以二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物為有效成分的醫(yī)藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為另一實(shí)施方案AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為又另一實(shí)施方案因AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物。本發(fā)明人對(duì)具有AXL抑制作用的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)了特定的二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物具有AXL抑制作用，含有這些化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物對(duì)以下癌具有治療效果：與AXL相關(guān)的癌、作為另一實(shí)施方案AXL高度表達(dá)的癌、作為又另一實(shí)施方案因AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌，從而完成了本發(fā)明。
【專利說明】
以二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物為有效成分的醫(yī)藥組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及以（例如）二氨基雜環(huán)甲酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成 分的與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] AXL為受體型酪氨酸激酶，并且是在中心具有細(xì)胞跨膜區(qū)、在其羧基末端側(cè)具有酪 氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、在氨基末端側(cè)具有胞外區(qū)的蛋白質(zhì)。到目前為止，報(bào)道了在急性白血病、 星狀細(xì)胞瘤、乳腺癌、大腸癌、食道癌、消化道間質(zhì)瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑 色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌中AXL的過 度表達(dá)（Mol · Cancer Ther · 20110ct; 10( 10): 1763-73 ·) 〇
[0003] 另外，近年來，已報(bào)道因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性。例如，在具有 EGFR的激活突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，大多通過諸如厄洛替尼、吉非替尼之類的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（以下有時(shí)稱為"EGFR抑制劑"）來誘導(dǎo)腫瘤的抑制，但該效果并不持續(xù)， 腫瘤會(huì)獲得抗藥性而開始再增殖。對(duì)獲得了對(duì)厄洛替尼抗藥性的NSCLC樣本進(jìn)行解析，結(jié)果 觀察到:AXL的表達(dá)增加時(shí)，在某些情況下AXL的配體GAS6的表達(dá)增加(Nat.Genet.2012Jul 1 ;44(8): 852-60.)。同樣的結(jié)果也在非臨床試驗(yàn)中示出，雖然EGFR突變陽性HCC827肺癌細(xì) 胞株為厄洛替尼敏感性，但通過在體外進(jìn)行厄洛替尼暴露而得到厄洛替尼耐藥性HCC827細(xì) 胞后，示出AXL的過度表達(dá)。若在該細(xì)胞中通過分子生物學(xué)技術(shù)抑制AXL，則恢復(fù)對(duì)厄洛替尼 的敏感性。相反地，導(dǎo)入了AXL基因的HCC827AXL穩(wěn)定表達(dá)株顯示出厄洛替尼抗藥性(Nat Genet.2012Jul 1；44(8):852-60.)〇
[0004] 據(jù)報(bào)道，除了肺癌細(xì)胞以外，在對(duì)于厄洛替尼獲得了耐藥性的頭頸部癌細(xì)胞株中 也見到了 AXL的表達(dá)上升，并且通過AXL抑制劑或利用分子生物學(xué)技術(shù)抑制AXL，而顯示出對(duì) 厄洛替尼的敏感性(Mol .Cancer Ther. 2013Nov; 12(11) :2541-58.)〇
[0005] 據(jù)報(bào)道，在雌激素受體、孕激素受體和HER2受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中，AXL高度表 達(dá)的細(xì)胞也顯示出對(duì)EGFR抑制劑的抗藥性（Sci.Signal.2013Aug 6;6(287):ra66.)。
[0006] 已經(jīng)報(bào)道了 AXL和對(duì)化療的抗藥性有關(guān)的各種癌。在急性骨髓性白血病(AML)臨床 樣本中，對(duì)于化療獲得了抗藥性的細(xì)胞中也顯示出AXL的過度表達(dá)，并且AXL穩(wěn)定表達(dá)的AML 細(xì)胞株也顯示出化療抗藥性，因此據(jù)認(rèn)為AXL為治療抗藥性的原因 （Cancer Lett. 2008Sep 18;268(2) :314-24.)。在星狀細(xì)胞腫瘤臨床樣本中也觀察到了AXL過度表達(dá)，是預(yù)后不良的 因素。另外，在顯示出AXL高度表達(dá)的星狀細(xì)胞腫瘤細(xì)胞株中，通過利用siRNA來抑制AXL，由 此觀察到對(duì)首選療法的替莫唑胺、卡鉑的敏感性增強(qiáng)(Mol. Cancer Ther. 2010May;9(5): 1298-307.)。在食道癌臨床樣本中也觀察到AXL的高度表達(dá)，在食道癌細(xì)胞株中，通過利用 siRNA來抑制AXL，順鉑的敏感性增強(qiáng)，相反地通過AXL的過度表達(dá)而成為順鉑抗藥性 (Cancer Res. 2013Jan 1; 73( 1): 331-40.)。在EGFR突變陽性以外的肺癌細(xì)胞中，順鉑為首 選藥物且可以觀察到總生存期的延長(zhǎng)，但是在持續(xù)性的給藥后觀察到抗藥性癌的出現(xiàn)。在 肺癌細(xì)胞株中建立順鉑抗藥性癌后，觀察到AXL的高度表達(dá)，通過利用siRNA抑制AXL，順鉑 的敏感性增強(qiáng)（Cancer Sci · 2013Jul; 104(7): 904-11 ·) 〇
[0007] 已知6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺（以下有時(shí)稱為"化合物A"）或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為癌治療用醫(yī)藥組合物的有效成分是有用的(專利文獻(xiàn)1)。
[0008] 關(guān)于化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，專利文獻(xiàn)1中作為實(shí)施例547公開了其游離 體，作為實(shí)施例577公開了其半富馬酸鹽，并確認(rèn)了對(duì)ALK (試驗(yàn)例1~試驗(yàn)例4 )、RET (試驗(yàn)例 5)、R0S(試驗(yàn)例6)、FLT3(試驗(yàn)例7)的各種激酶的抑制作用。在該文獻(xiàn)中，進(jìn)一步記載了以下 內(nèi)容:該文獻(xiàn)中記載的某一化合物在78種類的各種激酶中，在5nM的濃度下，對(duì)7種激酶顯示 出50%以上的抑制作用(試驗(yàn)例8)。然而，雖然在該78種類的各種激酶中含有AXL，但并沒有 記載和暗示該化合物對(duì)AXL顯示出抑制作用，并且關(guān)于該化合物為該文獻(xiàn)記載的哪種化合 物也沒有記載。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn)
[0011] 專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開第W0 2010/128659號(hào)小冊(cè)子

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明要解決的課題
[0013] 本發(fā)明提供與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，作為某一實(shí)施方案提供AXL高度 表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，作為另一實(shí)施方案提供因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療 的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物。
[0014] 解決課題的手段
[0015] 本發(fā)明人以創(chuàng)制癌治療用醫(yī)藥組合物為目的進(jìn)行了廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6-乙基-3_({3_甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基 氨基）吡嗪-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的AXL抑制作用，以這種化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物可用作與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、 作為某一實(shí)施方案AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為另一實(shí)施方案因 AXL活化而 獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，從而完成了本發(fā)明。
