DNA損傷劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，因此可有助于腫瘤的化學(xué)抗性和輻射抗性。雖無(wú)意受任何理論的限制，但c-Met的抑制劑可用作增殖病癥(包括乳腺癌)治療中的治療劑。(參見(jiàn)例如Caflcer and Metastasis Reviews22: 309-325 (2003))。因此，需要用于調(diào)節(jié)這些因子和治療癌癥的新的化合物和方法。本發(fā)明滿足了這些需要。
[0006]發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明提供包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑。
[0007]本發(fā)明還提供一種方法，包括將組合物和至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液濕法制粒；并任選將所得粒料與潤(rùn)滑劑混合。
[0008]本發(fā)明還提供一種方法，包括將組合物和至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液捏和；通過(guò)將捏和的混合物在沖模面或篩面擠壓將其擠出制粒；任選將所得粒料與潤(rùn)滑劑混合。
[0009]在該組合物中，90%的顆粒可具有17 μ m或更小的直徑，優(yōu)選約4 μπι-約10 μ m。在該組合物中，50%的顆粒具有7 μ m或更小的直徑,優(yōu)選約I μ m_約4 μπι。組合物可基本不含表面活性劑、含有小于1%表面活性劑、含有小于0.5%表面活性劑或含有小于0.1%表面活性劑。
[0010]在37°C下在水中，化合物可具有0-3.5 μ g/mL的溶解度?；衔锟蔀槭絀I1、Ilia、IVa、IVb, Va或Vb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥或代謝物。優(yōu)選化合物為(-)_ 反式 _3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_(kāi)2，5- 二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或代謝物。
[0011]組合物可包括添加劑。添加劑可為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑或矯正齊?。優(yōu)選稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。更優(yōu)選稀釋劑為乳糖。
[0012]組合物可包括包衣劑。包衣劑可以為糖包衣基料(coating base agent)、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料或緩釋膜包衣基料。包衣劑可包括增塑劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑或防腐劑。
[0013]組合物可為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。優(yōu)選組合物為片劑。
[0014]組合物包括約10%-約60%重量的化合物。更優(yōu)選約30%-約50%重量。
[0015]可采用高剪切制粒機(jī)、流化床制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)或捏和制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒。優(yōu)選采用高剪切制粒機(jī)或流化床制粒機(jī)進(jìn)行。
[0016]本發(fā)明的方法還包括將粒料干燥和/或壓片。在一些實(shí)施方案中，化合物和添加劑不共混合。在其它實(shí)施方案中，將化合物粉碎后與添加劑混合。
[0017]本發(fā) 明還提供通過(guò)本文提供的方法獲得的粒料。
[0018]除非另有定義，否則本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。在本說(shuō)明書(shū)中，單數(shù)形式還包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文中另有明確說(shuō)明。雖然類(lèi)似或等同于本文所述方法和材料的方法和材料可用于實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明，但下面描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其它參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用予以結(jié)合。并不承認(rèn)本文引用的參考文獻(xiàn)為要求保護(hù)的本發(fā)明的先有技術(shù)。如有沖突，則將以本說(shuō)明書(shū)(包括定義)為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實(shí)施例只是說(shuō)明性的，并無(wú)意是限制性的。[0019]根據(jù)下述詳述和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)將是顯而易見(jiàn)的。
[0020]附圖簡(jiǎn)述
