聚合藥物遞送材料、其制造方法及遞送藥物遞送組合物的方法
【專利摘要】制造藥物遞送組合物的方法包括提供至少一種藥學(xué)活性化合物、至少包含聚合物的干燥粉末和水溶液。將干燥粉末、藥學(xué)活性化合物和水溶液混合以形成糊狀或半固態(tài)藥物遞送組合物，其中水溶液以小于或等于干燥粉末的總干燥質(zhì)量的兩倍的量加入。
【專利說明】聚合藥物遞送材料、其制造方法及遞送藥物遞送組合物的 方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于控制藥物釋放領(lǐng)域，特別涉及制造包含藥學(xué)活性物質(zhì)或化合物的藥物 遞送組合物的方法和其為了治療目的而控制遞送到活生物體和組織。
[0002] 發(fā)明背景 大多數(shù)治療劑型包含一或多種活性藥物成分（API)與稱為賦形劑的另外組分的混合 物。API為對(duì)活組織或生物體發(fā)揮藥理學(xué)作用的物質(zhì)，不管是用于預(yù)防、治療疾病，還是用于 治愈疾病。API可天然存在、可合成生成或通過重組方法或這些方法的任何組合來生成。
[0003] 已經(jīng)設(shè)計(jì)了許多方法來遞送API到活生物體，其各自具有或多或少的成功。傳統(tǒng) 的口服治療劑型包括固體（片劑、膠囊、丸劑等）和液體（溶液、混懸劑、乳劑等）。腸胃外 劑型包括固體和液體以及氣溶膠（通過吸入器等給予）、注射劑（用注射器、顯微針陣列等 給予）、局部藥劑（泡沫體、軟膏等）和栓劑，以及其它劑型。雖然這些劑型可能有效遞送 低分子量API,但這些方法各自都遭受一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)包括當(dāng)涉及高分子量API 時(shí)缺乏生物利用度以及不能完全控制API分配的空間分量或時(shí)間分量。這些缺點(diǎn)對(duì)于給予 生物治療劑，即藥學(xué)活性肽（例如，生長(zhǎng)因子）、蛋白質(zhì)（例如，酶、抗體）、低聚核苷酸（例 如，RNA、DNA、PNA)、激素及其它天然物質(zhì)或類似的合成物質(zhì)特別具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些藥理 活性生物分子中的許多通過消化道或者在血液系統(tǒng)中至少部分地分解并隨后以次優(yōu)劑量 遞送到目標(biāo)部位。
[0004] 因此，在包括但不限于人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)的生命科學(xué)中存在改善藥物遞送方法的 持續(xù)需要。任何新藥物遞送方法的一個(gè)重要目標(biāo)在于經(jīng)特定且可控制的時(shí)間遞送所要的 治療劑到體內(nèi)的特定位置，即在隨時(shí)間控制位置和釋放的情況下控制一種或多種物質(zhì)向體 內(nèi)的特定器官和組織的遞送。實(shí)現(xiàn)該局部化和時(shí)間控制遞送的方法稱為控制釋放藥物遞送 方法。遞送API到體內(nèi)的特定器官和組織提供多個(gè)潛在的優(yōu)點(diǎn)，包括增加患者順應(yīng)性、延長(zhǎng) 活性、降低所需要的劑量、使系統(tǒng)副作用減至最小和容許使用更有效的治療劑。在一些情況 下，控制釋放藥物遞送方法甚至可允許給予在其它方面毒性太大或使用無效的治療劑。
[0005] 存在五種廣泛類型的用于控制遞送口服給藥的固體劑型：貯藏庫和基質(zhì)擴(kuò)散溶解 劑型（matrix diffusive dissolution)、滲透劑型、離子交換樹脂和前藥。對(duì)于腸胃外給 藥，可使用大部分上述劑型以及注射劑（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等）、經(jīng)皮系統(tǒng)和植入物。對(duì)于口服 給藥和腸胃外給藥，已經(jīng)研發(fā)了許多產(chǎn)品，包括貯庫（depot)、泵、微顆粒和納米顆粒。
[0006] 將API并入充當(dāng)核心貯藏庫的聚合物基質(zhì)是控制其遞送的一種方法。配制所述藥 物遞送系統(tǒng)的現(xiàn)代方法取決于技術(shù)能力以及施用的特定需求。對(duì)于持續(xù)遞送系統(tǒng)，存在兩 種主要的結(jié)構(gòu)方法：通過經(jīng)諸如外殼、包衣或膜的屏障擴(kuò)散而控制釋放和通過API與核心 或在核心貯藏庫中的其它成分的固有局部結(jié)合強(qiáng)度而控制釋放。
[0007] 控制遞送治療劑、特別是遞送生物治療劑的另一策略包括通過共價(jià)或可裂解鍵或 通過捕集或吸附在多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)內(nèi)將它們并入聚合微顆粒和納米顆粒?？稍O(shè)計(jì)各種顆粒構(gòu) 造，例如核/殼結(jié)構(gòu)。典型地，一種或多種API包含在核心中、在外殼中或在兩種組件中。為 了改進(jìn)其釋放模式，其濃度在相應(yīng)組件中可不同。雖然聚合納米球在控制遞送API方面可 能有效，但它們也遭受若干缺點(diǎn)。例如，它們的小尺寸可能允許它們擴(kuò)散到目標(biāo)組織中和從 目標(biāo)組織中擴(kuò)散出來。靜脈內(nèi)納米顆粒的使用還可由于通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)或巨噬細(xì)胞的迅 速清除而受到限制。盡管如此，聚合微球仍然是重要的遞送載體。
[0008] 鑒于上述，需要改善藥物遞送方法和組合物。
[0009] 發(fā)明概述 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供制造藥物遞送組合物的方法。所述方法包括提供至少一種藥 學(xué)活性化合物、至少包含聚合物的干燥粉末和水溶液；和混合干燥粉末、藥學(xué)活性化合物和 水溶液以形成糊狀或半固態(tài)藥物遞送組合物，其中水溶液以小于或等于干燥粉末的總干燥 質(zhì)量的兩倍的總量加入。
[0010] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供藥物遞送組合物，其包含至少含有聚合物、藥學(xué)活性化合 物和水溶液的糊狀或半固態(tài)混合物，其中在糊狀或半固態(tài)混合物中水溶液的總量小于或等 于混合物的總干燥質(zhì)量的兩倍。
[0011] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供遞送藥物遞送組合物的方法。所述方法包括提供包含至 少具有聚合物、藥學(xué)活性化合物和水溶液的糊狀或半固態(tài)混合物的藥物遞送組合物，其中 在糊狀或半固態(tài)混合物中水溶液的總量小于或等于混合物的總干燥質(zhì)量的兩倍；和將藥物 遞送組合物施用到人類或動(dòng)物身體中。
[0012] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀以下詳述時(shí)和在參看附圖時(shí)將了解另外的特征和優(yōu)點(diǎn)。