[0016] 即，本發(fā)明涉及含有6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基] 苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基）吡嗪-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥 學(xué)上可接受的賦形劑的與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為某一實(shí)施方案AXL高度表 達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為另一實(shí)施方案因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥 性的癌的治療用醫(yī)藥組合物。
[0017]此外，本發(fā)明涉及含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的與AXL相關(guān)的癌的治療 劑、作為某一實(shí)施方案AXL高度表達(dá)的癌的治療劑、作為另一實(shí)施方案因 AXL活化而獲得對(duì) 抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療劑。
[0018]此外，本發(fā)明涉及:化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造與AXL相關(guān)的癌的治 療用醫(yī)藥組合物、作為某一實(shí)施方案用于制造 AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為 另一實(shí)施方案用于制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合 物的用途;化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療與AXL相關(guān)的癌、作為某一實(shí)施方案用 于治療AXL高度表達(dá)的癌、作為另一實(shí)施方案用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的 抗藥性的癌的用途；用于治療與AXL相關(guān)的癌、作為某一實(shí)施方案用于治療AXL高度表達(dá)的 癌、作為另一實(shí)施方案用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A 或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及，與AXL相關(guān)的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥 學(xué)上可接受的鹽施用至對(duì)象，作為某一實(shí)施方案AXL高度表達(dá)的癌的治療方法，包括將有效 量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至對(duì)象，作為另一實(shí)施方案因 AXL活化而獲得對(duì)抗 癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽施 用至對(duì)象。需要說明的是，"對(duì)象"為有必要進(jìn)行該治療的人或其他動(dòng)物，作為某一實(shí)施方 案，為有必要進(jìn)行該治療的人。
[0019] 發(fā)明的效果
[0020] 作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的有效成分的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽具有AXL 抑制作用，并且可以作為與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為某一實(shí)施方案AXL高度 表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為另一實(shí)施方案因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗 藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的有效成分使用。
[0021] 附圖簡(jiǎn)要說明
[0022] [圖1 ]圖1為示出了通過對(duì)HCC827皮下荷瘤小鼠進(jìn)行厄洛替尼給藥而制作厄洛替 尼耐藥性HCC827皮下荷瘤模型小鼠的過程，以及其后的厄洛替尼給藥組、化合物A給藥組、 厄洛替尼與化合物A組合使用組的模型動(dòng)物的腫瘤體積的圖?？v軸表示腫瘤體積，橫軸表示 天數(shù)。
[0023][圖2]圖2為示出了對(duì)于HCC827皮下荷瘤小鼠（未以抗癌藥物處理）的厄洛替尼給 藥組、化合物A給藥組、厄洛替尼與化合物A組合使用組的模型動(dòng)物的腫瘤體積的圖?？v軸表 示腫瘤體積，橫軸表示天數(shù)。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0025] 如上所述，化合物A的化學(xué)名稱為6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 所示。
[0026] [化學(xué)式1]
[0027]
[0028] 與AXL相關(guān)的癌是指癌的原因之一為AXL的癌，可以列舉(例如)AXL高度表達(dá)的癌、 以及因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌。作為AXL高度表達(dá)的癌，可以列舉急 性白血病、星狀細(xì)胞瘤、乳腺癌、大腸癌、食道癌、消化道間質(zhì)瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、卡波西肉 瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌 當(dāng)中與正常組織相比AXL過度表達(dá)的癌。另外，作為因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗 藥性的癌，可以列舉:對(duì)于利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非 小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、以及雌激素受體、孕激素受體和HER2受體陰性的乳腺癌(三陰性乳 腺癌）；對(duì)于化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病和星狀細(xì)胞瘤；以及對(duì)于利用順鉑的治療 獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌。
[0029]作為在對(duì)于利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì) 胞癌、頭頸部癌和三陰性乳腺癌中使用的EGFR抑制劑，可以列舉厄洛替尼、吉非替尼、和拉 帕替尼，作為某一實(shí)施方案可以列舉厄洛替尼和吉非替尼，作為另一實(shí)施方案可以列舉厄 洛替尼。作為在對(duì)于化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病和星狀細(xì)胞瘤中使用的化療劑， 可以列舉阿糖胞苷、依諾他濱、伊達(dá)比星、柔紅霉素、或者這些的組合。
[0030] 在將含有本發(fā)明的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物用于治療因 AXL 活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的情況下，期望將其與該抗癌藥物組合使用。
[0031] 以下示出本發(fā)明的某些實(shí)施方案。
[0032] (1-1)-種與A)(L相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A和藥學(xué)上可接受 的賦形劑。作為某一實(shí)施方案，一種AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A 和藥學(xué)上可接受的賦形劑。作為另一實(shí)施方案，一種因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗 藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0033] (1-2)化合物A用于制造與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途。作為某一實(shí) 施方案，化合物A用于制造 AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途。作為另一實(shí)施方 案，化合物A用于制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物 的用途。
[0034] (1-3)化合物A用于治療與AXL相關(guān)的癌的用途。作為某一實(shí)施方案，化合物A用于 治療AXL高度表達(dá)的癌的用途。作為另一實(shí)施方案，化合物A用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗 癌藥物治療的抗藥性的癌的用途。
