含有羥烷基纖維素微粒的口腔內(nèi)崩解片的制作方法
【專利摘要】將累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15μm以上且小于40μm并且羥烷基的含量在40～80質(zhì)量%的范圍內(nèi)的羥烷基纖維素微粒、作為醫(yī)藥成分的主藥、根據(jù)需要的賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩釋劑、基材、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、pH緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定化劑、酸味料、香料、流化劑、清涼化劑、甜味料、美味成分、甜味增強(qiáng)劑等的添加劑干式壓片成型，得到口腔內(nèi)崩解片。
【專利說(shuō)明】含有羥烷基纖維素微粒的口腔內(nèi)崩解片
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的口腔內(nèi)崩解片。
[0002]本申請(qǐng)主張基于2011年9月26日在日本申請(qǐng)的日本特愿2011-209968號(hào)以及2012年I月30日在日本申請(qǐng)的日本特愿2012-017180號(hào)的優(yōu)先權(quán)，在此引用其內(nèi)容。
【背景技術(shù)】
[0003]在口腔內(nèi)容易崩解的口腔內(nèi)崩解片可以不用水服用，特別是對(duì)于吞咽能力低的幼兒或高齡者等來(lái)說(shuō)是非常有用的片劑。在該口腔內(nèi)崩解片中有使用羥烷基纖維素作為添加劑。例如，在專利文獻(xiàn)I中提出了含有37°c下20%水溶液的粘度為2000cps以下，并且25°C、相對(duì)濕度為75%下的平衡水分含量為20%以下的羥丙基纖維素并且實(shí)質(zhì)上不含有崩解劑的口腔內(nèi)崩解片。另外，在專利文獻(xiàn)2中提出了含有體積平均粒徑為0.1 μ m以上且小于15 μ m的羥烷基纖維素微粒的口腔內(nèi)崩解片。在專利文獻(xiàn)3中提出了含有通過(guò)干式激光衍射法得到的體積平均粒徑為25 μπι以下，松散體積密度為0.35g/mL以上，并且振實(shí)體積密度為0.60g/mL以上的低取代度羥丙基纖維素和糖.糖醇的固體制劑。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005]專利文獻(xiàn)
[0006]專利文獻(xiàn)1:日本特開2001-342128號(hào)公報(bào)
[0007]專利文獻(xiàn)2:W02011/065350`[0008]專利文獻(xiàn)3:日本特開2001-322927號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題
[0010]現(xiàn)有的口腔內(nèi)崩解片通過(guò)在保存中片劑吸收空氣中的水分而膨潤(rùn)，片劑的硬度有經(jīng)時(shí)地變化。另外，由于片劑的經(jīng)時(shí)的硬化變化，從而有片劑發(fā)生磨損等在保存上的操作中有限制。
[0011]解決技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)手段
[0012]即，本發(fā)明包括以下的實(shí)施方式。
[0013]〈1> 一種口腔內(nèi)崩解片，其中，含有累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15μπι以上且小于40 μ m并且羥烷基的含量在40~80質(zhì)量％的范圍內(nèi)的羥烷基纖維素微粒。
[0014]〈2>如〈1>所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，所述羥烷基纖維微粒的累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15 μ m以上且小于25 μ m。
[0015]<3>如〈1>或〈2>所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，所述羥烷基纖維素微粒的累計(jì)粒度分布中10%粒徑為10 μ m以下并且累計(jì)粒度分布中90%粒徑為30 μ m~60 μ m。
[0016]〈4>如〈1>~〈3>中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，所述羥烷基纖維素微粒的2%水溶液在20°C下的粘度在2.0~20.0mPa.s的范圍內(nèi)。
