新雜環(huán)衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物，其用于制備治療與組胺4受體的不同功能相關(guān)的疾病的藥物。所述藥物尤其用于治療炎性疾病、過敏反應(yīng)、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻瘙癢、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、濕疹、瘙癢癥、皮膚瘙癢、蕁麻疹、特發(fā)性慢性蕁麻疹、硬皮病、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、眼部炎癥、干眼病、心功能障礙、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎性腸病(包括結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導(dǎo)的(也稱作I型)糖尿病、狼瘡、術(shù)后粘連、前庭障礙和癌癥。
【專利說明】新雜環(huán)衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于制備藥物的新雜環(huán)化合物，所述藥物用于治療與組胺4受體的不同功能相關(guān)的疾病。特別地，所述藥物用于治療炎性疾病、過敏反應(yīng)、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻瘙癢、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、濕疹、瘙癢，皮膚瘙癢、蕁麻疹、特發(fā)性慢性蕁麻疹、硬皮病、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、眼部炎癥、干眼病、心功能障礙、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎性腸病(包括結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導(dǎo)的(也稱作I型)糖尿病、狼瘡、術(shù)后粘連、前庭障礙和癌癥。
【背景技術(shù)】
[0002]組胺是一種源于生物的胺，其在免疫和炎癥應(yīng)答中起核心作用并且還是一種神經(jīng)遞質(zhì)。例如，組胺控制抗原呈遞細(xì)胞(樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、T細(xì)胞、B細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞增殖或樹突細(xì)胞和肥大細(xì)胞中細(xì)胞因子分泌的不同功能(JDDG，2010，8，495-504)。存在4種組胺受體(組胺I受體、組胺2受體、組胺3受體和組胺4受體)(Br.J.Pharm2006,147, S127-S135)。急性過敏反應(yīng)受遍布于體內(nèi)的組胺I受體的控制(Br.J.Pharmac.Chemother.1966, 27,427-439),而胃酸分泌受如組胺I受體一樣也遍布于體內(nèi)的組胺2受體的控制(Naturel972，236，385-390)。眾所周知中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)分泌受在神經(jīng)元中表達(dá)的組胺3受體的控制(Naturel983，302，832-837)。組胺4受體進(jìn)一步解釋了許多無法僅用組胺I受體、組胺2受體和組胺3受體解釋的信號(hào)傳導(dǎo)過程的生理學(xué)功能。組胺4受體于1994年被首次報(bào)道且其克隆僅僅自2000年以來進(jìn)行。組胺4受體是一種G-蛋白偶聯(lián)受體，其由390個(gè)氨基酸組成且通過結(jié)合Gi/o蛋白被活化以增加鈣濃度或抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP) (The Open Immunology Journal, 2009, 2,9-41)。組胺 4 受體主要在骨髓或嗜酸細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞中表達(dá)，也在脾、胸腺、肺、心臟和腸中被觀察到(Nat.Rev.Drug Discov.2008, 7,41-53 ；Biohem.Biophys.Res.Commun.2000，279，615-620)。組胺4受體不僅在免疫應(yīng)答中起核心作用，而且對不同的免疫細(xì)胞的活化和遷移、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生具有作用(J.1mmunol.2005，174，5224-5232 ； J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305，1212-1221 ；J.Allergy Clin.1mmno1.2007，120，300-307 ； J.Recept.Signal Transduct.Res.2002，22，431-448)。
[0003]在不同的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，眾所周知組胺4受體在炎癥和瘙癢中起重要作用(J.Allergy Clin.1mmnol.2007,119,176-183 ；J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,309,404-413)。尤其是作為研究結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在過敏性小鼠哮喘模型中組胺4拮抗劑通過控制Th2 (T輔助型2)反應(yīng)緩解肺炎，并證實(shí)了組胺4拮抗劑有效地抑制組胺-誘導(dǎo)的瘙癢。這種對過敏性炎癥和瘙癢的雙重作用是組胺4受體可以成為治療過敏性皮膚病例如特應(yīng)性皮炎的良好靶標(biāo)這一事實(shí)的基礎(chǔ)(J.1nvest.Dermatol.2010，130 (4)，1023-1033)。
[0004]在這種免疫細(xì)胞中，對組胺4受體的不同功能的拮抗作用是炎性疾病、瘙癢、疼痛、過敏性鼻炎、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、特發(fā)性慢性蕁麻疹、炎性痛、神經(jīng)性疼痛和骨關(guān)節(jié)炎疼痛的研究的關(guān)鍵焦點(diǎn)。此外，通告了近期涉及組胺4受體對癌癥的有效性的研究，由此預(yù)計(jì)將其研發(fā)為抗癌藥。
[0005]近來，W02010/030785中已經(jīng)報(bào)道了基于喹喔啉的衍生物對組胺4受體顯示活性。然而，它們未在動(dòng)物模型中顯示足夠的體內(nèi)藥理學(xué)活性，因?yàn)樗鼈兊娜芙舛群痛x穩(wěn)定性不聞。
[0006]本發(fā)明的公開內(nèi)容
[0007]技術(shù)問題
[0008]本發(fā)明的雜環(huán)化合物(包括吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶和萘啶)顯示與常規(guī)的人組胺4受體(hH4R)抑制劑例如W02010/030785中公開的那些相同或更高的組胺4受體抑制活性；顯示對組胺各亞型受體和膜上的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道的選擇性；具有更高的溶解度、代謝穩(wěn)定性并因此具有有效的藥代動(dòng)力學(xué)特性，由此用于以較低劑量和較少給藥次數(shù)的治療；顯示對組胺-誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞例如肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞浸潤的抑制作用，并因此在特應(yīng)性皮炎模型中具有強(qiáng)的抗炎和抗瘙癢作用；并且對5-羥色胺3受體具有選擇性以預(yù)防副作用例如腹灣或便秘(Clinical and Experimental Immunology, 2010,161,19-27 ；Pharmacology&Therapeutics,2010,128，146-169)，這歸因于組胺 4 受體(hH4R)配體與5-羥色胺3受體配體之間的高度結(jié)構(gòu)相似性(BMCL，2011，21，5460-5464)。因此，本發(fā)明的目的在于提供這種新的雜環(huán)化合物和包含它們的藥物組合物。