圖1給出(±)-順式-3-(5, 6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-"]喹啉-1-基)-4_(L7-叼I哚-3-基)吡咯烷_(kāi)2，5-二酮和(±)_反式-3-(5,6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-1-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0021]發(fā)明詳述 藥物組合物和制劑
含有難溶于水的藥物的藥物制劑需要一些用于改進(jìn)藥物溶解性質(zhì)的工具。例如，粉碎藥物、加入表面活性劑或使藥物非晶形化是已知的。然而，加入表面活性劑可在化學(xué)上破壞藥物的穩(wěn)定。此外，根據(jù)表面活性劑的量，它需要吸附在添加劑上，然后加入固體制劑中。這會(huì)使生產(chǎn)步驟復(fù)雜化?；蛘撸顾幬锓蔷位姆椒ㄐ枰淖兙?。因此，這些工具的任一種均不容易。
[0022]通常，當(dāng)生產(chǎn)含有高濃度的難溶于水的藥物的組合物時(shí)，通過(guò)直接壓制將粉料壓片，或通過(guò)干法或濕法制粒方法產(chǎn)生粒料并壓片。然而，其中通過(guò)直接壓制將已粉碎的藥物的粉料壓片的前一方法，主要受藥物物理性質(zhì)的影響，常常在壓片的時(shí)候有大的重量差異，導(dǎo)致因產(chǎn)率所致的可 制造性差。此外，這種方法不利地具有差的藥物溶解性質(zhì)。此外，在后一方法中，甚至當(dāng)使用已粉碎的藥物的粉料通過(guò)干法制粒方法(例如使用滾壓機(jī)(rollercompactor))生產(chǎn)粒料,并將所得粒料壓片時(shí)，也受藥物物理性質(zhì)影響，并且在壓片的時(shí)候可具有大的重量差異，導(dǎo)致因產(chǎn)率所致的可制造性差。此外，這種方法不利地具有差的藥物溶解性質(zhì)。
[0023]本發(fā)明提供包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑。
[0024]本發(fā)明還提供一種方法，包括將組合物與至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液濕法制粒；任選將所得粒料與潤(rùn)滑劑混合。
[0025]本發(fā)明還提供包括一種方法，包括將組合物與至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液捏和；通過(guò)將捏和的混合物在沖模面或篩面擠壓將其擠出制粒；任選將所得粒料與潤(rùn)滑劑混
口 ο
[0026]在該組合物中，90%的顆?？删哂?7 μ m或更小的直徑，優(yōu)選約4 μπι-約10 μπι。在該組合物中，50%的顆粒具有7 μ m或更小的直徑,優(yōu)選約I μ m_約4 μ m。
[0027]組合物可基本不含表面活性劑、含有小于1%表面活性劑、含有小于0.5%表面活性劑或含有小于0.1%表面活性劑。
[0028]在37°C下在水中，化合物可具有0-3.5 μ g/mL的溶解度?；衔锟蔀槭絀I1、Ilia、IVa、IVb, Va或Vb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥或代謝物。優(yōu)選化合物為(-)_ 反式 _3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_(kāi)2，5- 二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或代謝物。[0029]組合物可包括添加劑。添加劑可為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑或矯正齊?。優(yōu)選稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。更優(yōu)選稀釋劑為乳糖。
[0030]組合物可包括包衣劑。包衣劑可為糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料或緩釋膜包衣基料。包衣劑可包括增塑劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑或防腐劑。
[0031]組合物可為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。優(yōu)選組合物為片劑。
[0032]組合物包括約10%-約60%重量的化合物。更優(yōu)選約30%-約50%重量。
[0033]可采用高剪切制粒機(jī)、流化床制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)或捏和制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒。優(yōu)選采用高剪切制粒機(jī)或流化床制粒機(jī)進(jìn)行。
[0034]本發(fā)明的方法還包括將粒料干燥和/或壓片。在一些實(shí)施方案中，化合物和添加劑不共混合。在其它實(shí)施方案中，將化合物粉碎后與添加劑混合。
[0035]本發(fā)明還提供通過(guò)本文提供的方法獲得的粒料。
[0036]按照本發(fā)明，即使片劑不含表面活性劑，也可產(chǎn)生含有經(jīng)粉碎的難溶于水的藥物且藥物的可制造性和溶解性質(zhì)優(yōu)異的片劑。
