聚合物著色劑組合物及使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種組合物。所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、藥物和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分。所述至少一種著色劑組分不與藥物直接或間接反應(yīng)。本發(fā)明也提供了使用聚合物著色劑的方法，所述方法包括一種將皮膚制備為用于外科手術(shù)的部位的方法，和一種處理醫(yī)療狀況的方法。
【專利說(shuō)明】聚合物著色劑組合物及使用方法
[0001]本申請(qǐng)要求2011年11月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/560，407的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)全文以引用方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0002]用于施用諸如藥物或清潔劑的液體的涂敷器是本領(lǐng)域已知的。常規(guī)涂敷器通常提供總體圓柱形主體構(gòu)造，并包括保持在主體內(nèi)的玻璃安瓿，所述安瓿包含含有藥物或清潔劑的液體；固定至主體的海綿或頂端，所述海綿或頂端的至少一個(gè)表面與所述安瓿流體連通；以及用于壓裂所述安瓿的裝置，使得當(dāng)壓裂所述安瓿時(shí)，儲(chǔ)存于安瓿中的液體被分配至海綿以用于施用。
[0003]當(dāng)使用這些涂敷器施用未著色或澄清的液體時(shí)，使用者難以看見(jiàn)已在何處施用了液體。因此，在許多情況中，使用著色的液體是必要的，使得使用者知道已在何處施用了液體。例如，在外科手術(shù)之前就將用作術(shù)前液體的防腐劑或藥物施用至軀體。有益的是使用者能夠看見(jiàn)已在何處施用了術(shù)前液體。如果術(shù)前液體為著色的，則使用者更容易辨別已在何處將液體施用至軀體。
[0004]已報(bào)道外科手術(shù)部位制劑組合物，其包含短效溶劑、可溶于所述溶劑中的抗微生物劑、可溶于所述溶劑中的成膜材料和染料。所述組合物提供了由組合物覆蓋的皮膚表面的顏色指示。
[0005]另外，已認(rèn)識(shí)到與配混和儲(chǔ)存混合物相關(guān)聯(lián)的若干問(wèn)題，所述混合物包含具有著色劑(color)(如染色劑(tint)或染料)的液體藥物或清潔溶液。因此，描述了一種涂敷器，其被構(gòu)造成當(dāng)液體從安 瓿轉(zhuǎn)移至主體時(shí)，使未著色或澄清的液體與含有著色劑的多孔元件接觸。
[0006]盡管有這些進(jìn)步，仍然需要改進(jìn)的藥物組合物和將它們施用至主體的明確部分的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]一般來(lái)講，本公開(kāi)涉及組合物和用于將著色的藥物組合物施用至皮膚表面的方法。在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)的組合物和方法通過(guò)提供給操作者已施用組合物的區(qū)域的視覺(jué)(例如著色的和/或熒光的)指示，而允許精確控制施用組合物的區(qū)域。有利地，本公開(kāi)包括廣泛范圍的可能的生物相容性著色劑，從而有可能配制可施用至任何皮膚表面并可在任何皮膚表面上視覺(jué)觀察的藥物組合物。
[0008]在一方面，本公開(kāi)提供了一種組合物。所述組合物可包含至少一種聚合物著色劑、藥物和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的至少一種著色劑組分。所述至少一種著色劑組分不與藥物直接或間接反應(yīng)。
[0009]在另一方面，本公開(kāi)提供了一種組合物。所述組合物可包含第一聚合物著色劑、第二聚合物著色劑、藥物和液體載體，所述第一聚合物著色劑包含第一聚合物組分，所述第一聚合物組分具有鍵合至其上的第一著色劑組分，所述第二聚合物著色劑包含第二聚合物組分，所述第二聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的第二著色劑組分。所述第一著色劑組分和第二著色劑組分中的每一個(gè)均不與藥物直接或間接反應(yīng)。
[0010]在上述實(shí)施例的任一者中，至少一種著色劑組分可包含一種或多種發(fā)色團(tuán)和/或一種或多種熒光團(tuán)。在上述實(shí)施例的任一者中，至少一種聚合物組分可包含天然聚合物、合成聚合物、前述聚合物中的任意者的衍生物，或前述聚合物中的任意兩種或更多種的混合物。在上述實(shí)施例的任一者中，至少一種聚合物組分可衍生自乙烯基單體。在實(shí)施例中的任一者中，至少一種聚合物組分可包含縮聚物。在實(shí)施例中的任一者中，至少一種聚合物組分可包含聚胺或聚酰胺。在上述實(shí)施例的任一者中，至少一種聚合物著色劑可包含成膜聚合物著色劑。在上述實(shí)施例的任一者中，所述組合物還可包含成膜聚合物。在上述實(shí)施例的任一者中，至少一種聚合物著色劑可為水溶性或水分散性的。在實(shí)施例中的任一者中，至少一種聚合物著色劑可為水溶性的。在實(shí)施例中的任一者中，所述聚合物著色劑可用作油包水乳液或水包油乳液中的乳化劑。在上述實(shí)施例的任一者中，至少一種著色劑組分可包含染料。
[0011]在上述實(shí)施例的任一者中，所述藥物可選自抗微生物劑、防腐劑、抗生素、止痛藥、酶，和前述藥物中的任意兩種或更多種的混合物。在一些實(shí)施例中，所述藥物可包含抗微生物劑，并且當(dāng)所述組合物與具有存在于其上的多種可培養(yǎng)微生物的表面的區(qū)域接觸一段時(shí)間時(shí)，所述液體載體中的抗微生物化合物的濃度足以降低所述表面的區(qū)域上的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。在任意實(shí)施例中，所述組合物可包含化學(xué)防腐劑化合物；防腐劑醇；陽(yáng)離子防腐劑化合物；洗必太、聚六亞甲基雙胍、奧替尼啶或它們的鹽；聚六亞甲基雙胍、奧替尼啶或前述多陽(yáng)離子化合物的任意者的鹽。