[0035] (1-4)-種化合物A，其用于治療與A)(L相關(guān)的癌。作為某一實(shí)施方案，一種化合物 A，其用于治療A)(L高度表達(dá)的癌。作為另一實(shí)施方案，一種化合物A，其用于治療因 A)(L活化 而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0036] (1-5)-種與AXL相關(guān)的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A施用至對(duì)象。作為 某一實(shí)施方案，一種AXL高度表達(dá)的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A施用至對(duì)象。作 為另一實(shí)施方案，一種因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將 有效量的化合物A施用至對(duì)象。
[0037] (2-1)-種與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A半富馬酸鹽和藥 學(xué)上可接受的賦形劑。作為某一實(shí)施方案，一種AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其 含有化合物A半富馬酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。作為另一實(shí)施方案，一種因 AXL活化而 獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A半富馬酸鹽和藥 學(xué)上可接受的賦形劑。
[0038] (2-2)化合物A半富馬酸鹽用于制造與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途。 作為某一實(shí)施方案，化合物A半富馬酸鹽用于制造 AXL高度表達(dá)的癌的治療用醫(yī)藥組合物的 用途。作為另一實(shí)施方案，化合物A半富馬酸鹽用于制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療 的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途。
[0039] (2-3)化合物A半富馬酸鹽用于治療與AXL相關(guān)的癌的用途。作為某一實(shí)施方案，化 合物A半富馬酸鹽用于治療AXL高度表達(dá)的癌的用途。作為另一實(shí)施方案，化合物A半富馬酸 鹽用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途。
[0040] (2-4)-種化合物A半富馬酸鹽，其用于治療與AXL相關(guān)的癌。作為某一實(shí)施方案， 一種化合物A半富馬酸鹽，其用于治療AXL高度表達(dá)的癌。作為另一實(shí)施方案，一種化合物A 半富馬酸鹽，其用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0041] (2-5)-種與AXL相關(guān)的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A半富馬酸鹽施用 至對(duì)象。作為某一實(shí)施方案，一種AXL高度表達(dá)的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A半 富馬酸鹽施用至對(duì)象。作為另一實(shí)施方案，一種因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性 的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A半富馬酸鹽施用至對(duì)象。
[0042] (3)如（1-1)或（2-1)中記載的醫(yī)藥組合物、（1-2)或（2-2)中記載的用途、（1-3)或 (2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或（2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者 (1-5)或(2-5)中記載的治療方法，其中與AXL相關(guān)的癌為AXL高度表達(dá)的癌、或因 AXL活化而 獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0043] (4)如（1-1)或（2-1)中記載的醫(yī)藥組合物、（1-2)或（2-2)中記載的用途、（1-3)或 (2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或（2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者 (1 -5)或(2-5)中記載的治療方法，其中AXL高度表達(dá)的癌為急性白血病、星狀細(xì)胞瘤、乳腺 癌、大腸癌、食道癌、消化道間質(zhì)瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、 骨肉瘤、胰管腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌當(dāng)中AXL過度表達(dá)的癌。
[0044] (5)如（1-1)或（2-1)中記載的醫(yī)藥組合物、（1-2)或（2-2)中記載的用途、（1-3)或 (2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或（2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者 (1-5)或(2-5)中記載的治療方法，其中因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌為 對(duì)于利用EGFR抑制劑的治療獲得了抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì)胞肺癌或頭頸 部癌。作為某一實(shí)施方案，如（1-1)或(2-1)中記載的醫(yī)藥組合物、（1-2)或(2-2)中記載的用 途、（1-3)或(2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或(2-4)中記載的化合物A半富馬 酸鹽、或者（1-5)或(2-5)中記載的治療方法，其中因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥 性的癌為對(duì)于利用EGFR抑制劑的治療獲得了抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì)胞肺 癌。
[0045] (6-1)-種與A)(L相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A或其藥學(xué)上可接 受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實(shí)施 方案，如（1-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實(shí)施方 案，如(2-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方 案，如（3)中記載的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方 案，如（4)中記載的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方 案，如（5)中記載的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方 案，如（1-1)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合 物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（2-1)中記載的因 AXL活 化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑 組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(3)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥 性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案， 如(4)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其特 征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(5)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì) 抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0046] (6-2)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合 物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實(shí)施方案，如（1-2)中記載的用 途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實(shí)施方案，如（2-2)中記載的用途，其特 征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（3)中記載的用途，其特征在于， 與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(4)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑 制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(5)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合 使用。作為又另一實(shí)施方案，如（1-2)中記載的用于制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療 的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另 一實(shí)施方案，如(2-2)中記載的用于制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的 治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如 (3)中記載的用于制造因 A)(L活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合 物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(4)中記載的用于 制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征 在于，與EGFR抑制劑組合使用。此外作為又另一實(shí)施方案，如(5)中記載的用于制造因 AXL活 化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR 抑制劑組合使用。