[0037]本發(fā)明的“難溶于水的藥物”是在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的藥物，優(yōu)選在37°C下在水中溶解度為0-5 μ g/mL的藥物，更優(yōu)選在37°C下在水中溶解度為0-3.5 μ g/mL的藥物，甚至更優(yōu)選(-)_反式-3-(5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基)-4-(1Η-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，最優(yōu)選(-)-反式 _3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
[0038]在本發(fā)明中，優(yōu)選應(yīng)在與添加劑混合前，將難溶于水的藥物粉碎。在本發(fā)明中，為了壓碎固體顆粒，通過(guò)向其施加機(jī)械力(例如沖擊、加壓、剪切或摩擦)進(jìn)行“粉碎”以減小粒徑，從而促進(jìn)均勻混合狀態(tài)的形成并由于藥物表面積(這是指比表面積SSA)增加而改進(jìn)藥物的溶解速度和生物利用度。已知的粉碎方法包括:用于獲得50%累積顆粒直徑約10μm的高速旋轉(zhuǎn)沖擊碾磨機(jī)(錘磨機(jī)和沖擊碾磨機(jī))，其通過(guò)粉碎室中高速旋轉(zhuǎn)錘或釘?shù)臎_擊力進(jìn)行粉碎；通過(guò)放入有粉料和磁性球的旋轉(zhuǎn)柱體中的沖擊力或摩擦力將粉料粉碎的carrier碾磨機(jī)(球磨機(jī)或振動(dòng)磨)；以及用于獲得50%累積顆粒直徑小于幾μ m的流能磨(噴射式碾機(jī))，其通過(guò)從噴嘴噴射壓縮空氣和原料顆粒，并通過(guò)粉碎室中空氣與渦旋顆粒射流促進(jìn)顆粒碰撞，來(lái)進(jìn)行粉碎。
[0039]顆?？刹捎靡韵路椒y(cè)量:
顆粒直徑分布測(cè)量?jī)x:HELOS (H1326) & RODOS System (由 Sympatec GmbH 生產(chǎn))； 激光衍射儀的測(cè)量范圍:0.5-875 μ m ；
激光衍射儀的計(jì)算方式:Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2)；
分散器:R0D0S,干法分散系統(tǒng)；
分散壓力:2.50巴；
真空度:90.00 mbar。
[0040]在上述條件下測(cè)量的顆粒直徑中，粒徑分布的50%累積顆粒直徑優(yōu)選為7 μ m或更小、更優(yōu)選I P m-7 μ m、進(jìn)一步更優(yōu)選I μ m_4 μ m ;粒徑分布的90%累積顆粒直徑優(yōu)選為17 μπι或更小、更優(yōu)選4 μ m-17 μπι、進(jìn)一步更優(yōu)選4 μ m-10 μ m ;以及粒徑分布的99%累積顆粒直徑優(yōu)選為27 μπι或更小、更優(yōu)選10 μ m-27 μπι、更優(yōu)選9 μ m_27 μπι、進(jìn)一步更優(yōu)選9 μ m-15 μ m。還更優(yōu)選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為7 μ m或更小,和粒徑分布的90%累積顆粒直徑為17 μ m或更??；進(jìn)一步更優(yōu)選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為Iμ m-7 μ m,和粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-17 μ m ;優(yōu)選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為I μπι-4 μ m，和粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-10 μπι。尤其優(yōu)選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為I μ m-7 μ m，粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-17 μ m，和粒徑分布的99%累積顆粒直徑為9 μ m-27 μ m ;最優(yōu)選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為I μ m-4 μ m,粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-10 μ m,和粒徑分布的99%累積顆粒直徑為9 μ m-15 μ m。
[0041]本發(fā)明的“添加劑”不受特別限制，只要它是常用于藥物固體制劑且不妨礙藥物給予的添加劑。其實(shí)例包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑和矯正劑。
[0042]用于本發(fā)明的稀釋劑可為例如有機(jī)稀釋劑或無(wú)機(jī)稀釋劑，有機(jī)稀釋劑包括:糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α -淀粉和糊精；纖維素衍生物，例如結(jié)晶纖維素；阿拉伯樹(shù)膠；和葡聚糖；無(wú)機(jī)稀釋劑包括:硅酸鹽衍生物，例如輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣和硅酸鋁鎂；磷酸鹽，例如磷酸氫鈣；碳酸鹽，例如碳酸鈣；和硫酸鹽，例如硫酸鈣；優(yōu)選為有機(jī)稀釋劑，更優(yōu)為選糖，甚至更優(yōu)選乳糖，最優(yōu) 選乳糖一水合物。