[0013] 附圖簡(jiǎn)述 包括附圖以提供并入本說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分的實(shí)施方案的進(jìn)一步理解。 附圖圖示各實(shí)施方案且與描述一起用來解釋各實(shí)施方案的原理。將容易地了解其它實(shí)施方 案和實(shí)施方案的許多預(yù)期優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)閰⒖家韵略斒鰧⒏玫乩斫馑鼈儭８綀D的要素并不一 定相對(duì)于彼此按比例。相同的參考數(shù)字指定相應(yīng)的類似部分。
[0014] 圖1圖示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的制造方法的加工步驟。
[0015] 圖2圖示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的制造方法的加工步驟。
[0016] 圖3顯示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案且根據(jù)圖2的程序獲得的穩(wěn)定明膠體的照片。
[0017] 圖4a和圖4b顯示根據(jù)在圖2中圖示的程序且由圖3的實(shí)驗(yàn)所描述的明膠-水混 合物的水基制劑的照片。
[0018] 圖5顯示組合羧甲基纖維素（CMC)與殼聚糖的干燥路徑制劑（如在圖2中制備） 的一系列8張照片。
[0019] 圖6呈現(xiàn)根據(jù)圖2用（a)乙酸和（b)植物油作為濕潤(rùn)劑開始組合羧甲基纖維素與 殼聚糖的干燥路徑制劑的一系列6張照片。
[0020] 圖7呈現(xiàn)來自根據(jù)圖示各實(shí)施方案的多個(gè)實(shí)施例制備的藥物遞送組合物的抗體 釋放曲線。
[0021] 發(fā)明詳述 提供本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案的以下語言和描述，以進(jìn)一步理解本發(fā)明的原理。然 而，應(yīng)理解，并非想要限制本發(fā)明，并且還包括本發(fā)明原理的其它變更、改進(jìn)和應(yīng)用。
[0022] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，藥物遞送組合物通過提供至少一種藥學(xué)活性化合物、至少包 含聚合物的干燥粉末和水溶液來制造。隨后將干燥粉末、藥學(xué)活性化合物和水溶液混合以 形成糊狀或半固態(tài)藥物遞送組合物，其中水溶液以小于或等于干燥粉末的總干燥質(zhì)量的兩 倍的量加入。藥學(xué)活性化合物在下文中稱為活性藥物成分（API)。
[0023] 對(duì)于本說明書的目的，術(shù)語"混合"旨在描述各組分的機(jī)械加工或機(jī)械處理。例如， 混合可在進(jìn)行擠壓和折疊的重復(fù)循環(huán)或引起所提供的缺水或準(zhǔn)干組合物和混合物的強(qiáng)烈 壓縮和混合的相當(dāng)過程步驟的含義內(nèi)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，混合包括擠壓并折疊包含API、 賦形劑和諸如水的水溶液的缺水組合物。實(shí)施方案還包括冷擠出組合物。
[0024] 藥物遞送組合物包含通過以下方法由干燥的混合物形成的聚合遞送材料，根據(jù)一 個(gè)實(shí)施方案，所述方法可包括充分混合干燥粉末混合物且隨后以受控制的方式在沒有間歇 干燥步驟的情況下連續(xù)地潤(rùn)濕并混合粉末，以獲得具有優(yōu)異的控制遞送性質(zhì)的含有API的 半固態(tài)材料。認(rèn)為在持續(xù)混合各組分（例如，算法擠壓-折疊循環(huán)）的情況下逐步加入僅 少量的諸如水、復(fù)合液體或溶劑的水溶液允許通過在界面處、特別是在所涉及大分子的官 能團(tuán)和結(jié)構(gòu)元素附近的溶質(zhì)屏蔽層引起的特定分子相互作用，其否則將被在游離溶液或懸 浮液中的自組織或自組裝抑制。所述相互作用涉及賦形劑與所包含的API兩者的分子內(nèi)相 互作用，而且涉及在賦形劑與API兩者及賦形劑與API的分子間相互作用。
[0025] 通過緩慢水合并混合固態(tài)混合物，認(rèn)為API與賦形劑（彼此同樣緩慢水合并混合） 的接觸更好且更受控制。這產(chǎn)生不同相互作用機(jī)制的起始，這些不同相互作用機(jī)制否則將 不會(huì)被觸發(fā)。所提出的方法特別適合配制生物化合物。生物聚合物類蛋白質(zhì)、肽、聚核苷酸 和低聚核苷酸對(duì)它們環(huán)境的改變特別敏感且可能比小分子API更易于損失它們的比活性。 合成API和模擬生物大分子的賦形劑可在相關(guān)介質(zhì)中攜帶陰離子基團(tuán)和陽離子基團(tuán)兩者， 或者在分子骨架上可具有以可變密度的不同官能團(tuán)。已知這些分子，即生物聚合物和聚兩 性電解質(zhì)根據(jù)分子環(huán)境而具有不同的構(gòu)型，即不同的折疊模式、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)。因?yàn)槟骋?活性可與某一空間構(gòu)型密切相關(guān)，所以這些分子在根據(jù)所提出的方法配制時(shí)傾向于改變釋 放特性。因此，認(rèn)為本文所述的方法對(duì)API的天然構(gòu)象具有最小的影響，且因此對(duì)于穩(wěn)定配 制通過控制釋放的生物治療劑特別有利。
[0026] 所提出的方法組合了初始充分干燥混合的益處與聚合微球的控制釋放優(yōu)點(diǎn)，但不 遭受單獨(dú)應(yīng)用時(shí)這些制劑中任一種的缺點(diǎn)。
[0027] 通過聚合物形成的基質(zhì)通常為親水基質(zhì)，但也可包含少量的疏水物質(zhì)。
[0028] 所得聚合藥物遞送材料隨后可直接或在任選的后期步驟之后轉(zhuǎn)換成最終劑型，所 述后期步驟借助于膠體形成技術(shù)及其它技術(shù)程序形成所要形狀、尺寸和尺寸分布的半固態(tài) 顆粒、體或微顆粒。顯著地，可以避免超過API和所包括的賦形劑的200重量％的任何溶質(zhì) 或分散劑以及溶質(zhì)或分散劑從半固態(tài)材料的任何間歇干燥或蒸發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)并維持所形成 的API-賦形劑復(fù)合物的特定性質(zhì)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在藥物遞送組合物的形成期間沒有 加入另外的溶質(zhì)，使得組合物并不轉(zhuǎn)變成更加液態(tài)的形式。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，藥物遞送組 合物不是干燥的，而是保持糊狀。這確?？删S持特定的釋放特性。
[0029] 通過本文所述的方法形成的組合物可維持藥物釋放性質(zhì)歷時(shí)延長(zhǎng)的時(shí)間，諸如數(shù) 周和數(shù)月。API保持保護(hù)在糊狀或半固態(tài)混合物中，從而可以維持它們的生物利用度。如果 需要，則可圍繞糊狀或半固態(tài)混合物形成另外的屏障層。