[0012]在上述實(shí)施例的任一者中,所述液體載體可包含水。在上述實(shí)施例的任一者中,所述液體載體還可包含丙酮或醇。在上述實(shí)施例的任一者中，所述組合物還可包含發(fā)泡劑。在上述實(shí)施例的任一者中，當(dāng)所述組合物作為層施用至皮膚表面的預(yù)定區(qū)域上時(shí)，由有效量的組合物形成的層可為透明的或半透明的。
[0013]在另一方面，本公開(kāi)提供了一種將皮膚制備為用于外科手術(shù)的部位的方法。所述方法可包括提供一種組合物，所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、抗微生物劑和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分；將所述組合物施用至選擇用于所述外科手術(shù)的皮膚區(qū)域；以及通過(guò)在皮膚上觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而確定施用所述組合物的區(qū)域。所述抗微生物劑以足夠的濃度存在于所述組合物中，使得當(dāng)預(yù)定量的所述組合物與具有存在于其上的多種可培養(yǎng)微生物的皮膚的預(yù)定區(qū)域接觸時(shí)，所述抗微生物劑能夠降低可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。
[0014]在另一方面，本公開(kāi)提供了一種處理醫(yī)療狀況的方法。所述方法可包括提供一種組合物，所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、藥物和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分；將所述組合物施用至一定區(qū)域；以及通過(guò)在所述區(qū)域上觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而確定施用所述組合物的區(qū)域。所述藥物包含一定量的活性試劑，所述量足以引起預(yù)選的生物學(xué)應(yīng)答而不是降低皮膚上的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)療狀況可為皮膚狀況。在一些實(shí)施例中，所述預(yù)選生物學(xué)應(yīng)答可基本上在區(qū)域處局部化。
[0015] 在上述方法的任意實(shí)施例中，在區(qū)域上觀察可包括通過(guò)使用人類肉眼進(jìn)行觀察。在上述方法的任意實(shí)施例中，所述方法還可包括，在將所述組合物施用至區(qū)域之后，允許所述液體載體中的一部分蒸發(fā)或被吸收，其中在允許所述液體載體中的所述部分蒸發(fā)或被吸收之后進(jìn)行如下:通過(guò)觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而確定施用所述組合物的區(qū)域。
[0016]在上述方法的任意實(shí)施例中，其中施用所述組合物可包括施用所述組合物的層；其中，在將有效量的所述組合物施用至所述處理區(qū)域上，并任選地允許所述液體載體中的一部分蒸發(fā)或被吸收之后，所述層為透明的或半透明的。在上述方法的任意實(shí)施例中，所述方法還可包括在將所述組合物施用至區(qū)域，并任選地允許所述液體載體中的一部分蒸發(fā)或被吸收之后，通過(guò)所述組合物視覺(jué)觀察標(biāo)記或解剖特征。在上述方法的任意實(shí)施例中，所述方法還可包括進(jìn)行外科手術(shù)。所述外科手術(shù)可包括制造切口、進(jìn)行經(jīng)皮注射，或進(jìn)行醫(yī)療裝置的經(jīng)皮插入。在上述方法的任意實(shí)施例中，將所述組合物施用至皮膚部位可包括以氣溶膠或泡沫形式施用所述組合物。在上述方法的任意實(shí)施例中，所述方法還可包括從施用所述組合物的區(qū)域中去除所述組合物。
[0017]在另一方面，本公開(kāi)提供了一種在經(jīng)皮程序之前殺滅哺乳動(dòng)物皮膚上的微生物的方法。所述方法可包括提供一種組合物，所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、抗微生物劑和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分；將所述組合物施用至哺乳動(dòng)物皮膚的區(qū)域；以及通過(guò)在區(qū)域上觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而通過(guò)人眼確定施用所述組合物的區(qū)域。所述抗微生物劑以所述組合物的至少0.25%重量/重量的濃度存在。將所述組合物施用至所述區(qū)域降低了所述哺乳動(dòng)物皮膚上的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。
[0018]在另一個(gè)方面，本公開(kāi)提供了一種試劑盒。所述試劑盒可包括含有組合物的密封容器，所述組合物包含藥物、液體載體和至少一種聚合物著色劑，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分， 所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分。所述至少一種著色劑組分不與藥物直接或間接反應(yīng)。在所述試劑盒的任意實(shí)施例中，所述至少一種著色劑組分可包含一種或多種發(fā)色團(tuán)和/或一種或多種熒光團(tuán)。在上述實(shí)施例的任一者中，所述試劑盒還可并包括用于將所述組合物施用至皮膚的涂敷器。所述涂敷器能夠可操作地連接到所述密封容器中的至少一個(gè)。
[0019]在所述試劑盒的任意實(shí)施例中，所述藥物可包含抗微生物劑。當(dāng)所述組合物與具有存在于其上的多種可培養(yǎng)微生物的表面的區(qū)域接觸一段時(shí)間時(shí)，所述液體載體中的抗微生物劑的濃度足以降低所述區(qū)域中的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。
[0020]在所述試劑盒的上述實(shí)施例中的任意者中，所述試劑盒還可包括多個(gè)密封容器，所述多個(gè)容器中的每一個(gè)含有所述組合物。在所述試劑盒的上述實(shí)施例中的任意者中，所述試劑盒還可包含沖洗溶液。在一些實(shí)施例中，所述沖洗溶液可包含抵消所述藥物的活性的試劑。