[0043]用于本發(fā)明的崩解劑可為例如纖維素衍生物，例如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉；化學(xué)改性淀粉/纖維素例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或部分預(yù)膠化淀粉或玉米淀粉，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲纖維素納。
[0044]用于本發(fā)明的粘合劑可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、預(yù)膠化淀粉、明膠、乙基纖維素或共聚維酮(copolyvidone)，優(yōu)選為羥丙基纖維素。
[0045]用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑可為例如硬脂酸；金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石粉；膠態(tài)硅石；蠟，例如珠蠟(beads wax)或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，例如硫酸鈉；二醇；富馬酸；硬脂富馬酸鈉；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸鈉；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；硅酸，例如硅酸酐或硅酸水合物；或上述舉例的淀粉衍生物，優(yōu)選為金屬硬脂酸鹽，更優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0046]用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑可為例如對(duì)羥基苯甲酸酯，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯銨；酚類(lèi)，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脫氫醋酸或山梨酸。
[0047]用于本發(fā)明的矯正劑可為例如甜味劑，例如糖精鈉或天冬甜素；酸化劑，例如檸檬酸、蘋(píng)果酸或酒石酸；香料，例如薄荷腦、檸檬香料、草莓香料或橙香料山-天冬氨酸；肌苷酸；甘草；L_谷氨酸鈉；氯化鈉；或甘草酸。
[0048]使用例如薄膜包衣設(shè)備進(jìn)行包衣。薄膜包衣劑的實(shí)例可包括糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料和緩釋膜包衣基料。
[0049]蔗糖用作糖包衣基料。此外，還可以使用選自以下的一種或兩種或更多種的組合:滑石粉、沉淀碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、聚乙烯吡咯烷酮和普魯蘭(pullulan)等。
[0050]水溶性膜包衣基料的實(shí)例可包括:纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖，例如普魯
[0051]腸膜包衣基料的實(shí)例可包括:纖維素衍生物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；丙烯酸衍生物例如(甲基)丙烯酸共聚物L(fēng)、(甲基)丙烯酸共聚物L(fēng)D和(甲基)丙烯酸共聚物S ;和天然產(chǎn)物，例如蟲(chóng)膠。
[0052]緩釋膜包衣基料的實(shí)例可包括:纖維素衍生物，例如乙基纖維素；和丙烯酸衍生物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
[0053]這些包衣基料可以其兩種或更多種的適當(dāng)比例用作混合物。此外，包衣基料還可任選含有合適的藥理學(xué)上可接受的添加劑，例如增塑劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑和/或防腐劑。
[0054]可用于本發(fā)明的增塑劑的類(lèi)型無(wú)特別限制，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)選擇。這類(lèi)增塑劑的實(shí)例可包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和山梨糖醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙酰檸檬酸三丁酯。
[0055]可用于本發(fā)明的掩蔽劑的實(shí)例可包括二氧化鈦。
[0056]可用于本發(fā)明的著色劑的實(shí)例可包括二氧化鈦、氧化鐵、氧化鐵紅、氧化鐵黃和yellow N0.5 aluminum lake talc。
[0057]可用于本發(fā)明的光澤劑的實(shí)例可包括巴西棕櫚蠟、滑石粉、明膠、蟲(chóng)膠和石蠟。
[0058]可用于本發(fā)明的防腐劑的實(shí)例可包括對(duì)羥基苯甲酸酯。
[0059]本發(fā)明還包括包含本發(fā)明的粒料的固體制劑。這類(lèi)固體制劑的實(shí)例可包括片劑(包括舌下片和口腔崩解片)、膠囊劑(包括軟膠囊劑和微囊劑)、顆粒劑、微粒劑、散劑、丸劑、咀嚼片和錠劑。固體制劑優(yōu)選為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑，最優(yōu)選片劑。
[0060]用于生產(chǎn)本發(fā)明的制劑的方法，可采用出版物例如Power Technology andPharmaceutical Process (D.Chulia 等,Elsevier Science Pub Co (December I,1993))中描述的通用方法進(jìn)行生產(chǎn)，特別優(yōu)選濕法生產(chǎn)方法。