[0030] 所提出的方法與其它方法的不同之處在于糊狀或半固態(tài)組合物通過將溶液加到 聚合物的干燥粉末中來形成，其形成其中分配并混合了 API的組合物的基質(zhì)。根據(jù)一個(gè)實(shí) 施方案，糊狀或半固態(tài)組合物通過捏合如算法擠壓-折疊循環(huán)形成。
[0031] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，API作為干燥的藥學(xué)活性化合物粉末提供。將干燥的聚合物 粉末與干燥的藥學(xué)活性化合物均質(zhì)地混合以在加入水溶液之前制備干燥的預(yù)粉末混合物。 溶液可逐步或連續(xù)地加入。對(duì)于混合干燥的預(yù)混合物與緩慢或逐步加入的溶液可能需要諸 如捏合的強(qiáng)烈機(jī)械加工以形成糊。認(rèn)為在溶液的緩慢或逐步加入下的強(qiáng)烈機(jī)械相互作用引 起如上所述在聚合物基質(zhì)本身之間以及在聚合物基質(zhì)和API及任選的賦形劑之間的特定 分子相互作用。
[0032] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，水溶液的加入量小于或等于干燥粉末混合物的總干燥質(zhì)量的 兩倍。根據(jù)另一實(shí)施方案，水溶液的加入量小于或等于干燥粉末混合物的總干燥質(zhì)量。
[0033] 加工可包括重復(fù)擠壓和折疊干燥粉末、藥學(xué)活性化合物和水溶液的混合物以形成 糊狀或半固態(tài)藥物遞送組合物。例如，將少量的溶液加到聚合物粉末或聚合物與API的預(yù) 混合物中。機(jī)械加工可從擠壓開始以使團(tuán)塊（mass)形成更平坦的形狀且隨后例如通過槳 葉或其它合適的設(shè)備折疊團(tuán)塊。隨后將折疊的團(tuán)塊再次擠壓。通過重復(fù)這些程序，可以實(shí)現(xiàn) 溶液和API在粉末團(tuán)塊中的分配。在該機(jī)械加工期間，加入更多的溶液，使得越來越多的粉 末物質(zhì)被"潤(rùn)濕"以形成糊。在制備方法的所有階段期間可進(jìn)行API向所處理系統(tǒng)的加入， 而根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在后期在形成確立的賦形劑基質(zhì)系統(tǒng)之后可進(jìn)行API向所處理系統(tǒng) 的加入。這保證對(duì)API的機(jī)械/混合影響最小。
[0034] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，團(tuán)塊的機(jī)械加工還可包括其它過程，諸如輥軋。
[0035] 可限制作用在團(tuán)塊上的力以避免可能影響API的過度機(jī)械沖擊。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方 案，將不超過1〇 6Ν·πΓ2的壓力應(yīng)用到團(tuán)塊。根據(jù)其它實(shí)施方案，將不超過5X 105Ν·πΓ2的壓力 應(yīng)用到團(tuán)塊。
[0036] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在與干燥聚合物粉末混合之前將藥學(xué)活性化合物（API)溶解 于水溶液中。API并不作為干燥組分提供，而是作為溶解于溶液中的組分提供。然而，因?yàn)?溶液以有限的量加入，所以認(rèn)為上述特定分子相互作用也發(fā)生。
[0037] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，將干燥粉末與水溶液混合以形成糊狀或半固態(tài)團(tuán)塊且隨后將 藥學(xué)活性化合物（API)加到糊狀或半固態(tài)團(tuán)塊中以形成糊狀或半固態(tài)藥物遞送組合物。 API可以干燥或液態(tài)形式如溶解于溶液中的形式加入。當(dāng)以液態(tài)形式加入時(shí)，液體的加入量 應(yīng)該考慮加到干燥粉末中的溶液的量，以保持藥物遞送組合物呈糊狀或半固態(tài)形式。加到 干燥粉末中的溶液與溶解API的溶液可相同或者可不同。
[0038] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，API可以諸如微顆粒或納米顆粒的微粒形式提供。合適的粒度 范圍為約l〇〇nm-約50 μ m，特別為為約500nm_約30 μ m且更特別為為約1 μ m-約10 μ m。
[0039] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，用于親水基質(zhì)的聚合物為當(dāng)與水溶液混合時(shí)溶脹的親水聚合 物。合適的聚合物為聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)、明膠、膠原蛋 白、海藻酸鹽、淀粉、纖維素、殼聚糖、羧甲基纖維素、纖維素衍生物、果膠、阿拉伯膠、角叉菜 膠、透明質(zhì)酸、白蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、合成聚電解質(zhì)、聚乙烯亞胺、阿拉伯膠、黃原 膠、瓊脂、聚乙烯醇、硼砂、包括衍生物的聚丙烯酸、硫酸魚精蛋白、酪蛋白及其衍生物。根據(jù) 一個(gè)實(shí)施方案，對(duì)于親水基質(zhì)，還可使用諸如粘土和二氧化硅的無機(jī)聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施 方案，聚合物具有至少l〇kDa的分子量。另外，可將聚兩性電解質(zhì)用作聚合物組分。根據(jù)一 個(gè)實(shí)施方案，使用來自生物聚合物組的聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，使用來自水凝膠形成物 質(zhì)（例如明膠）的組的聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，使用來自聚電解質(zhì)復(fù)合物形成物質(zhì)的 組的聚合物。所述物質(zhì)通常包括相反電荷的兩種組分，其選自相反電荷的兩種聚電解質(zhì)及 相反電荷的聚電解質(zhì)和小離子例如海藻酸鹽和鈣。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，使用來自聚兩性電 解質(zhì)的組的聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，使用來自無機(jī)凝膠形成物質(zhì)的組的聚合物。