[0021 ] 詞語(yǔ)“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”是指在某些情況下可以提供某些有益效果的本發(fā)明實(shí)施例。然而，在相同的情況或其它情況下，其它實(shí)施例也可以是優(yōu)選的。此外，對(duì)一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的表述并不暗示其它實(shí)施例不是可用的，并且并非意圖從本發(fā)明的范圍中排除其它實(shí)施例。
[0022]如本文所用，“著色劑組分”指能夠選擇性光吸收和/或熒光，由此能夠光學(xué)檢測(cè)(例如通過(guò)人眼)的任何化學(xué)基團(tuán)。著色劑組分分子可充當(dāng)發(fā)色團(tuán)、熒光團(tuán)或上述兩者。發(fā)色團(tuán)可選擇性地吸收光，并將顏色賦予其鍵合的聚合物。熒光團(tuán)選擇性地吸收第一波長(zhǎng)的光，并發(fā)射第二波長(zhǎng)的光，從而將熒光賦予其鍵合的聚合物。
[0023]如本文所用，“可見(jiàn)的”和“光學(xué)指示”指根據(jù)本公開(kāi)所用的著色劑，其中當(dāng)組合物用電磁光譜的可見(jiàn)或紫外部分中的光的波長(zhǎng)照射時(shí)，包含著色劑的組合物具有對(duì)人眼可見(jiàn)的顏色。
[0024]如本文所用，“縮聚物”指通過(guò)縮合反應(yīng)(其釋放小分子(例如水、甲醇)作為縮合的副產(chǎn)物)而形成的任何類型的聚合物?？s聚物的例子包括例如聚酰胺、聚縮醛和聚酯。
[0025]如本文所述，“低級(jí)醇”指包含I至4個(gè)碳原子和單個(gè)羥基的醇。低級(jí)醇的非限制性的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇。
[0026]如本文所用，“藥物”指當(dāng)組合物接觸皮膚或粘膜時(shí)引起所需的臨床治療局部和/或全身生物學(xué)應(yīng)答的試劑。藥物的非限制性的例子包括抗微生物劑、防腐劑、抗生素、止痛藥、溶栓劑、纖維蛋白溶解劑、局部麻醉劑、抗炎劑(包括甾族和非甾族抗炎劑二者)、酶，和前述中的任意兩種或更多種的混合物。優(yōu)選的藥物為有效抵抗細(xì)菌和真菌(即能夠殺滅存在于哺乳動(dòng)物組織(例如皮膚 和/或粘膜組織)上的細(xì)菌和/或真菌)的防腐劑。
[0027]如本文所用，“生物學(xué)應(yīng)答”指響應(yīng)于與藥物的接觸而在細(xì)胞、組織、器官和/或生物體中發(fā)生的特定生理學(xué)變化。在一些情況中，某些細(xì)胞、組織、器官或生物體的特定生物學(xué)應(yīng)答可對(duì)特定藥物是特異性的。在一些情況中，特定生物學(xué)應(yīng)答可對(duì)一組或一類藥物是通用的。特定生物學(xué)應(yīng)答的非限制性的例子包括響應(yīng)于與抗微生物劑的接觸的細(xì)胞死亡和/或細(xì)胞增殖抑制。生物學(xué)應(yīng)答可具體地涉及微生物的殺滅或失活。對(duì)于施用至哺乳動(dòng)物組織的某些藥物，生物學(xué)應(yīng)答通常為局部組織應(yīng)答。
[0028]“正常皮膚菌群”指存在于健康人的皮膚上的常居菌群，并通常主要由表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)組成。正常皮膚菌群不涉及人工施用至皮膚的接種菌群(seeded flora)。
[0029]“聚合物”包括任意長(zhǎng)度(包括低聚物)的均聚物和共聚物，且“共聚物”包含兩種或更多種類型的可聚合單體的聚合物，因此包括三元共聚物、四元共聚物等(其可包括無(wú)規(guī)共聚物、嵌段共聚物或序列共聚物)。
[0030]如本文所用，“成膜”指如下聚合物或組合物，當(dāng)將其施用至頭發(fā)或皮膚的表面時(shí)，其可干燥而在頭發(fā)或皮膚上留下內(nèi)聚連續(xù)覆蓋物。優(yōu)選的成膜劑為柔韌的，并可在皮膚上撓曲而無(wú)斷裂。
[0031]如本文所用，“光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)”用于描述細(xì)胞和微生物被反應(yīng)性氧物質(zhì)(例如單態(tài)氧、羥基基團(tuán)和過(guò)氧化物基團(tuán)陰離子)破壞，所述反應(yīng)性氧物質(zhì)是在光和氧的存在下由光敏劑染料(例如三線態(tài)敏化劑，例如玫瑰紅)產(chǎn)生。所述效應(yīng)描述于例如Dahl等人，Photochemistry and Photob1logy (光ih學(xué)矛口光牛.物學(xué)),46:345—352(1987)中。
[0032]如本文所用，“聚合物組分”具體地指聚合物著色劑分子的聚合物主鏈。聚合物組分可任選地包含未著色的側(cè)基，所述未著色的側(cè)基基本上不妨礙著色劑組分或藥物的功能。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在一些實(shí)施例中，組合物還可包含不具有鍵合至其上的發(fā)色團(tuán)或熒光團(tuán)的其他聚合物分子。
[0033]如本文所用，“聚合物著色劑”指具有聚合物組分的分子，所述聚合物組分具有鍵合至其上的至少一種著色劑組分(例如至少一種發(fā)色團(tuán)和/或至少一種熒光團(tuán))。聚合物著色劑分子足夠大和/或具有極性基團(tuán)，使得分子不自由擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜。著色劑組分可作為聚合物著色劑主鏈的部分(例如主鏈的部分)存在，或者其可存在于側(cè)鏈位置，或上述兩者。優(yōu)選的聚合物著色劑具有至少1000道爾頓，優(yōu)選至少2000道爾頓，最優(yōu)選至少5000道爾頓的數(shù)均分子量。聚合物著色劑可為陽(yáng)離子、陰離子、非離子型或兩性離子。用于皮膚和粘膜組織的優(yōu)選的聚合物著色劑為帶正電的或非離子的。
[0034]當(dāng)“耐久(substantive) ”用于組合物(或成膜聚合物)時(shí)，其意指當(dāng)組合物(或溶液中的成膜聚合物)以大約4毫克/平方厘米的內(nèi)前臂上的清潔干燥皮膚的量作為均勻濕潤(rùn)膜施用至人類皮膚，并使其徹底干燥(例如在23°C和50%相對(duì)濕度下至少10分鐘)時(shí)，其抵抗在流動(dòng)自來(lái)水下的去除，所述流動(dòng)自來(lái)水在約23°C至約24°C的溫度下和約2.4-2.5升/分鐘(L/min)的流速下，從15厘米(cm)的高度落下，隨即就在干燥組合物上方(而不直接在干燥組合物上)沖擊皮膚，然后在干燥組合物上流動(dòng)至少約15秒。