[0017]〈5>如〈4>所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，所述羥烷基纖維素微粒的2%水溶液在20°C下的粘度在2.0~2.9mPa.s的范圍內(nèi)。
[0018]<6>如<1>~<5>中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，所述羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
[0019]<7>如〈1>~〈6>中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，是通過(guò)干式制劑方法而得到的。
[0020]<8> 一種羥烷基纖維素微粒，其中，2%水溶液在20°C下的粘度在2.0~20.0mPa-s的范圍內(nèi)，累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15 μ m以上且小于40 μ m,并且羥烷基的含量在40~80質(zhì)量％的范圍內(nèi)。
[0021]發(fā)明的效果
[0022]本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片由于難以發(fā)生由保存中的吸濕而導(dǎo)致的膨脹，因此，抑制了經(jīng)時(shí)的硬度變化和伴隨其的磨損的發(fā)生。因此，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片在保存時(shí)操作容易。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0023]圖1是表示將片劑A和C在25°C、濕度為75%下保存時(shí)的磨損度的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0024]圖2是表示將片劑A和C在25°C、濕度為75%下保存時(shí)的硬度的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0025]圖3是表示將片劑A和C在40°C、濕度為75%下保存時(shí)的磨損度的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0026]圖4是表示將片劑D1、D2以及El~E3在40°C、濕度為75%下保存時(shí)的硬度的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0027]圖5是表示將片劑Dl、D2以及El~E3在40°C、濕度為75%下保存時(shí)的磨損度的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0028]圖6是表示將片劑D1、D2以及El~E3在40°C、濕度為75%下保存時(shí)的崩解時(shí)間的經(jīng)時(shí)變化的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0029]本
【發(fā)明者】們發(fā)現(xiàn):使用累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15 μπι以上且小于40 μπι并且羥烷基的含量在40~80質(zhì)量％的范圍內(nèi)的羥烷基纖維素微粒制造的口腔內(nèi)崩解片抑制了經(jīng)時(shí)的硬度變化，并且能夠抑制伴隨保存時(shí)間的增加的磨損的發(fā)生。本發(fā)明是通過(guò)基于該見解進(jìn)一步研討完成的發(fā)明。
[0030]本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片是含有羥烷基纖維素微粒而做成的。
[0031]該羥烷基纖維素微粒的累計(jì)粒度分布中50%粒徑(D50)為15μπι以上且小于40 μ m,優(yōu)選為15 μ m以上且小于25 μ m,進(jìn)一步優(yōu)選為15 μ m以上且小于20 μ m。
[0032]另外，用于本發(fā)明的羥烷基纖維素微粒的累計(jì)粒度分布中10%粒徑(DlO)優(yōu)選為
10μ m以下,進(jìn)一步優(yōu)選為2~10 μ m,更加優(yōu)選為3~9 μ m。另外，累計(jì)粒度分布中90%粒徑(D90)優(yōu)選為30~60 μ m，進(jìn)一步優(yōu)選為30~50 μ m，更加優(yōu)選為30~40 μ m。進(jìn)一步，(D90-D10)/D50的比優(yōu)選為0.1~7，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5~5，更加優(yōu)選為I~3。