[0040] 假定本文所述方法導(dǎo)致非常特定的分子相互作用，其限定聚合藥物遞送組合物的 釋放特性。與在游離溶液中的大分子不同，在本文所述方法中所加入溶液的量太少以致于 不能將所得組合物視為游離溶液。通常，溶液的量?jī)H等于初始的干燥粉末團(tuán)塊或甚至僅為 初始的干燥粉末團(tuán)塊的一部分，使得預(yù)期配制路徑根據(jù)不足量的溶解水（其支持所有可能 的分子間相互作用點(diǎn)的密切接觸）來操作?；|(zhì)賦形劑彼此和與API的該早期密切且控制 的接觸確立各種穩(wěn)定且功能改善或功能保持的分子內(nèi)相互作用和分子間相互作用，從而獲 得更受控制的程序。本文所述方法可采用0. 1-2、優(yōu)選0. 3-1. 2且最優(yōu)選0. 5-1的水溶液與 干燥基質(zhì)組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比率。因此，不能將各組分視為完全溶解或分散，而代之應(yīng)該認(rèn)為 是其它系統(tǒng)組分所競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)合配偶體。因此，必須將介質(zhì)視為處于與API和大分子賦形劑 相同水平的配偶體。并且，必須考慮釋放介質(zhì)條件以獲得釋放動(dòng)力學(xué)的定量估算。最終，相 對(duì)于理想熱力學(xué)平衡的能量差和激活屏障的存在決定API從所配制結(jié)構(gòu)的釋放條件。這是 特別相關(guān)的，因?yàn)檩^低的活性結(jié)合自由能和較低的激活屏障將有利于較快的釋放動(dòng)力學(xué)。
[0041] 在本文所述的新方法中，液體（主要是水溶液或水或復(fù)合液體或溶劑）的控制加 入將制劑轉(zhuǎn)換為糊狀或團(tuán)（dough)狀稠度，這適合生成緩慢釋放的組合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施 方案的方法包括在第一步驟中混合所有以干燥形式的成分，接著潤(rùn)濕這些混合物且以控制 方式加入液體介質(zhì)以將潤(rùn)濕的混合物轉(zhuǎn)換為糊狀或半固態(tài)稠度。因此，在整個(gè)方法中控制 配制/制造程序的相互作用。
[0042] 如本文所述，復(fù)合聚合遞送材料可通過從過程的開始維持對(duì)不同API-賦形劑相 互作用的強(qiáng)度和順序的控制來形成。因此，即使在初始干燥粉末混合期間，相互作用也在基 本不潤(rùn)濕的條件下發(fā)生。這些相互作用通過逐步加入有限量的液體介質(zhì)例如水、質(zhì)子溶劑 (例如乙酸）或水溶液來開啟或關(guān)閉或改進(jìn)。該方法還幫助使賦形劑和水或溶劑的使用減 至最少，因?yàn)檫@些配制路徑在最少水/溶劑條件下進(jìn)行。因此，本文所述方法的一方面能夠 從最大濃度的API開始。例如，明膠凝膠通過在整個(gè)自組織凝膠中以指定濃度分配的或多 或少的疏水點(diǎn)而穩(wěn)定。點(diǎn)濃度取決于所溶解的明膠的濃度。所提出的新方法通過加入少量 的水和克服排斥屏障的機(jī)械處理兩者而增加明膠穩(wěn)定性疏水點(diǎn)濃度或等價(jià)地使每個(gè)點(diǎn)的 材料濃度遠(yuǎn)高于該平衡值，以便在整個(gè)凝膠/水團(tuán)塊中形成高濃度的穩(wěn)定點(diǎn)。意想不到地， 該新構(gòu)造顯示通過與自組織或自組裝相反的驅(qū)動(dòng)方法產(chǎn)生的極大穩(wěn)定性（亞穩(wěn)定性）。
[0043] 與所選擇的路徑無關(guān)，希望對(duì)在API和賦形劑之間的所有相互作用的精確控制， 以實(shí)現(xiàn)成功的配制，即使賦形劑形成API必須滲透的膜。因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本文所 述方法從最大濃度的API和賦形劑兩者開始且隨后使在混合、結(jié)構(gòu)化、制造和聚合遞送材 料形成的過程期間的條件適合于最終遞送形式中的必要濃度。
[0044] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，API可為小分子、肽、蛋白質(zhì)、治療蛋白質(zhì)、抗體、抗原、酶、受體 配體、核苷酸或核苷酸類似物、低聚核苷酸和低聚核苷酸類似物、基因或基因類物質(zhì)、病毒、 病毒樣顆粒、糖或多糖或它們的類似物或任何其它實(shí)體組合物例如活細(xì)胞器、細(xì)胞或組織 成分。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，賦形劑可包括這些前述類別物質(zhì)的幾乎任何成員。它們常充當(dāng) 緩沖劑、填料、粘合劑、滲透劑、潤(rùn)滑劑或?qū)崿F(xiàn)類似功能。聚兩性電解質(zhì)為帶多重電荷的聚合 物，其在相關(guān)介質(zhì)中，例如在水溶液中帶有陰離子基團(tuán)和陽離子基團(tuán)兩者。各種類別和類型 的API、賦形劑、聚合物和聚兩性電解質(zhì)為藥物遞送領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。
[0045] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，賦形劑例如可為糖，諸如單糖、二糖、低聚糖、多糖；或白蛋白、 殼聚糖、膠原蛋白、膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞胺、纖維蛋白、血纖蛋白原、明膠、球蛋白、聚 氨基酸、包含氨基酸的聚氨酯、醇溶谷蛋白、基于蛋白質(zhì)的聚合物、其共聚物和衍生物及其 混合物。
[0046] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，藥學(xué)活性化合物可為以下各物中的一種或多種：免疫球蛋 白；免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分 的合成物質(zhì)；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例如，抗 TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽； 核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質(zhì)粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質(zhì)類固醇；腎上腺 皮質(zhì)激素抑制劑；抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或抗雄激素； 抗貧血?jiǎng)?；合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊劑；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑；抗 生素；抗纖維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血壓劑；抗低 血壓劑；抗凝血?jiǎng)豢咕鷦?；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗劑；鈣通道 拮抗劑；細(xì)胞；細(xì)胞分化因子；趨化因子；化學(xué)治療劑；輔酶；細(xì)胞毒素劑；細(xì)胞毒素劑的前 藥；細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質(zhì)激素；生長(zhǎng)因子；止血?jiǎng)?；?素及其合成或生物合成類似物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細(xì)胞分裂劑；促細(xì)胞分裂劑的 生理學(xué)或藥理學(xué)抑制劑；鹽皮質(zhì)素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)遞質(zhì)的前體；低 聚核苷酸；肽；（副）_擬交感神經(jīng)藥；（副）_交感神經(jīng)阻滯藥；蛋白質(zhì)；鎮(zhèn)靜劑；解痙劑；血 管收縮劑；血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質(zhì)；及其組合。