[0009]因?yàn)楸景l(fā)明的新雜環(huán)化合物和包含它們的藥物組合物顯示強(qiáng)的人組胺4受體(hH4R)抑制活性，所以它們用于治療或預(yù)防炎性疾病、過敏反應(yīng)、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻瘙癢、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、濕疹、瘙癢、皮膚瘙癢、蕁麻疹、特發(fā)性慢性蕁麻疹、硬皮病、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、眼部炎癥、干眼病、心功能障礙、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎性腸病(包括結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導(dǎo)的(也稱作I型)糖尿病、狼瘡、術(shù)后粘連、前庭障礙和癌癥。
[0010]問題的解決方式
[0011 ] 本發(fā)明提供了式I的雜環(huán)化合物
[0012][式1]
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式I的雜環(huán)化合物 [式I]
2.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中XpX2和X3各自獨(dú)立地是C或N,且X4是N。
3.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中1、\、Y3、Y4和Y5各自獨(dú)立地是C或雜原子(優(yōu)選獨(dú)立地選自Ν、0和S的雜原子)，條件是ΥρΥ2、Υ3、Υ4和Y5中的至少三個(gè)是N。
4.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、O和S的雜原子)的飽和或不飽和3-8元單-或多-雜環(huán)基，其中R1未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自NR6R7X1-C6烷基-NR6R7和R8。
5.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自-H !-C1-C6烷基！-C1-C6 1?代烷基！-C1-C6全1?代烷基；-1?素(-F、Cl、-Br、-1) ;_CN !-C1-C6烷氧基！-C1-C6鹵代烷氧基；-CfC6全鹵代烷氧基；-C2_C7烯基；-C2-C8炔基和-OH。
6.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 W X3和X4各自獨(dú)立地是C或N，條件是Xp X2, X3和X4中的至少一個(gè)是N， R1是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、0和S的雜原子)的飽和或不飽和3-12元單-或多-雜環(huán)基，其中R1未被取代或被1-3個(gè)`取代基取代，所述取代基選自_NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7 和 R8 ;或 R1 選自-NR6R7 和 R8, R2> R3> R4和R5可以相同或不同；且它們各自獨(dú)立地選自-H ^C1-C6烷基^C1-C6鹵代烷基；-CfC6全鹵代烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-1) ;_CN !-C1-C6烷氧基！-C1-C6鹵代燒氧基^C1-C6全鹵代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；和-OH， 條件是當(dāng)X1是N時(shí)，R2不存在；當(dāng)X2是N時(shí)，R3不存在；當(dāng)X3是N時(shí)，R4不存在；且當(dāng)X4是N時(shí)，R5不存在，
Y5各自獨(dú)立地是C或雜原子(優(yōu)選獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子)，條件是Yp Y2、Y3> Y4和Y5中的至少兩個(gè)是獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子， Y2和Y3各自可以獨(dú)立地被R9取代， Y4可以被_Η或-C1-C6烷基取代， R6和R7各自獨(dú)立地選自-H ；-C1-C6烷基；和-羧基(-C00H)， R8選自-C1-C6烷基；和-C3-C8環(huán)烷基，且 R9選自-H ；-C1-C6烷基；和-C3-C7環(huán)烷基， 其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基和炔基各自可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中雜環(huán)基是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、O和S的雜原子)的飽和或不飽和3-6元雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中\(zhòng)、\、X3和X4各自獨(dú)立地是C或N，條件是Xp X2, X3和X4中的至少一個(gè)是N， R1是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、0和S的雜原子)的飽和或不飽和3-12元單-或多-雜環(huán)基，其中R1未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-NR6R7和R8, R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它們各自獨(dú)立地選自-H ^C1-C6烷基^C1-C6鹵代烷基；_ 1-- (-F、-Cl、-Br、_I) ;_CN ;-C「C6 烷氧基！-C1-C6 1?代烷氧基「C2_C7 烯基；和-C2-C8炔基， 條件是當(dāng)X1是N時(shí)，R2不存在；當(dāng)X2是N時(shí)，R3不存在；當(dāng)X3是N時(shí)，R4不存在；且當(dāng)X4是N時(shí)，R5不存在， Yp Y2、Y3> Y4和Y5各自獨(dú)立地選自C、N和O，條件是Yp Y2、Y3> Y4和Y5中的至少兩個(gè)是N或O， Y2和Y3各自可以獨(dú)立地被R9取代， R6和R7各自獨(dú)立地選自-H和-C1-C6烷基， R8選自-C1-C6烷基，且 R9選自-H、-C1-C6烷基和-C3-C7環(huán)烷基， 其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基和炔基各自可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中雜環(huán)基是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、O和S的雜原子)的飽和或不飽和3-6元雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 W X3和X4各自獨(dú)立地是C或N，條件是Xp X2, X3和X4中的至少一個(gè)是N， R1是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自`N、O和S的雜原子)的飽和或不飽和3-6元雜環(huán)基，其中R1未被取代或被-NR6R7取代， R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它們各自獨(dú)立地選自-H ^C1-C6烷基^C1-C6鹵代烷基；_ 鹵素(-F、Cl、-Br、-1) ;_CN !-C1-C6 烷氧基！-C1-C6 鹵代烷氧基；-C2_C7 烯基；和-C2-C8炔基， 條件是當(dāng)X1是N時(shí)，R2不存在；當(dāng)X2是N時(shí)，R3不存在；當(dāng)X3是N時(shí)，R4不存在；且當(dāng)X4是N時(shí)，R5不存在， Yp Y2、Y3> Y4和Y5各自獨(dú)立地選自C、N和0，條件是Yp Y2、Y3> Y4和Y5中的至少兩個(gè)是N, Y2和Y3各自可以獨(dú)立地被R9取代， R6和R7各自獨(dú)立地選自-H和-C1-C6烷基，且 R9選自-H、-C1-C6烷基和-C3-C7環(huán)烷基， 其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基和炔基各自可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中雜環(huán)基是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、O和S的雜原子)的飽和或不飽和3-6元雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 W X3和X4各自獨(dú)立地是C或N，條件是Xp