[0033]羥烷基纖維素微粒的粒度分布可以通過(guò)例如分級(jí)或粉碎、噴霧干燥等進(jìn)行調(diào)節(jié)。優(yōu)選為，通過(guò)用超聲波篩的分級(jí)、通過(guò)用氣流磨的粉碎，可以得到具有上述的累計(jì)粒度分布的羥烷基纖維素微粒。[0034]用于本發(fā)明的羥烷基纖維素微粒的形狀沒有特別限制。另外，累計(jì)粒度分布可以使用激光衍射式粒度分布測(cè)定裝置(例如，HigashiNihon Computer C0.制造的“LDSA-2400”)，在空氣壓為3.0kgf/cm2、焦距為IOOmm的條件下進(jìn)行測(cè)定。另外，顆粒形狀可以用掃描電子顯微鏡(例如，日本電子公司制造的“JSM-7330”)進(jìn)行觀察。
[0035]用于本發(fā)明的羥烷基纖維素微?？梢园凑誛02011/065350等記載的公知的方法進(jìn)行制造。具體來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)使氫氧化鈉作用于原料的纖維素，制成堿纖維素，接著使堿纖維素與氧化烯烴進(jìn)行取代反應(yīng)而得到。取代反應(yīng)之后，可以在反應(yīng)液中加入醋酸或鹽酸等酸中和氫氧化鈉，接著進(jìn)行精制。通過(guò)該取代反應(yīng)，纖維素的葡萄糖環(huán)單元中的-OH基的一部分或者全部被-O-(R-O)m-H基取代。在此，R表示2價(jià)的烷基。m是I以上的自然數(shù)。
[0036]作為取代反應(yīng)中使用的氧化烯烴，可以列舉氧化乙烯、氧化丙烯等。其中，在本發(fā)明中優(yōu)選使用氧化丙烯。如果使用氧化丙烯進(jìn)行取代反應(yīng)，則可以得到羥丙基纖維素。
[0037]本發(fā)明中使用的羥烷基纖維素中，羥烷基的含量?jī)?yōu)選在40~80質(zhì)量％的范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選在53~78質(zhì)量％的范圍內(nèi)。如果羥烷基的含量在該范圍內(nèi)，則容易得到抗拉強(qiáng)度或崩解性優(yōu)異的口腔內(nèi)崩解片。另外，羥烷基的含量可以按照基于USP24 (美國(guó)藥典)的方法或者日本特開2002-207030號(hào)公報(bào)中記載的方法的方法求得。另外，所述羥烷基纖維素微粒優(yōu)選為羥丙基纖維素微粒。
[0038]本發(fā)明的羥烷基纖維素微粒的2%水溶液在20°C下的粘度優(yōu)選在2.0~20.0mPa.s的范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選在2.0~2.9mPa.s的范圍內(nèi)。粘度是表示羥烷基纖維素的聚合度的指標(biāo)，基于日本藥典第十六次改正版進(jìn)行測(cè)定。如果粘度在上述范圍內(nèi)，則得到口腔內(nèi)崩解片時(shí)的操作性變得良好。粘度高則有得到的片劑的抗拉強(qiáng)度稍微變高的傾向。粘度低則有得到的片劑的崩解時(shí)間變短的傾向。
[0039]本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片中所含的羥烷基纖維素微粒的含量沒有特別限制，優(yōu)選在口腔內(nèi)崩解片中為0.5~10質(zhì)量`％，進(jìn)一步優(yōu)選為I~5質(zhì)量％。在為該含量的情況下，呈現(xiàn)優(yōu)異的保存穩(wěn)定性，并且呈現(xiàn)良好的口腔內(nèi)崩解性。
[0040]本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片通常包含作為醫(yī)藥成分的主藥。
[0041]作為醫(yī)藥成分，可以列舉滋養(yǎng)強(qiáng)壯保健藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、抗痙攣藥、中樞神經(jīng)作用藥、腦代謝改善劑、抗癲癇劑、交感神經(jīng)興奮劑、胃腸藥、解酸劑、抗?jié)儎?、?zhèn)咳祛痰劑、止吐劑、呼吸促進(jìn)劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗過(guò)敏藥、齒科口腔用藥、抗組胺劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿藥、降血壓劑、血管收縮藥、冠狀血管舒張藥、末梢血管擴(kuò)張藥、抗高脂血癥劑、利膽劑、抗生素、化療劑、抗糖尿病劑、骨質(zhì)疏松癥用劑、骨骼肌松弛藥、止暈劑、激素劑、生物堿類麻藥、磺胺類劑、痛風(fēng)治療藥、抗凝血?jiǎng)?、抗惡性腫瘤劑、阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease)治療藥等。這些可以單獨(dú)使用I種或者將2種以上組合使用。