[0061]已知多種濕法制粒方法例如高剪切制粒、流化床制粒、旋轉(zhuǎn)制粒和捏和制粒方法為本發(fā)明的濕法制粒方法。根據(jù)目的制劑的形式、原料的性質(zhì)等，采用被視為最優(yōu)的各方法。優(yōu)選采用高剪切制粒和流化床制粒方法，特別優(yōu)選高剪切制粒方法，該方法在制粒期間幾乎不損失內(nèi)容物。
[0062]在本發(fā)明的粒料中配制的難溶于水的藥物的量無(wú)特別限制，并為例如相對(duì)于粒料總重量的10-60%重量、優(yōu)選30-50%重量。
[0063]此外，在本發(fā)明的粒料中配制的添加劑的量無(wú)特別限制。例如，優(yōu)選配制相對(duì)于粒料總重量的20-80%重量(優(yōu)選40-60%重量)的稀釋劑、2-12%重量(優(yōu)選5-10%重量)的崩解劑、1-5%重量(優(yōu)選2-3%重量)的粘合劑和0.5-2%重量(優(yōu)選0.5-1.5%重量)的潤(rùn)滑劑。[0064]在本發(fā)明中，無(wú)需在高剪切制粒之前提前將難溶于水的藥物和稀釋劑共同粉碎。
[0065]在本發(fā)明中，高剪切制粒方法為下文所示方法。
[0066]將稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑等加入藥物中，通過(guò)在高剪切制粒機(jī)中攪拌槳葉和交叉螺旋槳的旋轉(zhuǎn)混合，接著用所加入的水或粘合劑溶液進(jìn)行高剪切制粒。在干燥后，進(jìn)行大小選擇以得到粒料。粒料也可使用水產(chǎn)生。將潤(rùn)滑劑加入所得粒料中并摻和。然后，將混合物壓片得到片劑。此外，可提供具有至少一層薄膜包衣的本發(fā)明的片劑。
[0067]在本發(fā)明中，流化床制粒方法為下文所示方法。
[0068]將稀釋劑和崩解劑等加入藥物中。使混合物在流化床制粒機(jī)中的氣流中流動(dòng)，將粘合劑溶液從噴嘴向其噴霧。通過(guò)顆粒碰撞促進(jìn)凝聚以增加粒徑。在干燥后，進(jìn)行大小選擇以得到粒料。
[0069]本發(fā)明的粒料是50%累積顆粒直徑為80-220微米的球形或不定的粒料。
[0070]本發(fā)明的制粒是指由呈粉末形式、團(tuán)塊形式、溶液或熔化液態(tài)等的原料制備具有幾乎均勻的形狀和大小的顆粒的過(guò)程，包括用于制備最終產(chǎn)品(例如顆粒劑、散劑或微粒劑)的制粒和用于制備生產(chǎn)片劑或膠囊劑的半成品的制粒等。本發(fā)明的粒料還包括用于稍后所述壓片的粒料。
[0071]在本發(fā)明中，短語(yǔ)“可制造性?xún)?yōu)異”是指甚至在固體制劑的大規(guī)模生產(chǎn)(例如工廠生產(chǎn))中，所得片劑的重量差異小，在壓片步驟中不產(chǎn)生例如剝落、粘沖和分層等問(wèn)題。重量差異用作適于作為日本藥典通用試驗(yàn)方法的劑量單位均一性的指數(shù)。含量均一性的評(píng)估值和評(píng)估值的最大允許接受值(Ll=15.0)可用作這類(lèi)指數(shù)。
[0072]壓片中問(wèn)題的指數(shù)的實(shí)例包括重量偏差和物理問(wèn)題(剝落、粘沖和分層)。
[0073]在本發(fā)明中，用于生產(chǎn)制劑的直接壓制方法是指以下方法，包括將稀釋劑、必要時(shí)將粘合劑/崩解劑以粉末形式加入藥物中，將潤(rùn)滑劑加入制備的混合物中，采用壓片機(jī)直接壓制混合物以形成片劑。
[0074]在本發(fā)明中，用于生產(chǎn)片劑的干法制粒方法是指包括以下的方法:將稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑等加入藥物中，將其混合；然后采用壓片機(jī)(預(yù)壓片方法)或滾壓機(jī)(滾壓方法)將原料粉壓模，接著通過(guò)合適的方法破碎/瓦解；并使用所產(chǎn)生的粒料制成片劑。
[0075]在本發(fā)明中，壓模過(guò)程是通過(guò)機(jī)械力向原料粉施加壓力使原料粉制成團(tuán)塊的過(guò)程。本文所用的儀器的實(shí)例可包括旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(由KIKUSUI SE ISAKUSHO LTD.,HATA IRONWORKS C0., LTD.,SUGAffARA SEIKI C0., Ltd.等制造)和干法制粒機(jī)例如滾壓機(jī)、滾筒制粒機(jī)和 Chilsonator (由 Freund Corp、TURBO KOGYO C0.，LTD.,KURIM0T0, LTD.、MATSUB0Corp.、NIPPON GRANULATOR C0., LTD.、Fuji Paudal C0., Ltd.等制造)。
[0076]在本發(fā)明中，破碎/瓦解過(guò)程是使用刀具、切割機(jī)等將在壓模過(guò)程中形成的團(tuán)塊壓碎成為合適大小的過(guò)程。本文所用的儀器的實(shí)例可包括切割機(jī)或篩分機(jī)例如動(dòng)力磨(power mill)、FitzMill、Fiore 和Comil (由Fuji Paudal C0., Ltd.> TOKUJU C0., LTD.、Powrex corp.等制造)。
[0077]在本發(fā)明中，用于生產(chǎn)片劑的濕法制粒方法為下文所示方法。