X2, X3和X4中的至少一個(gè)是N， R1是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自N、O和S的雜原子)的飽和或不飽和3-6元雜環(huán)基，其中R1未被取代或被-NR6R7取代， R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它們各自獨(dú)立地選自-H ^C1-C6烷基^C1-C6鹵代烷基；和-鹵素(-F、-Cl、-Br、-1), 條件是當(dāng)X1是N時(shí)，R2不存在；當(dāng)X2是N時(shí)，R3不存在；當(dāng)X3是N時(shí)，R4不存在；且當(dāng)X4是N時(shí)，R5不存在， Yp Y2、Y3> Y4和Y5各自獨(dú)立地選自C、N和O，條件是Yp Y2、Y3> Y4和Y5中的至少兩個(gè)是N, Y2和Y3各自可以獨(dú)立地被R9取代， R6和R7各自獨(dú)立地選自-H和-C1-C6烷基，且 R9選自-H和-C1-C6烷基， 其中烷基和雜環(huán)基各自可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中雜環(huán)基是包含1-3個(gè)雜原子(優(yōu)選選自Ν、0和S的雜原子)的飽和或不飽和3-6元雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自: 3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e][1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物I); 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物2)； 4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e][I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物3)；` 8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物4)； 3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e][I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物5)； 6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物6)； 8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物7)；1_(8_氯吡唳并[2, 3-e] [I, 2, 4] 二唑并[4, 3_a]批嗪_4_基)氮雜環(huán)丁燒-3-胺(化合物8)； (R)-1-(8-氯吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(化合物9)； (R)-1-(8-氯吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物10)； (R)-1-(3-氯吡啶并[3，2-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物11)； 8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物12)； 4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e][1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪_8_腈(化合物13)； 8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物14)； 8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物 15)； ，8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物16)；，7，8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物17)； ，1-(8-氯吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物18)； (S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物19)； (S)-8-氯-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2, 3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物20)； ，8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7-腈(化合物21)； ，8-氯-4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2, 3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物22)； ，8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪(化合物23)； ，1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物24)； ，4-(3-(甲基氨基) 氮雜環(huán)丁 烷-1-基)吡啶并[2, 3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪-8-腈(化合物25)； 4_(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-8-腈(化合物26)；，1-(7，8-二氯吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物27)； ， 8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)吡唳并[2, 3-e] [I, 2, 4] 二唑并[4, 3_a]吡嗪-7-腈(化合物28)； ，8-氯-4-(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(IH)-基)吡啶并[2，3_e] [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物29)； (R)-1-(8-氯吡啶并[2，3-e] [I, 2, 4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)吡咯烷_3_胺(化合物30)； ， 9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e][1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶(化合物31)； ，9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶(化合物 32)； 1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3，2-e] [I, 2，4]三唑并[1，5_c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物33)； ，9-氯-2-環(huán)丙基-N，N-二乙基吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶_5_胺(化合物34)；，9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶(化合物 ，35)；1-(9-氯吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶_5_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物36)； 9-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [I, 2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物37)； 9-氯-2-環(huán)丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶(化合物38)； 9-氯-2-環(huán)丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶(化合物39)； 9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[I, 5-c]嘧啶(化合物40)； 9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[1，5_c]嘧啶(化合物41)； 