[0042]作為滋養(yǎng)強(qiáng)壯保健藥，例如可以列舉維生素A、維生素D、維生素E(d-a -生育酚乙酸酯等)、維生素BI (二苯甲酰硫胺素、呋喃硫胺鹽酸鹽等)、維生素B2 (核黃素丁酸酯等)、維生素B6 (鹽酸吡哆醇等)、維生素C (抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉等)、維生素B12 (醋酸羥鈷胺等)等的維生素；鈣、鎂、鐵等的礦物質(zhì)；蛋白質(zhì)、氨基酸、寡糖、生藥等。
[0043]作為解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，例如可以列舉阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、乙水楊胺、布洛芬、鹽酸苯海拉明、dl-馬來(lái)酸氯苯那敏、磷酸雙氫可待因(dihydrocodeine phosphate)、那可丁(noscapine)、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸苯丙醇胺、咖啡因、無(wú)水咖啡因、舍雷肽酶(serrapeptase)、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、氟芬那酸、水楊酰胺、氨基比林、酮洛芬、噴哚美辛、布可隆(bucolome)、噴他佐辛等。
[0044]作為抗精神病藥，例如可以列舉氯丙嗪、利血平等。作為抗焦慮藥，例如可以列舉阿普唑侖、利眠寧、地西泮等。作為抗抑郁藥，例如可以列舉丙咪嗪、麥普替林、安非他命等。作為催眠鎮(zhèn)靜藥，例如可以列舉艾司唑侖、硝西泮、地西泮、哌拉平、苯巴比妥鈉等。作為抗痙攣藥，例如可以列舉東莨菪堿氫溴酸鹽、鹽酸苯海拉明、鹽酸罌粟堿等。作為中樞神經(jīng)作用藥，例如可以列舉胞磷膽堿(citicolin)、rotirenine等。作為腦代謝改善劑,例如可以列舉長(zhǎng)春西汀、鹽酸甲氯芬酯等。作為抗癲癇劑，例如可以列舉苯妥英鈉、卡馬西平等。作為交感神經(jīng)興奮劑，例如可以列舉鹽酸異丙腎上腺素等。
[0045]作為胃腸藥，例如可以列舉淀粉酵酶、含糖胃蛋白酶、莨菪提取物、纖維素酶AP3、脂肪酶AP、肉桂油等健胃消化劑；鹽酸小棄堿(berberine chloride)、耐性乳酸菌、雙歧桿菌等調(diào)整胃腸的藥等。作為解酸劑，例如可以列舉碳酸鎂、碳酸氫鈉、硅酸鋁鎂、合成水滑石、沉淀碳酸鈣、氧化鎂等。作為抗?jié)儎?，例如可以列舉蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁等。
[0046]作為鎮(zhèn)咳祛痰劑，例如可以列舉鹽酸氯哌斯汀、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrolbromide )、茶堿、愈創(chuàng)木酹磺酸鉀、愈創(chuàng)甘油醚、磷酸可待因等。作為止吐劑，例如可以列舉鹽酸地芬尼多、甲氧氯普胺等。作為呼吸促進(jìn)劑，例如可以列舉酒石酸左洛啡烷等。作為支氣管擴(kuò)張劑，例如可以列舉茶堿、硫酸沙丁胺醇。作為抗過(guò)敏藥，例如可以列舉氨來(lái)咕諾(amlexanox)、塞曲司特等。
[0047]作為齒科口腔用藥，例如可以列舉土霉素、曲安奈德、鹽酸氯己定、利多卡因等。作為抗組胺劑，例如可以列舉鹽酸苯海拉明、異丙嗪、鹽酸氮異丙嗪、dl-馬來(lái)酸氯苯那敏等。作為強(qiáng)心劑，例如可以列舉咖`啡因、地高辛等。作為抗心律失常藥，例如可以列舉鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾等。
[0048]作為利尿藥，例如可以列舉異山梨醇、呋塞米等。作為降血壓劑，例如可以列舉鹽酸地拉普利、卡托普利、六甲溴銨、鹽酸肼屈嗪(hydralazine hydrochloride)、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸馬尼地平、坎地沙坦酯(candesartan ci Iexeti I)、甲基多巴、氯沙坦、纟顏沙坦(valsartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、波米沙坦(pomisartan)、利匹沙坦(ripisartan)、弗拉沙坦(Forasartan)等。