[0078]濕法制粒技術(shù)大體上歸類(lèi)為:“高剪切制粒型”，其通過(guò)攪拌槳葉和切碎機(jī)的旋轉(zhuǎn)，通過(guò)向原料粉和粘合劑施加高能剪切力和沖擊力進(jìn)行制粒；“擠出制粒型”，其通過(guò)將原料粉供給旋轉(zhuǎn)的螺旋槳部分，以壓力下的壓縮迫使其向前，并連續(xù)將壓縮產(chǎn)品從與螺旋槳端頭或側(cè)邊連接的沖模孔(金屬絲網(wǎng))中擠出，來(lái)進(jìn)行制粒；“旋轉(zhuǎn)制粒型”，將粘合劑噴射至旋轉(zhuǎn)的原料粉中或用粘合劑包覆旋轉(zhuǎn)的原料粉，來(lái)產(chǎn)生球形顆粒；和“流化床制粒型”，其包括使用原料粉在氣流中流動(dòng)，從噴嘴向其噴射粘合劑溶液，并通過(guò)顆粒碰撞促進(jìn)凝聚以增加粒徑?！案呒羟兄屏Ｐ汀卑ㄒ愿咚傩D(zhuǎn)槳葉的“帶攪拌槳葉的容器固定型制粒機(jī)”，例如 NMG、High-Speed Mixer、Vertical Granulator、Diosna、New Speed Kneader> SuperMixer 和 Henschel Mixer (由 NARA MACHINERY C0., LTD.>Fukae powtec>Powrex corp.>MUTUAL CORP.、OKADA SEIKO C0.，LTD.、Kawata Corp.、Mitsui Mining C0.，Ltd.等制造)?！皵D出制粒型”包括籃型或螺旋型擠出制粒機(jī)，例如DomeGraruBasketruzer和PelletExtrusion Granulator (由 DALTON C0., LTD.、Fuji Paudal C0., Ltd.、Ν.P.Labo C0.,Ltd.、AKIRAKIKO C0., Ltd.、Fukae powtec 等制造)?！靶D(zhuǎn)制粒型”包括 Malmerizer、CFGranulator 等(由 Fuji Paudal C0., Ltd.、Freund Corp.等制造)?！傲骰仓屏Ｐ汀卑ā傲骰残汀焙汀靶D(zhuǎn)流化床型”，所述“流化床型”包括GLATT或Flow Coater (由Powrexcorp.>Freund Corp.等制造)，所述“旋轉(zhuǎn)流化床型”包括 New Malmerizer、Spiral Flow、SPIRA COTA、Granulex 等(由 Fuji Paudal C0., Ltd.>DALTON C0., LTD.>Freund Corp、OKADA SEIKO C0.，LTD.等制造)。
[0079]由此獲得的粒料可依大小篩分以具有所需顆粒直徑，并制成散劑、微粒劑或顆粒劑形式的制劑。還可將這些制劑裝入膠囊殼以成膠囊劑。或者，必要時(shí)，進(jìn)一步向其中加入崩解劑和/或潤(rùn)滑劑 等，并且還可采用壓片機(jī)等將混合物壓模以形成片劑形式的制劑。例如混合或制粒等任何程序一般用于制藥技術(shù)的領(lǐng)域，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
[0080]在本發(fā)明中，按照日本藥典第15版段落中描述的溶解試驗(yàn)方法(儀器II)，使用900 mL含有1%月桂基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)作為試驗(yàn)溶液，在50 rpm下進(jìn)行試驗(yàn)，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘后收集各試驗(yàn)溶液進(jìn)行試驗(yàn)，通過(guò)吸收光譜法或高效液相色譜法[由Toyama Sangyo C0., Ltd制造的溶出度測(cè)定儀和由Shimadzu Corp.制造的分光光度計(jì)和高效液相色譜法]，測(cè)量化合物的溶解速度；對(duì)6片片劑進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算其溶解速度的平均值；可通過(guò)類(lèi)似試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)顆粒劑。
[0081]在本發(fā)明中，壓片是通過(guò)機(jī)械力向原料粉施加壓力以將原料粉制成團(tuán)塊的過(guò)程。其中所用的實(shí)例性?xún)x器可包括旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(由KIKUSUI SE I SAKUSHO LTD.、HATA ironWORKS C0.，LTD.、SUGAffARA SEIKI C0.，Ltd.、FETTE COMPACTING GmbH 等制造)。
[0082]本發(fā)明中所獲得的片劑可為圓形片劑或具有不定形狀的片劑，所述不定形狀的片劑具有例如正常的杯狀邊界表面(cup radius surface)、用于糖包衣的邊界表面、有斜緣的平面、有邊界的平面或有兩個(gè)邊界的凸面等表面形狀。片劑的大小無(wú)特別限制，只要是通常的藥物片劑的大小即可。對(duì)于圓形片劑，下限為5.0 _的直徑，上限為9.5 _。考慮可制造性或溶解性質(zhì)，優(yōu)選尺寸盡可能小的片劑。片劑的顏色無(wú)特別限制，可為白色或紅橙色。
[0083]使用3-(5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4_(1Η-吲哚 _3_ 基)吡咯烷_(kāi)2，5- 二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和各種添加劑通過(guò)各種生產(chǎn)方法由此產(chǎn)生的本發(fā)明的藥物制劑可長(zhǎng)期穩(wěn)定保存。
[0084]本發(fā)明的片劑中配制的包衣劑的量無(wú)特別限制，為相對(duì)于片劑總重量的例如
1.7-5.4%重量、優(yōu)選3.5-4.6%重量。