9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[4，3-c]嘧啶(化合物42)； 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c][l，8]萘啶(化合物43)；1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c] [1,8]萘啶_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物44)； 8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c] [I, 8]萘啶(化合物45)； 8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2`-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪(化合物46)； 8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪(化合物47)； 1-(8-碘吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物48)； 8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物49)； N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物50)； 1-(8-( 二氟甲基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物51)； N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2，3-e] [1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_4_基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物52)； 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物53)； 1-(8-乙炔基吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物54)； N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物55)； 1-(8-乙基吡啶并[2，3-e] [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物56)； 4-(3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶并[2, 3-e] [1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-8-醇(化合物57)；1-(8-甲氧基吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物58)； 1-(8-( 二氟甲氧基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物59)； 8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物60)； 8-氯-7-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物61)；.7，8- 二氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物62)； 8-氯-7-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物63)； 8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物64)； 1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物65)； 8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物66)； 1-(8，9-二氯吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物67)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺鹽酸鹽(化合物68)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e]四唑并[l，5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺鹽酸鹽(化合物69)； 8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物70)； 8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物71)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)_3_甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物72)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物73)； 8-溴-4-(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2 (IH)-基)吡啶并[2，3_e] [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物74)； 4_(六氫吡咯并[I, 2-a]吡嗪-2 (IH)-基)-8-碘吡啶并[2，3_e] [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物75)； 8-氯-4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1- 基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物 76)；4-((IS, 4S) -2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚 _2_ 基)-8-氯吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物77)； 8-氯-4- ((IS, 4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)吡啶并[2，3-e][I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物78)； 8-氯_4-(1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物79)； 8-氯-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物80)； (R)-1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物81)； 8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)_基)吡啶并[2，3_e] [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物82)； 8-氯-4-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3, 4-b]吡唳-6 (2H)-基)吡唳并[2, 3-e] [I, 2, 4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物83)； 1-(8-氯吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N，N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物84)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e][1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N，N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物85)； (1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)氮雜環(huán)丁烷_3_基)(甲基)氨基甲酸(化合物86)；2-((8-氯吡啶并[2，3-e][I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇(化合物87)； 