[0047] (6-3)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療與AXL相關(guān)的癌的用途，其特征在 于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實(shí)施方案，如（1-3)中記載的用途，其特征在于，與 EGFR抑制劑組合使用。作為另一實(shí)施方案，如(2-3)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制 劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(3)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使 用。作為又另一實(shí)施方案，如（4)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為 又另一實(shí)施方案，如(5)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí) 施方案，如（1-3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用 途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(2-3)中記載的用于治療 因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使 用。作為又另一實(shí)施方案，如(3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗 藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(4)中記載 的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑 制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(5)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥 物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0048] (6-4)用于治療與AXL相關(guān)的癌的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，與 EGFR抑制劑組合使用。作為某一實(shí)施方案，如（1-4)中記載的化合物A或(2-4)中記載的化合 物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實(shí)施方案，如(3)中記載的 化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方 案，如(4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作 為又另一實(shí)施方案，如（5)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑 制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（1-4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌 藥物治療的抗藥性的癌的化合物A、或如（2-4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌 藥物治療的抗藥性的癌的化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為 又另一實(shí)施方案，如(3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌 的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方 案，如(4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或 化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。此外作為又另一實(shí)施方案，如 (5)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或化合物 A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0049] (6-5)-種與AXL相關(guān)的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接 受的鹽施用至對(duì)象，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實(shí)施方案，如（1-5)中記 載的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實(shí)施方案，如(2-5)中記載的 治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如(3)中記載的治療 方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（4)中記載的治療方 法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（5)中記載的治療方法， 其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（1-5)中記載的因 AXL活化而 獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為 又另一實(shí)施方案，如(2-5)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療 方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實(shí)施方案，如（3)中記載的因 AXL活 化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。 作為又另一實(shí)施方案，如(4)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治 療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。此外作為又另一實(shí)施方案，如(5)中記載的因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合 使用。
[0050] (7-1)如（6-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉 非替尼或拉帕替尼。作為某一實(shí)施方案，如（6-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其中組合使用的 EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實(shí)施方案，如(6-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其 中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。
[0051] (7-2)如（6-2)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼 或拉帕替尼。作為某一實(shí)施方案，如(6-2)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄 洛替尼或吉非替尼。作為另一實(shí)施方案，如(6-2)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制 劑為厄洛替尼。
[0052] (7-3)如（6-3)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼 或拉帕替尼。作為某一實(shí)施方案，如(6-3)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄 洛替尼或吉非替尼。作為另一實(shí)施方案，如(6-3)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制 劑為厄洛替尼。