[0085]吡咯并喹啉基-吡咯-2，5- 二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷_(kāi)2，5- 二酮 式III和IIIa的吡咯并喹啉基-吡咯_2，5- 二酮化合物為:
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含在37°c下在水中溶解度為0-10 yg/mL的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑。
2.權(quán)利要求1的組合物,其中90%的顆粒具有17μ m或更小的直徑。
3.權(quán)利要求1的組合物,其中90%的顆粒具有約4μ m-約10 μ m的直徑。
4.權(quán)利要求1的組合物,其中50%的顆粒具有7μ m或更小的直徑。
5.權(quán)利要求1的組合物,其中50%的顆粒具有約Iμ m-約4 μ m的直徑。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物基本不含表面活性劑。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含小于1%的表面活性劑。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含小于0.5%的表面活性劑。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含小于0.1%的表面活性劑。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物具有在37°C下在水中0-3.5 μ g/mL的溶解度。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物是式II1、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥或代謝物。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物是(-)_反式_3-(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或代謝物。
13.權(quán)利要求1的組合物，其還包含添加劑。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述添加劑為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑或矯正劑。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述稀釋劑為乳糖。
17.權(quán)利要求1的組合物，其還包含包衣劑。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述包衣劑為糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料或緩釋膜包衣基料。
19.權(quán)利要求17的組合物，所述包衣劑還可包含增塑劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑或防腐劑。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為片劑。
22.權(quán)利要求1的組合物,其中所述化合物包含約10%-約60%重量。
23.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物包含約30%-約50%重量。
24.一種方法，所述方法包括: 將包含在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物與至少一種添加劑混合，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物與包含粘合劑的水性溶液一起濕法制粒；和任選將所得粒料與潤(rùn)滑劑混合。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述濕法制粒采用高剪切制粒機(jī)、流化床制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)或捏和制粒機(jī)進(jìn)行。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述濕法制粒采用高剪切制粒機(jī)進(jìn)行。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述濕法制粒采用流化床制粒機(jī)進(jìn)行。
28.一種方法，所述方法包括: 將包含在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物與至少一種添加劑混合，其中所述化合物呈結(jié)晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物與包含粘合劑的水性溶液一起捏和； 通過(guò)將捏和的混合物在沖模面或篩面擠壓進(jìn)行擠出制粒；和 任選將所得粒料與潤(rùn)滑劑混合。
29.—種通過(guò)權(quán)利要 求24或28的方法獲得的粒料。
【文檔編號(hào)】A61K31/404GK103930110SQ201280043415
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月7日
【發(fā)明者】山小瀨浩, 加藤隆史 申請(qǐng)人:艾科爾公司