[0047] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可使藥物遞送組合物成為可植入形式以形成具有控制釋放動(dòng) 力學(xué)的可植入藥物遞送制劑。成為可植入形式可包括加入可生物降解或可生物蝕解的聚合 物。根據(jù)新提出的方法的聚合物基質(zhì)本身也可由可包含生物降解或可生物蝕解的聚合物。 另外，由乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或用于經(jīng)眼使用的其它材料制成的微孔膜可圍繞糊狀或 半固態(tài)混合物形成。其它選擇包括使用用于皮下和肌肉內(nèi)注射的可生物降解的聚合物、可 生物蝕解的多糖、水凝膠?？芍踩氲乃幬镞f送制劑可通過滲透壓或過去試驗(yàn)的任何其它機(jī) 制如蒸氣壓或磁力激活。
[0048] 本文所述方法與諸如片劑、錠和丸劑的口服制劑的區(qū)別之處在于制備糊狀或半固 態(tài)組合物。通常已知的給予制劑可包含粉末混合物。然而，它們僅為由充分混合的無定形 或結(jié)晶粉末制成的壓縮或包被的壓塊（compact)。
[0049] 本發(fā)明不僅涵蓋使用純水性介質(zhì)，而且可包含少量的植物油或任何其它藥學(xué)上可 接受的溶劑或它們的混合物。本文所述的方法和組合物可使用可發(fā)揮治療作用的任何物 質(zhì)，包括小分子、合成或生物大分子例如肽、蛋白質(zhì)、核酸、低聚核苷酸、碳水化合物及本領(lǐng) 域技術(shù)人員所熟悉的其它物質(zhì)。
[0050] 本發(fā)明的聚合遞送性材料任選可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種試劑中的任一種 標(biāo)記。例如，染料、熒光團(tuán)、化學(xué)發(fā)光劑、同位素、金屬原子或簇、放射性核素、酶、抗體或緊密 結(jié)合的配偶體例如生物素和抗生物素蛋白質(zhì)均可用于標(biāo)記聚合性藥物遞送組合物以用于 檢測(cè)、定位、成像或任何其它分析或醫(yī)學(xué)用途。聚合遞送組合物、特別是基質(zhì)的聚合物還可 任選用各種分子包被或與各種分子綴合以改進(jìn)其功能，改善其穩(wěn)定性或進(jìn)一步改進(jìn)API的 釋放速率。例如，藥物遞送組合物可用物質(zhì)的共價(jià)或非共價(jià)連接的層包被，所述物質(zhì)例如小 分子、激素、肽、蛋白質(zhì)、磷脂、多糖、粘蛋白或生物相容的聚合物如聚乙二醇（PEG)、葡聚糖 或許多相當(dāng)材料中的任一種。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知可以該方式使用的多種材料和完成這 些過程的方法。
[0051] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員還將顯然的是，諸如聚合物粉末和API的各種起始組分可使 用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法、過程和設(shè)備進(jìn)一步處理和加工。例如，干燥組分可使用 多種已知方法和設(shè)備中的任一種充分混合，諸如在開始潤(rùn)濕階段之前用研缽和研棒研制或 在Patterson-Kelley雙殼共混機(jī)中共混。另外，可形成各種形狀、尺寸、形態(tài)和表面組成的 藥物遞送組合物。例如，具有不同縱橫比的微顆?；驁A柱體可借助于糊狀或半固體或甚至 半固態(tài)材料的機(jī)械研磨、模塑、擠出或類似過程來制備?？蓪⑺妙w粒進(jìn)一步處理以將它們 準(zhǔn)備用于特定應(yīng)用，例如藥物遞送系統(tǒng)。作為另一實(shí)例，可將聚合顆粒和體（body)浸漬到 諸如植物油的油中以便保存和儲(chǔ)存。作為又一實(shí)例，借助于諸如干燥、流變學(xué)方法、磨碎、研 磨、加壓均質(zhì)化、成型和/或其它公認(rèn)的程序?qū)?rùn)濕的混合物、糊或團(tuán)轉(zhuǎn)換成微顆?；蚓酆?體可產(chǎn)生各種最終產(chǎn)物。作為另一實(shí)例，聚合藥物遞送組合物可通過擠出過程，例如以重復(fù) 方式擠過包含具有均勻孔隙幾何形狀和直徑的預(yù)定孔或通道的篩盤。
[0052] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，糊狀或半固態(tài)混合物藥物遞送組合物具有至少l(T4N_mm 2的彈 性模量。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，糊狀或半固態(tài)混合物藥物遞送組合物具有至少l〇_3N_mm 2且特 別為10_2N_mm 2且更特別為lOVmm 2的彈性模量。
[0053] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，糊狀或半固態(tài)混合物具有不超過500Pa_s且特別為不超 過300Pa_s的粘度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，糊狀或半固態(tài)混合物具有不小于幾 mPa_s、例如 100mPa_s且特別為不小于lPa_s的粘度。
[0054] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，藥學(xué)活性化合物作為含有在約100nm-約50 μ m、特別為約 500nm_約30 μ m且更特別為約1 μ m-約10 μ m范圍內(nèi)的顆粒的粉末提供。
[0055] 圖1圖示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的制造方法的加工步驟。該實(shí)施方案的一方面在于水 的總加入量相對(duì)于賦形劑的溶解不足。首先，將干燥的聚合物粉末與API例如抗體混合在 一起。在另一過程中，將該干燥的混合物逐漸潤(rùn)濕并機(jī)械加工以獲得糊。應(yīng)該注意到，與其 它方法不同，將水溶液逐漸加到該干燥的混合物中，其它方法是將干燥粉末逐漸加到溶液 中。在其它過程中，可將糊進(jìn)一步加工以獲得指定尺寸、形狀和尺寸分布的顆粒。在其它過 程中，這樣形成的顆?？衫缤ㄟ^凍干來干燥。