1-(8-氯咪唑并[l，2-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物88)； 1-(8-溴咪唑并[l，2-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物89)； (1- (8-氯-2-甲基噁唑并[4，5-c] [I, 8]萘啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷_3_基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物90)； 1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4，5-c][l，8]萘啶-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物91)； 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c] [I, 8]萘啶(化合物92)； 1-(8-氯吡啶并[2，3-e]四唑并[l，5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物93)； 8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e]四唑并[1，5_a]吡嗪(化合物94)；1-(8-溴吡啶并[2，3-e]四唑并[l，5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物95)； 8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e]四唑并[1，5_a]吡嗪(化合物96)；1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[1，5_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物97)； 8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[1，5_a]吡嗪(化合物98)； 1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物99)； 8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物100)； 8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)吡唳并[2, 3-e] [I, 2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡嗪-7-醇HCl鹽(化合物101)； N-(1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-甲基羥基胺(化合物102)； 1-(2-溴吡啶并[3，2-e]吡咯并[l，2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物103)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺2，2，2-三氟乙酸鹽(化合物104)； (S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物105)； (R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物106)； 1-(8-溴-1，2-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶并[2，3_e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物107)；` 1-(8-溴-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶并[2，3-e]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物108)； 1-(9-溴-2-甲基吡唑并[l，5-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶_5_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物109)； 1-(9-溴吡唑并[l，5-c]吡啶并[3，2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物110)； N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物111); 4-(3-(甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶并[2, 3-e] [1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-8-胺(化合物112); N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物113); 1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物114)； 1-(2-溴吡啶并[2，3-e]吡咯并[l，2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_胺(化合物115)； 1-(2-氯吡啶并[3，2-e] [1,2,4]三唑并[4, 3-a]批嗪_6_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物116)； 1-(8-氯吡啶并[3，4-e] [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(化合物117);1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺甲磺酸鹽(化合物118)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺馬來酸鹽(化合物119); 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁燒_3_胺2-羥基丙烷-1, 2, 3- 二甲酸鹽(化合物120)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺硝酸鹽(化合物121)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺氫碘酸鹽(化合物122)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺磷酸鹽(化合物123)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺4，4’ -亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)鹽(化合物124)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺氫溴酸鹽(化合物125)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺硫酸鹽(化合物126)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(2R，3R) -2，3- 二羥基琥珀酸鹽(化合物127)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁燒_3_胺(IS) - (+)-10-樟腦橫酸鹽(化合物128)； 8-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_胺(化合物129)； 1-(8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_基)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(S) -2-羥基丙酸鹽(化合物130)； N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2，3-e] [I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_4_胺三氟乙酸鹽(化合物131);和 4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2，3-e] [1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽(化合物132)。