[0035]如本文所用，“液體載體”指其中溶解、分散和/或懸浮本公開(kāi)的聚合物著色劑的揮發(fā)性液體。水(例如無(wú)菌水或注射用水)、具有60-95%乙醇的乙醇/水溶液、具有65-95%異丙醇的異丙醇/水溶液為液體載體的非限制性的例子。
[0036]“鍵合至聚合物”或“聚合物鍵合的”指在環(huán)境使用和/或儲(chǔ)存條件下通過(guò)共價(jià)鍵連接到聚合物的基團(tuán)(例如著色劑組分)。例如，雜環(huán)或其取代基可通過(guò)聚合物的主鏈原子、聚合物的側(cè)鏈原子，或聚合物鏈的末端原子經(jīng)由雜環(huán)或取代基的共價(jià)連接而為聚合物鍵合的。
[0037]如本文所用， 術(shù)語(yǔ)“限制病毒、真菌或細(xì)菌的存在”指如下方法:所述方法利用本公開(kāi)的組合物(例如其中藥物包含抗微生物劑的組合物)來(lái)抑制、殺滅或防止與所述組合物接觸的表面(例如皮膚或粘膜組織)上存在的病毒、細(xì)菌或真菌的復(fù)制或降低所述病毒、細(xì)菌或真菌的數(shù)量。優(yōu)選地，所述術(shù)語(yǔ)指對(duì)于相對(duì)于不包含抗微生物藥物的類似組合物的本公開(kāi)的組合物，使用用于確定微生物活性的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試方法(例如ASTMEl 173-01 (2009)用于評(píng)價(jià)術(shù)前、導(dǎo)管插入前或注射前皮膚制劑的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法(StandardTest Method for Evaluat1n of Preoperative, Precatheterizat1n,or Preinject1nSkin Preparat1ns))在相同條件下在表面上檢測(cè)的真菌或細(xì)菌的至少一種物種的量的至少約40%的降低(例如，如由生長(zhǎng)抑制或殺滅所證實(shí))。更優(yōu)選地，在相同條件下，相對(duì)于不包含抗微生物藥物的類似組合物，當(dāng)在諸如腹部的“干燥部位”上測(cè)試時(shí)，本公開(kāi)的組合物提供正常皮膚菌群的至少約75%的降低，甚至更優(yōu)選的至少約90%的降低，且最優(yōu)選至少有99%的降低。
[0038]當(dāng)術(shù)語(yǔ)“包括”及其變型形式出現(xiàn)在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中時(shí)，這些術(shù)語(yǔ)并不具有限制性含義。
[0039]本文所用的“一種(個(gè))”、“所述(該)”、“至少一種(個(gè))”以及“一種或多種(一個(gè)或多個(gè))”可互換使用。因此，例如，聚合物著色劑可解釋為意指“一種或多種”聚合物著色劑。
[0040]術(shù)語(yǔ)“和/或”意指所列要素的一個(gè)或全部，或所列要素的任何兩個(gè)或更多個(gè)的組
入
口 ο
[0041]另外,本文通過(guò)端點(diǎn)表述的數(shù)值范圍包括范圍內(nèi)包含的所有數(shù)值(如，I至5包括1,1.5、2、2.75,3,3.80、4、5 等)。[0042]本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
并不意在描述本發(fā)明的每個(gè)公開(kāi)的實(shí)施例或每種實(shí)施方式。以下描述更具體地例示了示例性實(shí)施例。在本專利申請(qǐng)全文的若干地方，通過(guò)實(shí)例列表提供指導(dǎo)，實(shí)例可用于多種組合中。在每一種情形下，所列舉的列表僅僅作為代表性群組，而不應(yīng)被理解為排他性列表。
[0043]這些和其他實(shí)施例的另外的細(xì)節(jié)在如下描述中示出。通過(guò)說(shuō)明書和權(quán)利要求書，其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0044]本公開(kāi)通常涉及用于處理皮膚表面的組合物和方法。特別地，所述組合物包含發(fā)揮全身和/或局部生物學(xué)效應(yīng)的藥物。有利地，本公開(kāi)提供了一種包含著色劑的組合物，所述著色劑允許更精確地控制施用組合物的區(qū)域。甚至更有利地，所述著色劑以能夠產(chǎn)生廣譜顏色的形式提供，使得其可用于多種皮膚顏色。此外，著色劑的聚合物性質(zhì)有利地使如下可能性達(dá)到最小:著色劑吸收至細(xì)胞中和/或著色劑散布至經(jīng)處理的生物體的遠(yuǎn)程組織中。
[0045]盡管將組合物施用至皮膚部位(例如用于在外科手術(shù)或其他侵入性過(guò)程之前的皮膚消毒)，但高度期望使用允許視覺(jué)確定已施用組合物的區(qū)域的組合物。特別重要的是，當(dāng)施用皮膚防腐劑(諸如術(shù)前皮膚防腐劑)時(shí)知曉施用區(qū)域。另外，大多數(shù)防腐劑含有一種或多種在施用之后蒸發(fā)的揮發(fā)性組分。因此，也期望防腐劑組合物在干燥之后保持可見(jiàn)。優(yōu)選地，經(jīng)干燥的防腐劑應(yīng)該為高度著色的，因此外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)知曉皮膚何處已凈化。用于視覺(jué)確定施用的組合物的有效方式是包括明顯著色的試劑，所述試劑吸收所選波長(zhǎng)的光，并由此改變施用組合物的皮膚表面的顏色。不同于前一代碘基抗微生物制劑，目前的許多抗微生物制劑(例如包含雙胍的制劑，所述雙胍諸如洗必太鹽(包括洗必太葡糖酸酯(CHG))和阿來(lái)西定鹽 (諸如阿來(lái)西定二鹽酸鹽)或其他陽(yáng)離子試劑(包括聚六亞甲基雙胍(PHMB)、奧替尼唆、鯨蠟基吡啶鹵化物或苯扎鹵銨(BA))并非固有地著色的。這些制劑需要添加著色劑化合物以提供施用制劑的區(qū)域的易于可見(jiàn)的指示。有利地，著色的液體也有助于臨床醫(yī)生施用防腐劑的均勻涂層，并避免未觀察到的滴液，所述未觀察到的滴液可在一些情況中導(dǎo)致在皮膚上匯集，并由此可能導(dǎo)致不希望的效應(yīng)(例如化學(xué)灼傷)。