[0056] 圖2圖示根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的制造方法的加工步驟。該實(shí)施方案的一方面在于水 的總加入量相對(duì)于賦形劑的溶解不足。在磨碎和研磨過程中經(jīng)由準(zhǔn)干燥條件形成顆粒是機(jī) 械程序例如擠壓和折疊/混合的算法循環(huán)的實(shí)施方案。
[0057] 與圖1的實(shí)施方案類似，干燥粉末通過混合、隨后潤(rùn)濕來制備。在其它過程中，使 用機(jī)械加工例如磨碎或研磨以由潤(rùn)濕的組合物形成顆粒，這些顆粒展示出類似固體的性 質(zhì)。在其它過程中，將這些顆粒的表面改性以進(jìn)一步改變釋放特性。在其它過程中，除去加 到該混合物中的溶液。
[0058] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，制造藥物遞送組合物的方法包括提供包含聚合物的干燥的聚 合物粉末；在連續(xù)加入少量水溶液的情況下捏合干燥的聚合物粉末以形成具有2:1至1:2 的聚合物-水重量比的彈性聚合物體；提供包含選自生物活性蛋白質(zhì)和核酸的藥學(xué)活性大 分子藥物的藥物粉末；在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點(diǎn)的溫度下將藥物粉末 加到彈性聚合物體中并捏合藥物粉末與彈性聚合物體以形成半固態(tài)或彈性藥物遞送組合 物，其中藥物遞送組合物包含至少90重量％的聚合物。
[0059] 已經(jīng)顯示2:1至1:2的上述確定的聚合物-水重量比對(duì)于形成具有控制釋放的藥 物遞送組合物有利。藥物粉末在形成彈性聚合物體之后加入。
[0060] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，制造藥物遞送組合物的方法包括提供選自生物活性蛋白質(zhì)和 核酸的藥學(xué)活性大分子藥物的粉末；至少與水混合粉末以獲得水性藥物懸浮液；提供包含 聚合物的干燥的聚合物粉末；在低于周圍溫度但高于水冰點(diǎn)的溫度下在連續(xù)加入少量水性 藥物懸浮液的情況下捏合聚合物粉末以形成具有2:1至1:2的聚合物-水重量比的半固態(tài) 或彈性藥物遞送組合物，其中藥物遞送組合物包含至少90重量％的聚合物。
[0061] 在該實(shí)施方案中，形成水性藥物懸浮液且隨后將其加到干燥的聚合物粉末中以形 成半固態(tài)或彈性遞送組合物。
[0062] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，持續(xù)藥物釋放劑型包含具有基質(zhì)（其包含聚合物）的藥物遞 送組合物；選自生物活性蛋白質(zhì)和核酸的藥學(xué)活性大分子藥物，其中藥學(xué)活性大分子藥物 在基質(zhì)中均質(zhì)地分配；藥物遞送組合物為糊狀、半固態(tài)或彈性的且包含至少90重量％的聚 合物；其中藥物遞送組合物能夠經(jīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間持續(xù)釋放藥學(xué)活性大分子藥物，使得在2 周之后已經(jīng)釋放了至少10%、特別為至少20%、更特別為至少30%的藥學(xué)活性大分子藥物；且 其中劑型具有適合注射到人類或哺乳動(dòng)物眼睛中的尺寸和形狀。
[0063] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，藥物遞送組合物能夠經(jīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間持續(xù)釋放藥學(xué)活性大分 子藥物，使得在1小時(shí)之后，特別為在2小時(shí)之后，更特別為在5小時(shí)之后且甚至更特別為 在10小時(shí)之后釋放不超過90%的藥學(xué)活性大分子藥物。
[0064] 藥學(xué)活性大分子藥物的釋放通過在漏槽條件（sink conditions)條件下將藥物遞 送組合物放置在含有磷酸鹽緩沖鹽水或等滲氯化鈉溶液的不含酶的溶液中來測(cè)定。
[0065] 藥物遞送組合物可根據(jù)上述實(shí)施方案制造。
[0066] 在下文中，描述具體實(shí)施例。
[0067] 實(shí)施例1 在穩(wěn)定捏合下在一系列連續(xù)步驟中將干燥的明膠（l〇g)與小等分試樣（lg)的水混合 直至明膠與水的比率為2。連續(xù)捏合/混合3分鐘產(chǎn)生具有充分確定的彈性但僅小的可塑 性的單一明膠體。在室溫下將該明膠體引入水中產(chǎn)生穩(wěn)定的凝膠狀體，其在數(shù)天和數(shù)周的 時(shí)間內(nèi)不顯著溶脹（比較圖3)。
[0068] 實(shí)施例2 將干燥的明膠（l〇g)與5g水混合。與圖3的制備方法形成對(duì)比，機(jī)械捏合僅進(jìn)行10秒 的時(shí)間。剛好在配制之后獲得的凝膠體呈現(xiàn)在圖4a中。在圖4b中給出在配制之后10小 時(shí)該明膠體全部崩解。燒杯的水開始凝膠化并在配制之后約30小時(shí)形成連續(xù)的凝膠狀體。
[0069] 實(shí)施例3 將5ml水加到5g羧甲基纖維素和5g殼聚糖的混合物中。將該混合物機(jī)械捏合3分鐘 且形成在圖5(a)中顯示的固體并在室溫下將其懸浮在水中。在預(yù)定的時(shí)間之后對(duì)上述系 統(tǒng)照相，如在圖5(b)-(h)中所呈現(xiàn)。在42小時(shí)的最初記錄時(shí)間期間觀察到連續(xù)的溶脹過 程，然而，并沒有引起固體團(tuán)塊（solid mass)崩解。如在實(shí)施例2的明膠系統(tǒng)中所觀察，用 相同組合物（未示出）10秒處理觀察到崩解（圖4)。在制備之后進(jìn)一步觀察機(jī)械處理的組 合物高達(dá)145小時(shí)顯示崩解趨勢(shì)增加。經(jīng)由機(jī)械處理的穩(wěn)定化作用在最初的42小時(shí)期間 明顯可見；然而，當(dāng)與圖3中所呈現(xiàn)的明膠組合物相比較時(shí)，其較不明顯得多。
[0070] 實(shí)施例4 將等量的干燥的羧甲基纖維素和干燥的殼聚糖（各5g)與5g乙酸（pH 3)和少量（小 于lg)的植物油混合。將該混合物機(jī)械處理3分鐘并形成球體。在室溫下將其懸浮在水中 (圖6a)且隨時(shí)間而觀察（圖6b，在4小時(shí)之后）。盡管有明顯可見的溶脹，但在27小時(shí)的 觀察期期間沒有崩解（圖6c)。CMC/殼聚糖系統(tǒng)不如明膠系統(tǒng)（實(shí)施例1)穩(wěn)定。如果將該 系統(tǒng)僅用機(jī)械處理10秒，則在室溫下懸浮在水中之后該球體崩解或多或少地直接開始（未 示出），且其性能至少原則上可與實(shí)施例2的明膠系統(tǒng)相當(dāng)。該明膠系統(tǒng)顯示稍微更大的穩(wěn) 定性。
[0071] 實(shí)施例5 首先，在平碗中通過將氯化鈣溶液加到1. 〇g水性海藻酸鹽凝膠（2%，0. 01%疊氮化鈉） 中來制備海藻酸鈣薄膜。在10分鐘之后，將所得薄膜自模具分離并在白色濾紙上干燥2分 鐘。第二，將2mg γ球蛋白型的抗體1放置到該薄膜的中心上。第三，將該薄膜折疊在一 起并用手捏合7分鐘，最終形成球形顆粒。向該顆粒中加入1. 0g等滲氯化鈉溶液。抗體1 的釋放在漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測(cè)定（比較圖7,實(shí)施例5)。最終我們觀 察到非常緩慢的釋放速率（在8. 5周之后，18. 5%)。
