某些化學(xué)實體、組合物及方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了作為激酶抑制劑的化學(xué)實體、使用這些化學(xué)實體的藥物組合物和方法，例如用于癌癥的治療。
【專利說明】某些化學(xué)實體、組合物及方法
交叉引用
[0001]本申請要求2011年8月26日提交的美國臨時申請系列號61/528，033和2011年8月27日提交的61/528，151的權(quán)益，這些申請通過引用并入本文。

【背景技術(shù)】
[0002]至少有400種酶被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化目標(biāo)蛋白質(zhì)底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基團(tuán)從ATP到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸會轉(zhuǎn)移至目標(biāo)底物中的特定結(jié)構(gòu)，即酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。因為這些氨基酸殘基是磷?；D(zhuǎn)移的目標(biāo)結(jié)構(gòu)，所以這些蛋白激酶通常被稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。
[0003]在酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基處的磷酸化反應(yīng)和相反作用的磷酸酶反應(yīng)參與不計其數(shù)的細(xì)胞過程，這些細(xì)胞過程是對不同細(xì)胞內(nèi)信號的響應(yīng)(通常通過細(xì)胞受體介導(dǎo))、細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和細(xì)胞過程的激活或去活化的基礎(chǔ)。一連串的蛋白激酶通常參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且對于這些細(xì)胞過程的實現(xiàn)是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于這些過程中，可發(fā)現(xiàn)蛋白激酶作為質(zhì)膜的必不可少的部分或作為細(xì)胞質(zhì)酶或位于細(xì)胞核中，通常作為酶復(fù)合體的成分。在很多情況下，這些蛋白激酶是決定細(xì)胞過程在細(xì)胞內(nèi)何處及何時發(fā)生的酶和結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合物的一個必要元素。
[0004]因而，鑒定通過調(diào)節(jié)酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性來特異性地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖從而控制和調(diào)節(jié)異常的或不當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝的有效小化合物是所期望的。特別是，鑒定能夠特異性地抑制對導(dǎo)致癌癥過程必不可少的激酶的功能的化合物將是有益的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]在一方面，提供了式I的化合物

【權(quán)利要求】
1.式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 H R3> R4> R5> R6> R7> R8和Rltl獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺?；⑼榱蚧?、磺?；⑷芜x取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；⑷芜x取代的甲脒基或任選取代的炔基； R9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且 R11為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基； 條件是當(dāng)Rici為氟時，R7不是氫，或者R8不是氫，或者R6不是氫、低級烷基或鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、氰基、鹵素、羥基、羧基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺酰基、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、RjPR5獨立地為氫、鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6、R7>R8和Rki獨立地為氫、氰基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基或任選取代的氨基磺?；?。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6、R7、R8和Rltl獨立地為氫、氰基或鹵素。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7為鹵素。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7為氟。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9為任選取代的低級烷基。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11為氫或任選取代的低級烷基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11為氫。
17.一種化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: N-(3，4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_4，5- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4，5-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3- (3- (2-氧代哌嗪_1_基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3- (3- (3-氧代哌嗪_1_基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-( 二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(3-(羥甲基)嗎啉基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N- (2-氯-4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， 4-甲基-N-(2，4，5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(2，5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)_2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3- ((2- ( 二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3-氨基喹喔 啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4，5-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙燒-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(批啶-3-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶_3_基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(批啶-4-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N- (3- (3- ((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-((2-羥乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙燒-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3，4- 二氟-5- (3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2, 4, 5-三氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-?-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4-氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4-氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰 胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5_三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3-氨基喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2，4，5-三氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-((2-羥乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3- (3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3，4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (3，4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_4，5- 二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4，5-三氟苯基)苯磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， 3-氟-N- (2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， 3-氟-N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)_3_氟苯磺酰胺， 3-氟-N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉_6_羰基)苯基)苯磺酰胺，N- (2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3- (3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2-氯-3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)苯磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2-氯-3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 H R3> R4> R5> R6> R7> R8和Rltl獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺酰基、烷硫基、磺?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺酰基、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基； R9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且 R11為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8為氫。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、氰基、鹵素、羥基、羧基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的氨基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；⑷芜x取代的甲脒基或任選取代的炔基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
24.如權(quán)利要求18所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3>R4和R5獨立地為氫、鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。
25.如權(quán)利要求18-24中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rf^PRltl獨立地為鹵素。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6和Rltl獨立地為氟或氯。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為氟。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rltl為氯。
29.如權(quán)利要求18-24中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9為任選取代的低級烷基。
32.如權(quán)利要求18-31中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11為氫或任選取代的低級烷基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11為氫。
35.一種化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自: N-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯磺酰胺，Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1 -基)喹喔啉-6-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(IH-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，和 N- (2，4- 二氟-3- (3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-35中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
37.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成片劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、栓劑或氣霧劑的形式。
38.一種包裝的藥物組合物，其包含權(quán)利要求36或37的藥物組合物和使用該組合物治療患有癌癥的受試者的說明書。
39.一種治療受試者的癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-38中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、甲狀腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述黑素瘤為無法切除的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞性肺癌。
44.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。
45.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥是甲狀腺癌。
46.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
47.一種治療有需要的受試者中由Raf介導(dǎo)的病癥的方法，包括向該受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-35中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
48.一種治療有需要的受試者中的病癥的方法，包括: a.確定自所述受試者分離的生物樣品中BRAF突變的存在與否；和 b.如果確定受試者中存在BRAF突變，則向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求.1-35中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述BRAF突變位于密碼子600中。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述BRAF突變?yōu)閂600E。
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中確定BRAF突變的存在與否包括從所述生物樣品擴(kuò)增BRAF核酸和對擴(kuò)增的核酸進(jìn)行測序。
52.如權(quán)利要求48所述的方法，其中確定BRAF突變的存在與否包括使用突變BRAF多肽的結(jié)合劑檢測所述生物樣品中的突變BRAF多肽。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述結(jié)合劑是抗體。
54.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述生物樣品分離自所述受試者的腫瘤。
55.如權(quán)利要求47-54中任一項所述的方法，其中所述病癥是癌癥。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述黑素瘤是無法切除的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。
59.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。
60.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。
61.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述癌癥是甲狀腺癌。
62.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
63.如權(quán)利 要求39-62中任一項所述的方法，進(jìn)一步包括施用額外的抗癌劑和/或細(xì)胞毒性劑。
【文檔編號】A61K31/497GK104053442SQ201280052615
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月26日
【發(fā)明者】永-亮·朱, 向平·錢 申請人:潤新生物公司