11.具有如權(quán)利要求1中所定義的式I的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括下列步驟: (a)通過使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使式4的化合物芳基化制備式3的化合物； (b)通過使所制備的式3的化合物芳基化制備式2的化合物；和 (c)環(huán)化所制備的式2的化合物(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
[式2]
12.具有式5的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式5是其中Yp Y2和Y4是N的如權(quán)利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步驟: (a)通過鹵化式10的化合物制備式9的化合物； (b)通過氰化所制備的式9的化合物制備式8的化合物； (c)通過酰化所制備的式8的化合物制備式7的化合物； (d)通過環(huán)化所制備的式7的化合物、然后鹵化制備式6的化合物；和 (e)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)對所制備的式6的化合物進(jìn)行芳基化(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟): [式5]
13.具有式11的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式11是其中^4和Y5是N的如權(quán)利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步驟: (a)通過使式17的化合物芳基化制備式16的化合物； (b)通過使所制備的式16的化合物酰亞胺化制備式15的化合物； (c)通過?；苽涞氖?5的化合物制備式14的化合物； (d)通過環(huán)化所制備的式14的化合物制備式13的化合物； (e)通過還原所制備的式13的化合物、然后鹵化制備式12的化合物；和 (f)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)對所制備的式12的化合物進(jìn)行芳基化(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
[式 11]
14.具有式18的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式18是其中Y2和Y3是N的如權(quán)利要求1中所定義的式I，該方法包括下列步驟:(a)通過式23的化合物與式22的化合物的弗瑞德-克來福特反應(yīng)制備式21的化合物； (b)通過環(huán)化所制備的式21的化合物制備式20的化合物； (c)通過鹵化所制備的式20的化合物制備式19的化合物；和 (d)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)對所制備的式19的化合物進(jìn)行芳基化(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
[式 18]
15.具有式24的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式24是其中YpY3和Y4是N的如權(quán)利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步驟: (a)通過環(huán)化式29的化合物制備式28的化合物； (b)通過鹵化所制備的式28的化合物、然后羥基化制備式27的化合物； (c)通過使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使所制備的式27的化合物芳基化、然后鹵化制備式26的化合物； (d)通過使所制備的式26的化合物芳基化制備式25的化合物；和 (e)環(huán)化所制備的式25的化合物(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
[式 24]
16.具有式30的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式30是其中Y2是N且Y4是O的如權(quán)利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步驟: (a)通過酯化式37的化合物制備式36的化合物； (b)通過使所制備的式36的化合物芳基化制備式35的化合物； (c)通過環(huán)化所制備的式35的化合物制備式34的化合物； (d)通過所制備的式34的化合物的烯醇化加成反應(yīng)制備式33的化合物； (e)通過環(huán)化所制備的式33的化合物制備式32的化合物； (f)通過鹵化所制備的式32的化合物制備式31的化合物；和 (g)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)對所制備的式31的化合物進(jìn)行芳基化(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
[式 30]
17.具有式38的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式38是其中Y1是N且Y2和Y3各自獨(dú)立地是C或N的如權(quán)利要求1中所定義的式1，該方法包括下列步驟: (a)通過式42的化合物與式41的化合物的鈴木偶合反應(yīng)制備式40的化合物； (b)通過鹵化所制備的式40的化合物制備式39的化合物；和 (c)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)對所制備的式39的化合物進(jìn)行芳基化(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
[式 38]
18.具有式43的結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述式43是其中Y5是N的如權(quán)利要求1中所定義的式I，該方法包括下列步驟: (a)通過式47的化合物的吡咯化制備式46的化合物； (b)通過環(huán)化所制備的式46的化合物制備式45的化合物； (c)通過鹵化所制備的式45的化合物制備式44的化合物；和 (d)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)對所制備的式44的化合物進(jìn)行芳基化(或者，可以包括使R1脫保護(hù)的步驟):
19.藥物組合物，包含有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的化合物或其外消旋體、異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的載體。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中該組合物顯示人組胺4受體(hH4R)抑制活性。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中該組合物用于治療或預(yù)防選自炎性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、眼病、皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾病、疼痛疾病、心臟病和人組胺4受體(hH4R)_相關(guān)疾病的疾病。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中該組合物用于治療或預(yù)防選自鼻息肉、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、鼻瘙癢、鼻竇炎、鼻充血、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、濕疹、瘙癢癥、皮膚瘙癢、蕁麻疹、特發(fā)性慢性蕁麻疹、硬皮病、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、眼部炎癥、干眼病、心功能障礙、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、炎性腸病(包括結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、自身免疫性甲狀腺病、免疫介導(dǎo)的(也稱作I型)糖尿病、狼瘡、術(shù)后粘連、癌癥和前庭障礙的疾病。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK103889986SQ201280051950
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】扈泌秀, 尹東午, 韓善榮, 李元一, 金貞淑, 樸月成, 安成梧, 金惠貞 申請人:C&C新藥研究所