[0072] 實(shí)施例6 : 首先，在平碗中通過將氯化鈣溶液加到1. 〇g水性海藻酸鹽凝膠（2%，0. 01%疊氮化鈉） 中來制備海藻酸鈣薄膜。在10分鐘之后，將所得薄膜自模具分離并在白色濾紙上干燥2分 鐘。第二，將25mg微晶纖維素和50mg水性抗體2 (γ球蛋白型）溶液放置到該薄膜的中 心上。第三，將該薄膜折疊在一起并用手捏合7分鐘，最終形成球形顆粒。向該顆粒中加入 1.2g等滲氯化鈉溶液?？贵w2的釋放在漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測(cè)定（比 較圖7,實(shí)施例6)。最終我們觀察到在9. 7周46%的中等釋放速率。在3. 7周之后約90% 的釋放的抗體2為活性的。
[0073] 實(shí)施例7 : 將66mg抗體2溶液（25mg/ml)加到24mg微晶纖維素和90mg菌麻油中。將該混合物 使用玻璃棒機(jī)械處理1分鐘。將所得產(chǎn)物與1. 5g水性海藻酸鹽凝膠（2%，0. 01%疊氮化鈉） 混合且隨后在攪拌（磁力攪拌器，500U/min)下滴入冷的水性氯化鈣溶液（18%)中。將所 獲得的膠囊自懸浮液中分離并用重蒸餾水洗滌兩次。將所得海藻酸鹽膠囊加到3. 0g等滲 氯化鈉溶液（0.01%疊氮化物）中?？贵w2的釋放在非漏槽條件（no-sink conditions)下 通過UV 280nm方法以光譜法測(cè)定（比較圖7,實(shí)施例7)。該系統(tǒng)代表混合的親水/疏水系 統(tǒng)。所得釋放性能顯示兩相特性，在2. 7周中73%的快速釋放期之后，在隨后的22周內(nèi)減 慢至另外的14%。在釋放25周之后，如通過ELISA檢驗(yàn)，約93%的釋放的抗體2具有生物活 性。
[0074] 實(shí)施例8 : 將200mg抗體3 ( γ球蛋白型）溶液（50mg/ml)加到80mg微晶纖維素和90mg菌麻油 中。將該混合物使用玻璃棒機(jī)械處理1分鐘。將所得產(chǎn)物與1. 〇g水性海藻酸鹽凝膠（2%) 混合且隨后在攪拌（磁力攪拌器，500U/min)下滴入冷的水性氯化鈣溶液（18%)中。將所 獲得的膠囊自懸浮液中分離并用重蒸餾水洗滌兩次，且最后加到5. 0g等滲氯化鈉溶液中。 抗體3的釋放在非漏槽條件下通過UV 280nm方法以光譜法測(cè)定（比較圖7,實(shí)施例8)。最 終我們觀察到如在先前實(shí)施例7中類似的性能。在釋放約4周之后，如通過ELISA測(cè)定，約 90%的釋放的抗體3具有生物活性。
【權(quán)利要求】
1. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： -提供至少一種藥學(xué)活性化合物、至少包含聚合物的干燥粉末和水溶液； -混合所述干燥粉末、所述藥學(xué)活性化合物和所述水溶液以形成糊狀或半固態(tài)藥物遞 送組合物，其中所述水溶液以小于或等于所述干燥粉末的總干燥質(zhì)量的兩倍的量加入。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述水溶液的加入量小于或等于所述干燥粉末混合物的總 干燥質(zhì)量。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其還包括： -提供作為干燥的藥學(xué)活性化合物粉末的藥學(xué)活性化合物；和 -在加入水溶液之前均質(zhì)地混合干燥的聚合物粉末與干燥的藥學(xué)活性化合物以制備 干燥的粉末混合物。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述干燥的藥學(xué)活性化合物粉末至少包含所述藥學(xué)活性化 合物和至少一種賦形劑，所述賦形劑選自單糖、二糖、低聚糖、多糖如透明質(zhì)酸、果膠、阿拉 伯膠及其它樹膠、白蛋白、殼聚糖、膠原蛋白、膠原蛋白-η-羥基丁二酰亞胺、纖維蛋白、血 纖蛋白原、明膠、球蛋白、聚氨基酸、包含氨基酸的聚氨酯、醇溶谷蛋白、基于蛋白質(zhì)的聚合 物、其共聚物和衍生物及其混合物。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中逐步加入所述水溶液以形成藥物遞送組合物。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述糊狀或半固態(tài)藥物遞送組合物的形成包括 所述干燥粉末、所述藥學(xué)活性化合物和所述水溶液的混合物以算法方式的擠壓和折疊的重 復(fù)循環(huán)。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述水溶液在擠壓和折疊期間逐步加入。
8. 權(quán)利要求6或7的方法，其中所述擠壓應(yīng)用不超過106Ν·πΓ2的壓力。
9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在加入所述干燥的藥學(xué)活性化合物之前將所述 干燥粉末至少與所述水溶液的一部分混合。
10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在與所述干燥粉末混合之前將所述藥學(xué)活性 化合物溶解在所述水溶液中。
11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其還包括： -混合所述干燥粉末與所述水溶液以形成糊狀或半固態(tài)團(tuán)塊；和 -將所述藥學(xué)活性化合物加到所述糊狀或半固態(tài)團(tuán)塊中以形成所述糊狀或半固態(tài)藥 物遞送組合物。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述藥學(xué)活性化合物作為溶液加入。
13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥學(xué)活性化合物作為包含在約100nm-約 50 μ m范圍內(nèi)的顆粒的粉末提供。
14. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述聚合物為當(dāng)與水溶液混合時(shí)溶脹的親水 聚合物。
15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述聚合物具有至少10kDa的分子量。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥學(xué)活性化合物選自：免疫球蛋白、免疫 球蛋白的片段或部分、模擬免疫球蛋白或其片段或部分的合成物質(zhì)、具有等于或高于3kDa 的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)、質(zhì)粒、肽核酸（PNA)、類固醇和皮質(zhì)類 固醇。