[0049]作為血管收縮劑，例如可以列舉鹽酸苯福林等。作為冠狀血管舒張劑，例如可以列舉鹽酸卡波羅孟(carbocromen hydrochloride)、嗎多明、鹽酸維拉帕米等。作為末梢血管擴(kuò)張藥，例如可以列舉桂利嗪等。作為抗高脂血癥劑，例如可以列舉西立伐他汀鈉(cerivastatin sodium)、辛伐他汀、普伐他汀鈉(pravastatin sodium)等。作為利膽劑，例如可以列舉去氫膽酸、曲匹布通等。作為抗生素，例如可以列舉頭孢氨芐、阿莫西林、鹽酸匹美西林(pivmecillinam hydrochloride)、鹽酸頭孢替安、鹽酸頭孢唑蘭、鹽酸頭孢甲肟、頭孢磺啶鈉等的頭孢烯類抗生素；氨芐西林、環(huán)青霉素、磺芐西林鈉、萘啶酸、依諾沙星等的合成抗菌劑；卡蘆莫南鈉(carumonam Sodium)等的單菌(monobactam)抗生素；青霉烯(penem)類抗生素以及碳青霉烯類抗生素等。[0050]作為化療劑，例如可以列舉鹽酸磺胺甲噻二唑(sulfamethizole1ιy(1；θ(Λ1ο；?(1θ)、_,.(1:1?Βζο?8?ι1?.οηθ)等。作為抗糖尿病劑,例如可以列舉甲苯磺丁脲、伏格列波糖、(鹽酸)吡格列酮、曲格列酮(troglitazone)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙米列酯(emiglitate)等。作為骨質(zhì)疏松癥用劑,例如可以列舉依普黃酮等。作為骨骼肌松弛藥，例如可以列舉美索巴莫等。作為止暈藥，例如可以列舉鹽酸氯苯甲嗪、茶苯海明等。
[0051]作為激素劑，例如可以列舉三碘代甲狀腺素鈉鹽、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、潑尼松龍、奧生多龍(oxendolone)、醋酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)等。作為生物堿類麻藥,例如可以列舉鴉片、鹽酸嗎啡、吐根、鹽酸羥考酮、鴉片生物堿鹽酸鹽、鹽酸可卡因等。作為磺胺劑，例如可以列舉磺胺(sulfamine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)等。作為痛風(fēng)治療藥，例如可以列舉別嘌醇、秋水仙堿等。作為抗凝血?jiǎng)?例如可以列舉雙香豆素等。作為抗惡性腫瘤劑,例如可以列舉5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、絲裂霉素等。作為阿爾茲海默病治療藥，例如可以列舉艾地苯醌、長(zhǎng)春西汀等。
[0052]對(duì)于醫(yī)藥成分，為了覆蓋其味道或臭味等，或者為了腸溶或緩釋等，也可以進(jìn)行包覆。作為包覆劑，例如可以列舉腸溶性聚合物、胃溶性聚合物、水溶性聚合物、難溶性聚合物、蠟等。
[0053]本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片，除了羥烷基纖維素微粒以外，也可以根據(jù)需要包含賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩釋劑、基材、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑、pH緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定化劑、酸味料、香料、流化劑、清涼化劑、甜味料、美味成分、甜味增強(qiáng)劑等的添加劑。
[0054]作為賦形劑，例如可以列舉寡糖(例如，乳糖)、糖類、淀粉、加工淀粉、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇)、無(wú)機(jī)鹽、硫酸鈣、鋁和鎂硅酸鹽絡(luò)合物和氧化物等。無(wú)機(jī)鹽的賦形劑的 例子可以列舉如磷酸氫鈣二水合物那樣的磷酸鹽或者硫酸鹽等。
[0055]作為結(jié)合劑，例如可以列舉聚維酮、乳糖、淀粉、加工淀粉、糖類、阿拉伯膠、黃蓍膠(gum tragacanth)、瓜爾膠、果膠、蠟類結(jié)合劑、微結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、共聚維酮(copolyvidone)、海藻酸鈉等。
[0056]作為崩解劑，例如可以列舉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、低取代度羥丙基纖維素等。
[0057]作為潤(rùn)滑劑，例如可以列舉硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、硬脂富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯(例如，硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蘧酸、油酸、月桂酸、山崳酸、芥子酸)等。
[0058]作為緩釋劑，例如可以列舉海藻酸鈉、羧乙烯基聚合物；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EUDRAGIT RS (商品名)，Rohm Pharma公司]、丙烯酸乙酯?甲基丙烯酸甲酯共聚物懸濁液[EUDRAGIT NE (商品名)，Rohm Pharma公司]等的丙烯酸類高分子等。