[0046]目前，批準(zhǔn)用于局部用藥物應(yīng)用的著色劑化合物的數(shù)量極為有限，并隨政府和/或監(jiān)管權(quán)力而不同，因此不存在可全球接受的著色的局部用組合物。新型染料和著色劑的開(kāi)發(fā)是極其昂貴的。對(duì)于美國(guó)之內(nèi)的這種應(yīng)用可接受的著色劑(例如染料)種類目前局限于數(shù)種FD&C染料，其主要包括多陰離子發(fā)色團(tuán)。然而，多陰離子化合物(例如發(fā)色團(tuán))顯示出如下不期望的趨勢(shì):導(dǎo)致可用的抗微生物劑(例如陽(yáng)離子抗微生物劑，諸如CHG)沉淀出水溶液和/或水醇溶液。此外，這些染料在疏水性組合物中的溶解度也可能極為有限。用于可施用至皮膚的組合物中的理想的著色劑或染料為無(wú)毒的，與藥物(例如防腐劑)或組合物中的任何其他組分不直接或間接(例如產(chǎn)生單態(tài)氧，所述單態(tài)氧可氧化降解藥物)反應(yīng)，并且在組合物為液態(tài)和干燥態(tài)時(shí)在藥物組合物中都是高度著色的。
[0047]許多聚合物材料通常不傳輸經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞。因此，一般來(lái)講，聚合物材料相比于更小的分子顯示出較小的毒性，所述更小的分子更易于滲透至細(xì)胞和組織中。類似地，鍵合至聚合物載體的小分子(例如染料)代表新的化學(xué)物種，其相比于初始小分子通常較不易受到生物攝取的影響和/或較不可能導(dǎo)致敏感化。另外，相比于初始染料，將染料固定至合適的聚合物載體上可提供改進(jìn)的安全性和毒性。聚合物鍵合的染料可賦予數(shù)種另外的益處，包括但不限于(a)著色劑在組合物中改進(jìn)的溶解度和穩(wěn)定性，(b)組合物的活性pH緩沖，(C)組合物的可控粘性和/或粘彈性，(d)有限的水溶性聚合物抵抗沖刷并限制或防止遷移至相鄰的組織(例如傷口)中，(e)聚合物乳化劑避免了用以協(xié)助和/或保持乳液的穩(wěn)定性的另外的組分的需要，以及(f)組合物的可控粘合性質(zhì)。
[0048]在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)的組合物包含藥物、液體載體和聚合物著色劑。在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)的組合物基本上由藥物、液體載體和聚合物著色劑組成。在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)的組合物由藥物、液體載體和聚合物著色劑組成。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，所述聚合物著色劑組合物為耐久的，并抵抗被血液或其他體液(例如尿液、精液、唾液、黏液、淚液、汗液、腦脊液)的任意組分以及用于外科手術(shù)沖洗中的鹽水和其他流體去除。
[0049]本公開(kāi)的聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有鍵合至其上的至少一種著色劑組分。在任意實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分包含發(fā)色團(tuán)和/或熒光團(tuán)。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分包含多種發(fā)色團(tuán)。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分包含多種熒光團(tuán)。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分基本上由一種發(fā)色團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，所述著色劑組分基本上由多種發(fā)色團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分基本上由一種熒光團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，所述著色劑組分基本上由多種熒光團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分由一種發(fā)色團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，所述著色劑組分由多種發(fā)色團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分由一種熒光團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，所述著色劑組分由多種熒光團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分基本上由一種發(fā)色團(tuán)和一種熒光團(tuán)組成。在一些實(shí)施例中，鍵合至聚合物的著色劑組分由一種發(fā)色團(tuán)和一種熒光團(tuán)組成。
[0050]多種染料適于用作 著色劑組分以產(chǎn)生本公開(kāi)的聚合物著色劑。合適的染料包括具有發(fā)色團(tuán)和/或熒光團(tuán)的那些。合適的染料的非限制性的例子包括酞菁染料、酸性染料、堿性染料、偶氮染料、蒽醌染料、萘二甲酰亞胺染料、香豆素染料、咕噸染料、噻噸染料、萘內(nèi)酰胺染料、吖內(nèi)酯染料、次甲基染料、βι嗪染料、噻嗪染料、三苯甲烷染料、活性染料、直接染料、還原染料、硫染料、分散染料、媒染料和熒光染料。合適的染料包括但不限于活性藍(lán)4、活性黃2染料、分散黃7、分散黃13、麗絲胺若丹明B、PR0C10N RED MX-5B、分散黃、孔雀綠、麗絲胺若丹明B、REACT INT綠和REACTINT橙。