[0053] (7-4)如(6-4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中組合使用的EGFR抑制 劑為厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為某一實(shí)施方案，如(6-4)中記載的化合物A或化合 物A半富馬酸鹽，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實(shí)施方案， 如(6-4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。 [0054] (7-5)如（6-5)中記載的治療方法，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非 替尼或拉帕替尼。作為某一實(shí)施方案，如(6-5)中記載的治療方法，其中組合使用的EGFR抑 制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實(shí)施方案，如(6-5)中記載的治療方法，其中組合使 用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。
[0055] (8-1)-種醫(yī)藥組合物，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可 接受的賦形劑的、因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其 特征在于，與該抗癌藥物組合使用。
[0056] (8-2)-種醫(yī)藥組合物，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可 接受的賦形劑的、對(duì)于利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì) 胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合 使用。
[0057] (8-3)-種醫(yī)藥組合物，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可 接受的賦形劑的、對(duì)化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細(xì)胞瘤的治療用醫(yī)藥組合 物，其特征在于，與該化療劑組合使用。
[0058] (8-4)-種醫(yī)藥組合物，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可 接受的賦形劑的、對(duì)利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的治療用醫(yī)藥 組合物，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0059] (9-1)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療 的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0060] (9-2)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造對(duì)利用EGFR抑制劑的治療獲得抗 藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療用醫(yī)藥組 合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0061] (9-3)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造對(duì)化療獲得抗藥性的急性骨髓性 白血病或星狀細(xì)胞瘤的治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0062] (9-4)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造對(duì)利用順鉑的治療獲得抗藥性的 EGFR突變陽性以外的肺癌的治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0063] (10-1)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治 療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0064] (10-2)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對(duì)利用EGFR抑制劑的治療獲得抗 藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的用途，其特征 在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0065] (10-3)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對(duì)化療獲得抗藥性的急性骨髓性 白血病或星狀細(xì)胞瘤的用途，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0066] (10-4)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對(duì)利用順鉑的治療獲得抗藥性的 EGFR突變陽性以外的肺癌的用途，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0067] (11-1)用于治療因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0068] (11-2)用于治療對(duì)利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的 非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0069] (11-3)用于治療對(duì)化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細(xì)胞瘤的化合物A 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0070] (11-4)用于治療對(duì)利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的化 合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0071 ] (12-1)因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將有效 量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至對(duì)象，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0072] (12-2)對(duì)利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì)胞 肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接受 的鹽施用至對(duì)象，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0073] (12-3)對(duì)化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細(xì)胞瘤的治療方法，包括將 有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至對(duì)象，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0074] (12-4)對(duì)利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的治療方法，包 括將有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至對(duì)象，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0075] (13-1) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的、因 AXL活化而獲得 對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療劑，其特征在于，與該抗癌藥物組合使用。
[0076] (13-2) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的、對(duì)利用EGFR抑制劑 的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的 治療劑，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0077] (13-3) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的、對(duì)化療獲得抗藥性 的急性骨髓性白血病或星狀細(xì)胞瘤的治療劑，其特征在于，與該化療劑組合使用。
[0078] (13-4) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的、對(duì)利用順鉑的治療 獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的治療劑，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0079] (14-1)-種醫(yī)藥組合物，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接 受的賦形劑的、EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的治療用醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR抑 制劑組合使用。