[0059]作為著色劑，例如可以列舉食用黃色5號(hào)、食用紅色2號(hào)、食用藍(lán)色2號(hào)等食用色素、食用色淀(lake)色素、二氧化三鐵等。
[0060]作為pH調(diào)節(jié)劑，只要是制劑【技術(shù)領(lǐng)域】中通常使用的就可以使用，例如可以列舉鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等的無(wú)機(jī)酸；醋酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、草酸、乳酸、戊二酸、水楊酸、酒石酸等的有機(jī)酸；或者它們的鹽等。
[0061]作為pH緩沖劑，可以列舉胺類緩沖劑以及碳酸鹽類緩沖劑等。[0062]作為表面活性劑，可以列舉月桂基硫酸鈉、聚山梨酯80、氫化油、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇等。
[0063]作為穩(wěn)定化劑，可以列舉生育酚、乙二胺四乙酸四鈉、煙酸酰胺、環(huán)糊精類等。
[0064]作為酸味料，例如可以列舉檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等。
[0065]作為香料，可以列舉包含草莓的各種水果香料以及酸奶香料、檸檬油、橙油、薄荷醇等。
[0066]作為流化劑，例如可以列舉輕質(zhì)無(wú)水硅酸、含水二氧化硅、滑石等。
[0067]作為清涼化劑,可以列舉薄荷腦、樟腦以及冰片等職烯類化合物(單職烯醇等)等。
[0068]作為甜味料，可以列舉人工和天然甜味料，例如阿斯巴甜、乙?；前匪徕?、糖精、糖精鈉、三氯蔗糖、糖的甜味料(例如，木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、麥芽糖、部分水解淀粉(例如，麥芽糖醇的糖漿)、粉糖(固體玉米糖漿(corn syrup solid))、以及糖醇(例如，山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油))以及這些的組
八
口 ο
[0069]作為美味成分，可以列舉谷氨酸、肌苷酸或者其鹽等。
[0070]作為甜味增強(qiáng)劑，可以列舉氯化鈉、氯化鉀、有機(jī)酸鹽以及磷酸鹽等。
[0071]口腔內(nèi)崩解片的制造方法沒有特別限制。例如，可以列舉在主藥中添加混合賦形劑或崩解劑等，在其中混煉入羥烷基纖維素微粒，用顆粒機(jī)等造粒，接著進(jìn)行干燥、制粒，在其中混合硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，將該混合物壓片的方法(濕式顆粒壓片法、干式顆粒壓片法)；混合主藥、賦形劑以及羥烷基纖維素微粒，在其中混合潤(rùn)滑劑，將該混合物壓片的方法(干式直接壓片法)等。其中，本發(fā)明優(yōu)選干式直接壓片法或干式顆粒壓片法等的干式制劑方法。
[0072]實(shí)施例
[0073]以下，列舉實(shí)施例以及比較例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例和比較例不對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限定。
[0074]實(shí)施例1
[0075]將3質(zhì)量份的羥丙基纖維素微粒(10%粒徑為6.5 μ m，50%粒徑為17 μ m，90%粒徑為35 μ m，2%水溶液在20°C下的粘度為2.6mPa.s，羥烷基的含量為63質(zhì)量％)、0.5質(zhì)量份的硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)、2質(zhì)量份的交聯(lián)聚維酮(崩解劑)、0.5質(zhì)量份的二氧化硅(流化劑)、34.5質(zhì)量份的結(jié)晶纖維素(八“(^1? PH-102)(賦形劑)以及60質(zhì)量份的對(duì)乙酰氨基酚(藥物)的混合物，使用小型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(VELA50312SS2MZ菊水制作所)，以壓片壓`力IOkN壓片，得到片劑A (片劑質(zhì)量200mg)。將剛制造后的片劑A的硬度(kgf)、磨損度(％)以及崩解時(shí)間(min)示于表1中。
[0076]在此，所述羥丙基纖維素微粒通過(guò)氣流磨粉碎調(diào)節(jié)粒度分布。
[0077]硬度(kgf)是使用ERWEKA硬度計(jì)(TBH28，ERffEKA公司制造)對(duì)10片片劑進(jìn)行測(cè)定，將其測(cè)定值算術(shù)平均后的值。