[0051]本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本公開(kāi)的聚合物著色劑在環(huán)境儲(chǔ)存和/或使用條件下不應(yīng)與組合物中的另一組分(例如藥物、賦形劑、任選的成分)直接或間接反應(yīng)而導(dǎo)致對(duì)聚合物著色劑或組分(例如藥物、賦形劑、任選的成分)的功能的顯著不利影響?！爸苯臃磻?yīng)”等為本文用于描述化合物(例如著色劑組分)的如下能力的術(shù)語(yǔ):直接參與與組合物的另一組分(例如藥物)的化學(xué)反應(yīng)，由此著色劑組分和/或組合物的其他組分被化學(xué)改變和/或著色劑組分或其他組分的預(yù)期功能被反應(yīng)顯著劣化?？蓪?dǎo)致顯著不利影響的直接反應(yīng)的另一例子為形成絡(luò)合物(例如通過(guò)離子結(jié)合相互作用)，所述絡(luò)合物在一些情況中可干擾著色劑組分和/或藥物的功能(例如通過(guò)導(dǎo)致絡(luò)合物的沉淀)。“間接反應(yīng)”等為本文用于描述化合物(例如著色劑組分)的如下能力的術(shù)語(yǔ):產(chǎn)生與組合物的另一組分(例如藥物)反應(yīng)的化學(xué)物種，由此與化學(xué)物種的反應(yīng)導(dǎo)致著色劑組分和/或組合物的其他組分(特別是藥物)被化學(xué)改變和/或由此與化學(xué)物種的反應(yīng)導(dǎo)致著色劑組分或其他組分的預(yù)期功能的顯著劣化。例如，一些光敏性染料能夠在光和空氣的環(huán)境條件下產(chǎn)生反應(yīng)性氧物質(zhì)(例如單態(tài)氧)。預(yù)期這些高度反應(yīng)性物質(zhì)的產(chǎn)生將在儲(chǔ)存和/或使用時(shí)導(dǎo)致對(duì)藥物和/或賦形劑的不期望的化學(xué)改變。
[0052]聚合物著色劑與組合物的另一組分(例如藥物、賦形劑)之間的(直接或間接)反應(yīng)性可例如通過(guò)如下測(cè)定:環(huán)境或加速老化研究(通常，不過(guò)度加熱，其可使在2年儲(chǔ)存壽命內(nèi)不可能發(fā)生的反應(yīng)發(fā)生)以及隨后的組合物的組分的化學(xué)和/或功能分析。
[0053]在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)的聚合物著色劑包含發(fā)色團(tuán)組分。所述發(fā)色團(tuán)能夠選擇性光吸收，從而導(dǎo)致聚合物的著色。在一些實(shí)施例中，所述發(fā)色團(tuán)包含染料。
[0054]可用于制備聚合物著色劑的市售三嗪染料或其鹽包括例如藍(lán)色染料(例如活性藍(lán)4，示于結(jié)構(gòu)I中，可購(gòu)自密蘇里州圣路易斯的西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO))、黃色染料(活性黃2，示于結(jié)構(gòu)II中，可購(gòu)自佛羅里達(dá)州邁阿密的諾瓦克特公司(Novact Corporat1n, Miami, FL))，和紅色染料(PR0C10N RED MX-5B，示于結(jié)構(gòu) III 中，可得自西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich))。可使用由這些染料、其他類似著色染料或其他著色染料(例如綠色染料、橙色染料、紫色染料)產(chǎn)生的兩種或更多種聚合物著色劑的混合物來(lái)制備具有廣泛范圍的光譜吸收性質(zhì)的組合物。有利地，這允許使用者選擇組合物中的一種或多種聚合物著色劑，由此聚合物著色劑的顏色或不同聚合物著色劑的混合物的顏色提供具有幾乎任何顏色的皮膚上的組合物的最佳檢測(cè)；包括通過(guò)例如瘀斑、胎記或紋身的存在而在著色的、強(qiáng)烈著色的(例如黑素含量高)和/或脫色的(例如高度脫色的)皮膚上檢測(cè)組合物。
[0055]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含: 至少一種聚合物著色劑，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的至少一種著色劑組分； 藥物；和 液體載體； 其中所述至少一種著色劑組分不與所述藥物直接或間接反應(yīng)。
2.—種組合物,其包含: 第一聚合物著色劑，所述第一聚合物著色劑包含第一聚合物組分，所述第一聚合物組分具有鍵合至其上的第一著色劑組分； 第二聚合物著色劑，所述第二聚合物著色劑包含第二聚合物組分，所述第二聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的第二著色劑組分； 藥物；和 液體載體； 其中所述第一著色劑組分和第二著色劑組分中的每一個(gè)不與所述藥物直接或間接反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中至少一種著色劑組分包含一種或多種發(fā)色團(tuán)和/或一種或多種熒光團(tuán)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物組分包含天然聚合物、合成聚合物、前述聚合物中任意者的衍生物或前述聚合物中任意兩種或更多種的混合物。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物組分衍生自乙烯基單體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述乙烯基單體包括丙烯酸酯單體。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物組分包含縮聚物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物組分包含聚胺或聚酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述天然聚合物選自多糖和多肽。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述合成聚合物選自聚乙烯亞胺聚合物、聚氨酯聚合物、聚醚聚合物和聚丙烯酸酯聚合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物著色劑包含成膜聚合物著色劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述成膜聚合物著色劑能夠形成干厚度為40-50微米的自支承膜。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含成膜聚合物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物著色劑為水溶性或水分散性的。