[0080] (14-2)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造 EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的 治療用醫(yī)藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0081] (14-3)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的 用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0082] (14-4)用于治療EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的化合物A或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0083] (14-5)EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其 藥學(xué)上可接受的鹽施用至對(duì)象，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0084] (14-6) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的、EGFR突變陽性的非 小細(xì)胞肺癌的治療劑，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0085] (15-1)-種與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A或其藥學(xué)上可接 受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0086] (15-2)如（15-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其中與AXL相關(guān)的癌為AXL高度表達(dá)的癌。
[0087] (15-3)如（15-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其中與AXL相關(guān)的癌為因 AXL活化而獲得對(duì) 抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0088] (15-4)如（15-3)中記載的醫(yī)藥組合物，其中，因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的 抗藥性的癌，為對(duì)利用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的 非小細(xì)胞肺癌。
[0089] (15-5)如（15-4)中記載的醫(yī)藥組合物，其為這樣的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與 EGFR酪氨酸激酶抑制劑組合使用。
[0090] (15-6)如（15-5)中記載的醫(yī)藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為選自由厄洛 替尼、吉非替尼和拉帕替尼構(gòu)成的組的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
[0091 ] (15-7)如（15-6)中記載的醫(yī)藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為厄洛替尼。
[0092] (15-8)如（15-1)至（15-7)中任意一項(xiàng)記載的醫(yī)藥組合物，其中化合物A或其藥學(xué) 上可接受的鹽為化合物A。
[0093] (15-9)如（15-1)至（15-7)中任意一項(xiàng)記載的醫(yī)藥組合物，其中化合物A或其藥學(xué) 上可接受的鹽為化合物A半富馬酸鹽。
[0094] (16-1)-種與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有化合物A或其藥學(xué)上可接 受的鹽、和EGFR酪氨酸激酶抑制劑、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0095] (16-2)如（16-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其中，與AXL相關(guān)的癌為AXL高度表達(dá)的癌。
[0096] (16-3)如（16-1)中記載的醫(yī)藥組合物，其中，與AXL相關(guān)的癌為因 AXL活化而獲得 對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0097] (16-4)如（16-3)中記載的醫(yī)藥組合物，其中，因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的 抗藥性的癌，為對(duì)利用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的 非小細(xì)胞肺癌。
[0098] (16-5)如（16-4)中記載的醫(yī)藥組合物，其中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑為選自由厄 洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼構(gòu)成的組的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
[0099] (16-6)如（16-5)中記載的醫(yī)藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為厄洛替尼。
[0100] (16-7)如（16-6)中記載的醫(yī)藥組合物，其中醫(yī)藥組合物為口服給藥制劑。
[0101] (16-8)如（16-6)中記載的醫(yī)藥組合物，其中醫(yī)藥組合物為注射用液劑。
[0102]化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽可以根據(jù)上述專利文獻(xiàn)1(國(guó)際公開第W0 2010/ 128659號(hào)小冊(cè)子）中記載的方法，或者通過該方法的變形而得到。
[0103]另外，"化合物A的藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物A的酸加成鹽，具體地來說，可以 列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，或者與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙 二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒 石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成 鹽。需要說明的是，"化合物A的藥學(xué)上可接受的鹽"中包含化合物A的溶劑合物，具體地來 說，包含(例如)水合物和乙醇合物，進(jìn)一步，包含化合物A的溶劑合物的酸加成鹽。
[0104]需要說明的是，作為"化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽"的某一實(shí)施方案，可以列舉 化合物A，作為另一實(shí)施方案，可以列舉化合物A和富馬酸的酸加成鹽，作為又另一實(shí)施方 案，可以列舉化合物A半富馬酸鹽。
[0105] 含有化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物可以使用本領(lǐng)域中通常使用的 賦形劑(即藥用賦形劑或藥用載體等），通過通常使用的方法來制備。
[0106] 給藥可以為利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的經(jīng)口給藥，或者 利用關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、經(jīng)皮用液體制劑、軟膏劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜 液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等的非經(jīng)口給藥中的任意一種形式。
[0107] 作為用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這種固體組 合物中，可以將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑混合。根據(jù)常規(guī)方法，組 合物可以包含惰性添加劑，例如潤(rùn)滑劑或崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。根據(jù)需要，片劑或丸劑也 可以用糖衣、或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜進(jìn)行包衣。
[0108] 用于經(jīng)口給藥的液體組合物含有藥劑中可接受的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑 或酏劑等，并且含有通?？捎玫亩栊韵♂寗?，例如純凈水或乙醇。除惰性稀釋劑之外，該液 體組合物也可以包含諸如增溶劑、潤(rùn)濕劑、懸濁劑這樣的輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、 防腐劑。