[0078]磨損度(％)是將30片片劑放入磨損度試驗(yàn)機(jī)(直徑27cm，TFT-1200，富山產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制造)，使之旋轉(zhuǎn)100次之后測(cè)定的值。
[0079]崩解時(shí)間(min)是根據(jù)日本藥典第十五次改正版崩解試驗(yàn)法在37°C的精制水中對(duì)6片片劑分別測(cè)定直至片劑完全崩解的時(shí)間，將其測(cè)定值算術(shù)平均后的值。[0080]實(shí)施例2
[0081 ] 將3質(zhì)量份的羥丙基纖維素微粒(10%粒徑為6.5 μ m，50%粒徑為17 μ m，90%粒徑為35 μ m，2%水溶液在20°C下的粘度為2.6mPa.s，羥烷基的含量為63質(zhì)量％)、0.5質(zhì)量份的硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)、2質(zhì)量份的交聯(lián)聚維酮(崩解劑)、0.5質(zhì)量份的二氧化硅(流化劑)、34.5質(zhì)量份的乳糖/玉米淀粉(質(zhì)量比7/3)(賦形劑)以及60質(zhì)量份的對(duì)乙酰氨基酚(藥物)的混合物，使用與實(shí)施例1相同的裝置，以壓片壓力IOkN壓片，得到片劑B (片劑質(zhì)量200mg)。將剛制造后的片劑B的硬度(kgf)、磨損度(％)以及崩解時(shí)間(min)示于表1中。
[0082]在此，所述羥丙基纖維素微粒通過(guò)氣流磨粉碎調(diào)節(jié)粒度分布。
[0083]比較例I
[0084]將0.5質(zhì)量份的硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)、2質(zhì)量份的交聯(lián)聚維酮(崩解劑)、0.5質(zhì)量份的二氧化硅(流化劑)、37.5質(zhì)量份的結(jié)晶纖維素(Avicel? PH-102)(賦形劑)以及60質(zhì)量份的對(duì)乙酰氨基酚(藥物)的混合物，使用與實(shí)施例1相同的裝置，以壓片壓力IOkN壓片，得到片劑C (片劑質(zhì)量200mg)。將剛制造后的片劑C的硬度(kgf)、磨損度(％)以及崩解時(shí)間(min)示于表1中。
[0085]表1:
【權(quán)利要求】
1.一種口腔內(nèi)崩解片，其中， 含有累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15 μ m以上且小于40 μ m并且羥烷基的含量在40~80質(zhì)量％的范圍內(nèi)的羥烷基纖維素微粒。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔內(nèi)崩解片，其中， 所述羥烷基纖維微粒的累計(jì)粒度分布中50%粒徑為15 μ m以上且小于25 μ m。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口腔內(nèi)崩解片，其中， 所述羥烷基纖維素微粒的累計(jì)粒度分布中10%粒徑為10 μ m以下并且累計(jì)粒度分布中90%粒徑為30 μ m~60 μ m。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中， 所述羥烷基纖維素微粒的2%水溶液在20°C下的粘度在2.0~20.0mPa.s的范圍內(nèi)。
5.如權(quán)利要求4所述的口腔內(nèi)崩解片，其中， 所述羥烷基纖維素微粒的2%水溶液在20°C下的粘度在2.0~2.9mPa.s的范圍內(nèi)。
6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中， 所述羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
7.如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中， 所述口腔內(nèi)崩解片是通過(guò)干式制劑方法而得到的。
8.—種羥烷基纖維素微粒，其中， 該羥烷基纖維素微粒的2%水溶液在20°C下的粘度在2.0~20.0mPa.s的范圍內(nèi)，該羥烷基纖維素微粒累計(jì)粒度 分布中50%粒徑為15 μ m以上且小于40 μ m,并且該羥烷基纖維素微粒的羥烷基的含量在40~80質(zhì)量％的范圍內(nèi)。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK103826660SQ201280045819
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年9月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】津江晉一郎, 霜鳥武司, 加藤隆 申請(qǐng)人:日本曹達(dá)株式會(huì)社