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種聚合物著色劑為水不溶性的。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述聚合物著色劑用作油包水乳液或水包油乳液中的乳化劑。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種著色劑組分包含染料。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述染料選自酞菁染料、酸性染料、堿性染料、偶氮染料、蒽醌染料、咕噸染料、三苯甲烷染料、活性染料、直接染料、還原染料、硫染料、分散染料、媒染料和熒光染料。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述熒光染料選自吖啶染料、花菁染料、熒光酮染料Pgf嗪染料、噻噸酮染料、菲啶染料、若丹明染料或前述染料中的任一者的衍生物。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述藥物選自抗微生物劑、防腐劑、抗生素、止痛藥、酶和前述藥物中的任意兩種或更多種的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述藥物包含抗微生物劑；其中，當(dāng)所述組合物與具有存在于其上的多種可培養(yǎng)微生物的表面的區(qū)域接觸一段時(shí)間時(shí)，所述液體載體中的抗微生物化合物的濃度足以降低所述表面的區(qū)域上的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中降低可培養(yǎng)微生物的數(shù)量包括將可培養(yǎng)微生物的數(shù)量降低Ilogltl或更多的系數(shù)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述抗微生物劑包含化學(xué)防腐劑化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述化學(xué)防腐劑化合物包括防腐劑醇或陽(yáng)離子防腐劑化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述陽(yáng)離子防腐劑化合物包括多陽(yáng)離子防腐劑化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述陽(yáng)離子防腐劑化合物包括洗必太、聚六亞甲基雙胍、奧替尼啶或它們的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述陽(yáng)離子防腐劑化合物包括多陽(yáng)離子化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述多陽(yáng)離子化合物包括聚六亞甲基雙胍、奧替尼啶或前述多陽(yáng)離子化合物的任意者的鹽。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述液體載體包含水。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述液體載體還包含丙酮或醇。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包含發(fā)泡劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述發(fā)泡劑選自硅氧烷共聚多元醇和氟化表面活性劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的組合物，其中當(dāng)由有效量的組合物形成的層作為層施用至皮膚表面的預(yù)定區(qū)域上時(shí)，所述層為透明的或半透明的。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中在環(huán)境條件中吸收和/或蒸發(fā)所述液體載體之后，所述層為透明的或半透明的。
35.一種將皮膚制備為用于外科手術(shù)的部位的方法，該方法包括: 提供一種組合物，所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、抗微生物劑和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分； 其中所述抗微生物劑以足夠的濃度存在于所述組合物中，使得當(dāng)預(yù)定量的所述組合物與具有存在于其上的多種可培養(yǎng)微生物的皮膚的預(yù)定區(qū)域接觸時(shí)，所述抗微生物劑能夠降低可培養(yǎng)微生物的數(shù)量； 將所述組合物施用至選擇用于所述外科手術(shù)的皮膚區(qū)域；以及 通過(guò)在皮膚上觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而確定施用所述組合物的區(qū)域。
36.一種處理醫(yī)療狀況的方法,該方法包括: 提供一種組合物，所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、藥物和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分； 其中所述藥物包含一定量的活性試劑，所述量足以引起預(yù)選的生物學(xué)應(yīng)答而不是降低皮膚上的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量； 將所述組合物施用至一定區(qū)域；以及 通過(guò)在所述區(qū)域上觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而確定施用所述組合物的區(qū)域。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或權(quán)利要求36所述的方法，其中在所述區(qū)域上觀察包括通過(guò)使用人類肉眼進(jìn)行觀察。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或權(quán)利要求37所述的方法，其中所述醫(yī)療狀況為皮膚狀況。