[0109] 用于非經(jīng)口給藥的注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作 為水性溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性溶劑，有例如乙醇之類的醇 類。這種組合物可以進(jìn)一步含有等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑或助溶劑。 這些可采用（例如)通過細(xì)菌截留過濾器的過濾、殺菌劑的配合或照射從而無菌化。另外，也 可以將這些組合物制成無菌的固體組合物，并且在使用前溶解或懸濁在無菌水或無菌注射 用溶劑中使用。
[0110] 通常經(jīng)口給藥的情況下，1天的給藥量按體重約為0.001mg/kg~100mg/kg，優(yōu)選為 0.01mg/kg~30mg/kg，更優(yōu)選為0· lmg/kg~10mg/kg是適當(dāng)?shù)模⒃摻o藥量1次服用或分2 次~4次服用。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，1天的給藥量按體重約為0.0001mg/kg~10mg/kg是適當(dāng)?shù)模?將該給藥量每日一次或分為多次給藥。而且，使用經(jīng)粘膜劑時(shí)，按體重約為〇.〇〇lmg/kg~ 100mg/kg，每日一次或分多次給藥。應(yīng)考慮癥狀、年齡、性別等，根據(jù)每個(gè)患者的情況，來適 當(dāng)?shù)貨Q定給藥量。
[0111] 雖然根據(jù)給藥途徑、劑型、給藥部位、賦形劑或添加劑的種類而有所不同，但本發(fā) 明的醫(yī)藥組合物含有0.01~99重量％、作為某一實(shí)施方案0.01~50重量％的化合物A或其 藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
[0112] 本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以與被認(rèn)為對(duì)癌、尤其是對(duì)與AXL相關(guān)的癌示出有效性的 各種治療劑組合使用。在該組合使用中，可以同時(shí)給藥、或分別連續(xù)給藥、或按所希望的時(shí) 間間隔給藥。同時(shí)給藥時(shí)，可以是配合劑，也可以分別制成制劑。特別地，作為可以組合使用 的藥劑，可以列舉厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼這類的EGFR酪氨酸激酶抑制劑、曲妥珠單 抗這類的HER2激酶抑制劑、順鉑和卡鉑這類的鉑制劑。
[0113]實(shí)施例
[0114]本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的藥理效果通過以下的實(shí)施例進(jìn)行確認(rèn)。
[0115]實(shí)施例1化合物A的AXL激酶抑制活性評(píng)價(jià)
[0116]將化合物A溶解于二甲基亞砜(DMS0)中，配制濃度為試驗(yàn)濃度的100倍的溶液。將 該溶液進(jìn)一步用分析緩沖液（20mM HEPES、0.01%Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)稀釋25倍 從而制成被測(cè)物質(zhì)溶液。使用以桿狀病毒使含有激酶結(jié)構(gòu)域的區(qū)域表達(dá)并純化的物質(zhì)作為 反應(yīng)中所用的酶。
[0117] 將以分析緩沖液（20mM HEPES、0.01%Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)配制的5yL 的4倍濃度被測(cè)物質(zhì)溶液、5yL的4倍濃度基質(zhì)/ATP/金屬溶液和10yL的2倍濃度的激酶溶液 在聚丙烯制384孔板的孔內(nèi)混合，并在室溫下反應(yīng)一小時(shí)?；|(zhì)以CSKtide最終濃度為 1000nM、ATP最終濃度為50yM、Mg最終濃度為5mM的狀態(tài)使用。其后，添加60yL的終止緩沖液 (QuickScout Screening Assist MSA(Carna Biosciences))使得反應(yīng)停止。以 LabChip3000系統(tǒng)(Caliper Life Science)將反應(yīng)溶液中的基質(zhì)肽和磷酸化肽分離并定 量。通過從基質(zhì)肽的峰高（S)和磷酸化肽的峰高(P)計(jì)算得到的生成物比(P/(P+S))來評(píng)價(jià) 激酶反應(yīng)。
[0118] 數(shù)據(jù)解析如下:將含有所有反應(yīng)組分的對(duì)照孔的平均信號(hào)設(shè)為0 %抑制，將含有酶 以外的所有反應(yīng)組分的背景孔的平均信號(hào)設(shè)為100%抑制，由各被測(cè)物質(zhì)試驗(yàn)孔的平均信 號(hào)來計(jì)算抑制率。通過非線性最小二乘法將由被測(cè)物質(zhì)濃度與抑制率作成的圖近似為4參 數(shù)邏輯曲線，求得IC 5〇值。
[0119] 其結(jié)果，作為IC5Q值，化合物A以0.70nM的濃度抑制了 AXL激酶活性。
[0120]實(shí)施例2使用由人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株P(guān)C9細(xì)胞(激活突變型EGFR表達(dá)細(xì)胞)所建 立的AXL強(qiáng)制表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行增殖抑制評(píng)價(jià)(體外）
[0121] 使用轉(zhuǎn)染試劑（LipofectAmine2000(歹彳 7于夕 7 口^一X))，將4yg含有AXL 0RF全長(zhǎng)（Gene Bank accession ηο·:ΝΜ_001699)的pMXs載體（命名為AXL/pMXs。）和lyg包 裝用質(zhì)粒VSV-G(夕力歹，彳才)一起導(dǎo)入到GP2-293包裝細(xì)胞（歹彳7于夕y 口 - X)中。 將導(dǎo)入2天后的培養(yǎng)上清液作為逆轉(zhuǎn)錄病毒回收，以最終濃度6μg/ml的濃度添加聚凝胺 (p〇lybren e(Sigma))后，添加到人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株P(guān)C9細(xì)胞中。2天后，將PC9細(xì)胞的培 養(yǎng)上清液更換為以最終濃度lμg/ml將10%牛血清（1]1￥；[1：1'0〖611)和噪呤霉素(？111'011^(^11) (invitrogen)添加到RPMI1640培養(yǎng)基（sigma)中的所得物，繼續(xù)培養(yǎng)一周后，進(jìn)行藥物選 擇。作為對(duì)照用細(xì)胞，制作了通過同樣的操作導(dǎo)入了 pMXs的細(xì)胞，并命名為PC9vec.。關(guān)于 AXL/pMXs導(dǎo)入細(xì)胞，為了進(jìn)一步濃縮AXL高度表達(dá)細(xì)胞，將最終濃度300nM的厄洛替尼添加 到培養(yǎng)基中并處理3天，由此得到了穩(wěn)定表達(dá)AXL的PC9細(xì)胞(命名為PC9/AXL)。
[0122] 分別使用RPMI1640培養(yǎng)基（8丨81^)，將取得的？09/^乂1^細(xì)胞和?09代〇.細(xì)胞接種在 384孔板中。在同一天根據(jù)試驗(yàn)濃度添加被測(cè)化合物的DMS0溶液或只添加 DMS0溶液，并在 5%(：02存在下、于37°(：培養(yǎng)4天。其后，使用細(xì)胞數(shù)量測(cè)定試劑（(^111^打-61 〇(丁1) Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測(cè)量細(xì)胞數(shù)。將DMS0群的測(cè)量值設(shè)為0% 抑制，將未接種細(xì)胞的只有培養(yǎng)基的孔的測(cè)量值設(shè)為100 %抑制，從而算出被測(cè)化合物的抑 制率。作為被測(cè)化合物，使用了 ΙΟΟηΜ化合物A以及厄洛替尼。
[0123] 其結(jié)果為：厄洛替尼抑制了 PC9vec.細(xì)胞的增殖，它的IC5Q值為108nM。另外，對(duì)于 AXL/PC9細(xì)胞，厄洛替尼沒有將其增殖抑制50%以上，即使在最高濃度3000nM下細(xì)胞的存活 率仍為73%。另一方面，關(guān)于化合物A與厄洛替尼組合使用的增殖抑制作用，AXL/PC9細(xì)胞的 增殖抑制了50 %以上，并且在ΙΟΟηΜ的化合物A存在下，厄洛替尼以56nM的IC5Q值抑制了AXL/ PC9細(xì)胞株的增殖。
[0124] 此時(shí)，通過使用了 phospho-AXL抗體(R&D社）的蛋白質(zhì)印跡法確認(rèn)AXL/PC9細(xì)胞中 的磷酸化AXL后，發(fā)現(xiàn)在ΙΟΟηΜ的化合物A的存在下，AXL磷酸化被完全抑制，據(jù)認(rèn)為AXL活性 受到抑制。
[0125] 從以上可以確認(rèn)，化合物A在AXL/PC9細(xì)胞株中，通過AXL活性抑制從而解除了對(duì)厄 洛替尼的耐藥性，顯示出細(xì)胞增殖抑制作用。
[0126] 實(shí)施例3通過化合物A與厄洛替尼的組合使用對(duì)厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤 小鼠模型進(jìn)行抗腫瘤評(píng)價(jià)(體內(nèi)）
[0127] 在免疫缺陷小鼠（CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj、雄性、4周齡（日本于亇一少只口 ，一））的背部皮下植入HCC827細(xì)胞(EGFR突變陽性的肺癌細(xì)胞株），制作了 HCC827皮下荷瘤 小鼠。腫瘤植入后，以12.5mg/kg/day的用量一天一次口服給藥厄洛替尼40天，由此構(gòu)建了 厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型。需要說明的是，已知的是，HCC827細(xì)胞株為厄洛 替尼敏感性的，但是因暴露于厄洛替尼而獲得了對(duì)厄洛替尼的耐藥性，這個(gè)細(xì)胞株顯示出 AXL的過度表達(dá)。另外，已知的是，若在該細(xì)胞中通過分子生物學(xué)技術(shù)抑制AXL，則對(duì)厄洛替 尼的敏感性恢復(fù)，以及導(dǎo)入了 AXL基因的HCC827的AXL穩(wěn)定表達(dá)株顯示出厄洛替尼抗藥性 (Nat.Genet.2012Jull；44(8):852-60.)〇
[0128] 對(duì)于厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型，給藥厄洛替尼（厄洛替尼單獨(dú)給 藥組：12 · 5mg/kg/day、QD、ρο (η = 8))、化合物A(化合物A單獨(dú)給藥組：30mg/kg/day、QD、po (η =8))、或者厄洛替尼（12.5mg/kg/day)和化合物A(30mg/kg/day)(厄洛替尼與化合物Α組合 使用組，QD、po(n = 7))，并隨著時(shí)間的推移測(cè)量腫瘤體積的變化。將對(duì)所構(gòu)建的厄洛替尼耐 藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型給藥開始日的前一天測(cè)量的腫瘤體積，作為對(duì)所構(gòu)建的厄洛 替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型給藥開始日的值使用。
[0129] 結(jié)果在圖1中示出。
[0130] 比較對(duì)所構(gòu)建的厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型給藥開始日和12天后 的腫瘤體積，可見在厄洛替尼單獨(dú)給藥組中腫瘤體積從335.8mm 3增加到了484.1mm3，在化合 物A單獨(dú)給藥組中腫瘤體積從339.2mm3增加到了739.2mm 3。另一方面，在厄洛替尼與化合物A 組合使用組中，可見腫瘤體積從341.9mm3縮小到184.7mm3。
[0131] 該結(jié)果顯示:對(duì)于對(duì)EGFR抑制劑厄洛替尼的給藥獲得了抗藥性的癌來說，在厄洛 替尼單獨(dú)給藥組或化合物A單獨(dú)給藥組中都沒有見到其腫瘤縮小效果，而另一方面，在厄洛 替尼與化合物A組合使用組中，發(fā)現(xiàn)其腫瘤縮小效果。
[0132] 從以上可以確認(rèn)，在厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型中，通過化合物A與 厄洛替尼的組合使用誘導(dǎo)了腫瘤體積的縮小。
[0133] 實(shí)施例4通過化合物A和厄洛替尼的組合使用對(duì)未以抗癌藥物處理的HCC827皮下 荷瘤小鼠進(jìn)行抗腫瘤評(píng)價(jià)(體內(nèi)）
[0134] 以與實(shí)施例3同樣的方式制作了HCC827皮下荷瘤小鼠。腫瘤植入后，對(duì)于HCC827皮 下荷瘤小鼠，進(jìn)行賦形劑(>611；[016)、厄洛替尼（厄洛替尼單獨(dú)給藥組 ：12.511^/1^/(^7、(?、 po(n = 5))、化合物A(化合物A單獨(dú)給藥組：30mg/kg/day、QD、po(n = 5))、或者厄洛替尼 (12 · 5mg/kg/day)和化合物A( 10mg/kg/day或30mg/kg/day)(厄洛替尼與化合物A組合使用 組:QD、po (η = 5))給藥，并隨著時(shí)間的推移測(cè)量腫瘤體積的變化。
[0135] 結(jié)果在圖2中示出。
[0136] 在厄洛替尼單獨(dú)給藥組中，雖然暫時(shí)觀察到腫瘤體積的減少，但從給藥開始后一 個(gè)月左右，觀察到腫瘤的再增殖。另一方面，在厄洛替尼與化合物A的組合使用組中，與厄洛 替尼單獨(dú)給藥組相比，顯示出與化合物A的用量相關(guān)的較強(qiáng)的腫瘤消退作用，另外，在厄洛 替尼與化合物A 30mg/kg/day的組合使用組中，即使在給藥后經(jīng)過一個(gè)月，也沒有觀察到腫 瘤的再增殖。
[0137] 從以上可以確認(rèn)，與厄洛替尼單獨(dú)給藥組的效果相比，在EGFR突變陽性的肺癌細(xì) 胞株的HCC827皮下荷瘤小鼠模型中，通過化合物A與厄洛替尼的組合使用，表現(xiàn)出腫瘤消退 作用的增強(qiáng)和持續(xù)。
[0138] 通過上述實(shí)施例3和4,能夠評(píng)價(jià)在厄洛替尼與化合物A組合用藥時(shí)的抗腫瘤作用， 并且與厄洛替尼單獨(dú)給藥組的效果相比，在EGFR突變陽性的肺癌細(xì)胞株的HCC827皮下荷瘤 小鼠中，確認(rèn)到化合物A與厄洛替尼的組合使用引起的腫瘤消退作用的增強(qiáng)和持續(xù)。也就是 說，化合物A例如可作為以下醫(yī)藥組合物的有效成分使用，該醫(yī)藥組合物可用于治療因 EGFR 抑制劑治療而使得AXL的表達(dá)增強(qiáng)，其結(jié)果獲得了對(duì)EGFR抑制劑的抗藥性的癌。
[0139] 通過上述試驗(yàn)，確認(rèn)了化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽具有AXL抑制作用。另外，化 合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制了 AXL高度表達(dá)的癌細(xì)胞的增殖。進(jìn)而確認(rèn)在攜帶有AXL 高度表達(dá)的癌細(xì)胞的動(dòng)物模型中，通過其與厄洛替尼的組合使用抑制了癌的增殖。換句話 說，確認(rèn)到:通過EGFR抑制劑的給藥使得AXL的表達(dá)增強(qiáng)從而導(dǎo)致AXL高度表達(dá)的癌的增殖 可以通過化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽與EGFR抑制劑的組合使用得以抑制。
[0140]從以上可得，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽可作為與AXL相關(guān)的癌、AXL高度表達(dá) 的癌、因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫(yī)藥組合物的有效成分使 用。尤其，對(duì)于因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的癌，化合物A或其藥學(xué)上可接受 的鹽與該抗癌藥物組合使用可以治療該癌。
[0141] 工業(yè)實(shí)用性
[0142] 作為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的有效成分的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽具有AXL 抑制作用，可作為與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為某一實(shí)施方案AXL高度表達(dá)的 癌的治療用醫(yī)藥組合物、作為又一實(shí)施方案因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥性的 癌的治療用醫(yī)藥組合物的有效成分使用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種與AXL相關(guān)的癌的治療用醫(yī)藥組合物，其含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其 藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中與AXL相關(guān)的癌為AXL高度表達(dá)的癌。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中與AXL相關(guān)的癌為因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌 藥物治療的抗藥性的癌。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，因 AXL活化而獲得對(duì)抗癌藥物治療的抗藥 性的癌，為對(duì)于利用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非 小細(xì)胞肺癌。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其為這樣的醫(yī)藥組合物，其特征在于，與EGFR酪 氨酸激酶抑制劑組合使用。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為選自由厄洛替尼、 吉非替尼和拉帕替尼構(gòu)成的組的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為厄洛替尼。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽為6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基] 苯基}氨基)-5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽為6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基] 苯基}氨基)-5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富馬酸鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK105939714SQ201580006772
【公開日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2015年2月3日
【發(fā)明人】江口朋宏, 森政道, 山木陽子
【申請(qǐng)人】安斯泰來制藥株式會(huì)社