39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述預(yù)選生物學(xué)應(yīng)答基本上在所述區(qū)域處局部化。
40.根據(jù)權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括: 在將所述組合物施用至所述區(qū)域之后，允許所述液體載體中的一部分蒸發(fā)或被吸收； 其中在允許所述液體載體中的所述部分蒸發(fā)或被吸收之后進(jìn)行如下:通過(guò)觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而確定施用所述組合物的區(qū)域。
41.根據(jù)權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)所述的方法；其中施用所述組合物包括施用所述組合物的層；其中，在將有效量的所述組合物施用至所述處理區(qū)域上，并任選地允許所述液體載體中的一部分蒸發(fā)或被吸收之后，所述層為透明的或半透明的。
42.根據(jù)權(quán)利要求35至41中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括: 在將所述組合物施用至所述區(qū)域，并任選地允許所述液體載體中的一部分蒸發(fā)或被吸收之后，通過(guò)所述組合物視覺(jué)觀察標(biāo)記或解剖特征。
43.根據(jù)權(quán)利要求35至42中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括進(jìn)行外科手術(shù)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述外科手術(shù)包括制造切口、進(jìn)行經(jīng)皮注射，或進(jìn)行醫(yī)療裝置的經(jīng)皮插入。
45.根據(jù)權(quán)利要求35至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述組合物施用至所述皮膚部位包括以氣溶膠或泡沫形式施用所述組合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求35至45中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括從施用所述組合物的區(qū)域去除所述組合物。
47.一種在經(jīng)皮程序之前殺滅哺乳動(dòng)物皮膚上的微生物的方法，該方法包括: 提供一種組合物，所述組合物包含至少一種聚合物著色劑、抗微生物劑和液體載體，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分； 其中所述抗微生物劑以所述組合物的至少0.25%重量/重量的濃度存在； 將所述組合物施用至哺乳動(dòng)物皮膚的區(qū)域；以及其中將所述組合物施用至所述區(qū)域降低了所述哺乳動(dòng)物皮膚上的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量; 通過(guò)在所述區(qū)域上觀察與所述組合物相關(guān)聯(lián)的顏色而通過(guò)人眼確定施用所述組合物的區(qū)域。
48.一種試劑盒，其包括: 含有組合物的密封容器，所述組合物包含藥物、液體載體和至少一種聚合物著色劑，所述至少一種聚合物著色劑包含聚合物組分，所述聚合物組分具有共價(jià)鍵合至其上的著色劑組分； 其中所述至少一種著色劑組分不與所述藥物直接或間接反應(yīng)。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中所述至少一種著色劑組分包含一種或多種發(fā)色團(tuán)和/或一種或多種熒光團(tuán)。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或權(quán)利要求49中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其還包括用于將所述組合物施用至皮膚的涂敷器。
51.根據(jù)權(quán)利要求48至50中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中所述藥物包含抗微生物劑；其中當(dāng)所述組合物與具有存在于其上的多種可培養(yǎng)微生物的表面的區(qū)域接觸一段時(shí)間時(shí)，所述液體載體中的抗微生物劑的濃度足以降低所述區(qū)域中的可培養(yǎng)微生物的數(shù)量。
52.根據(jù)權(quán)利要求4 8至51中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其還包括多個(gè)密封容器，所述多個(gè)容器中的每一個(gè)包含所述組合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中所述多個(gè)密封容器包括第一容器，所述第一容器包含具有第一聚合物著色劑的第一組合物，其中所述多個(gè)密封容器包括第二容器，所述第二容器包含具有第二聚合物著色劑的第二組合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求48至53中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中所述涂敷器能夠可操作地連接到所述密封容器中的至少一個(gè)。
55.根據(jù)權(quán)利要求48至54中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其還包含沖洗溶液。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中所述沖洗溶液包含抵消所述藥物的活性的試劑。
【文檔編號(hào)】A61L2/00GK104039310SQ201280056595
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月16日
【發(fā)明者】路易斯·C·哈達(dá)德, 道格拉斯·A·汗吉, 戴維·B·奧爾森, 馬修·T·斯科爾茨, 朱東偉 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司