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥學(xué)活性化合物選自免疫球蛋白；免疫 球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或部分的合成物 質(zhì)；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例如，抗TNFa、白 介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF等）；細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分子量的肽；核糖核酸 (RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質(zhì)粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質(zhì)類固醇；腎上腺皮質(zhì)激素抑 制劑；抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或抗雄激素；抗貧血?jiǎng)?合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊劑；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑；抗生素；抗纖 維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血壓劑；抗低血壓劑；抗 凝血?jiǎng)豢咕鷦?；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗劑；鈣通道拮抗劑； 細(xì)胞；細(xì)胞分化因子；趨化因子；化學(xué)治療劑；輔酶；細(xì)胞毒素劑；細(xì)胞毒素劑的前藥；細(xì)胞 生長(zhǎng)抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質(zhì)激素；生長(zhǎng)因子；止血?jiǎng)患に丶捌浜?成或生物合成類似物；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促細(xì)胞分裂劑；促細(xì)胞分裂劑的生理學(xué)或 藥理學(xué)抑制劑；鹽皮質(zhì)素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)遞質(zhì)的前體；低聚核苷酸； 肽；（副）_擬交感神經(jīng)藥；（副）_交感神經(jīng)阻滯藥；蛋白質(zhì)；鎮(zhèn)靜劑；解痙劑；血管收縮劑； 血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質(zhì)；及其組合。
18. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其還包括： -將所述藥物遞送組合物形成為適用形式。
19. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述聚合物選自聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡咯 烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)、明膠、膠原蛋白、淀粉、纖維素、殼聚糖、白蛋白、纖維蛋白、纖 維蛋白原、果膠、阿拉伯膠及其它樹膠、角叉菜膠、透明質(zhì)酸、聚乙烯亞胺、精蛋白、治療蛋白 質(zhì)和肽、核酸、核糖核酸及其衍生物。
20. 藥物遞送組合物，其包含： -至少包含聚合物、藥學(xué)活性化合物和水溶液的糊狀或半固態(tài)混合物，其中在所述糊 狀或半固態(tài)混合物中所述水溶液的總量小于或等于所述混合物的總干燥質(zhì)量的兩倍。
21. 權(quán)利要求20的藥物遞送組合物，其中所述水溶液的總量小于或等于所述混合物的 總干燥質(zhì)量。
22. 權(quán)利要求20或21的藥物遞送組合物，其中所述水溶液包含水和電解質(zhì)。
23. 權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的藥物遞送組合物，其中所述糊狀或半固態(tài)混合物具有 至少l(T4N_mm 2的彈性模量。
24. 權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)的藥物遞送組合物，其中所述糊狀或半固態(tài)混合物具有 至少100mPa_s的粘度。
25. 權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)的藥物遞送組合物，其中所述藥學(xué)活性化合物選自免疫 球蛋白、免疫球蛋白的片段或部分、模擬免疫球蛋白或其片段或部分的合成物質(zhì)、治療蛋白 質(zhì)、具有等于或高于3kDa的分子量的肽、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)、質(zhì)粒、肽核 酸（PNA)、類固醇和皮質(zhì)類固醇。
26. 權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的藥物遞送組合物，其中所述藥學(xué)活性化合物選自免疫 球蛋白；免疫球蛋白的片段或部分；模擬免疫球蛋白或其合成、半合成或生物合成片段或 部分的合成物質(zhì)；嵌合、人源化或人類單克隆抗體；Fab片段；融合蛋白或受體拮抗劑（例 如，抗TNFa、白介素-1、白介素-6等）；抗血管形成化合物（例如，抗-VEGF、抗-PDGF 等）；細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑（例如，JAK1，3及SYK抑制劑）；具有等于或高于3kDa的分 子量的肽；核糖核酸（RNA);脫氧核糖核酸（DNA);質(zhì)粒；肽核酸（PNA);類固醇；皮質(zhì)類固 醇；腎上腺皮質(zhì)激素抑制劑；抗生素；抗抑郁劑；抗霉菌劑；[β ]_抗腎上腺素劑；雄激素或 抗雄激素；抗貧血?jiǎng)?；合成代謝劑；麻醉劑；回蘇藥；抗過敏劑；抗心律不齊劑；抗動(dòng)脈粥樣 硬化劑；抗生素；抗纖維蛋白溶解劑；抗驚厥劑；消炎藥物；抗膽堿能藥；抗組胺劑；抗高血 壓劑；抗低血壓劑；抗凝血?jiǎng)?；抗菌劑；止血藥；抗肌無力劑；消炎劑；退熱劑；β -受體拮抗 齊U ;鈣通道拮抗劑；細(xì)胞；細(xì)胞分化因子；趨化因子；化學(xué)治療劑；輔酶；細(xì)胞毒素劑；細(xì)胞 毒素劑的前藥；細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑；酶及其合成或生物合成類似物；糖皮質(zhì)激素；生長(zhǎng)因子； 止血?jiǎng)患に丶捌浜铣苫蛏锖铣深愃莆?；免疫抑制劑；免疫刺激劑；促?xì)胞分裂劑；促細(xì) 胞分裂劑的生理學(xué)或藥理學(xué)抑制劑；鹽皮質(zhì)素；肌肉松弛劑；麻醉藥；神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)遞質(zhì) 的前體；低聚核苷酸；肽；（副）_擬交感神經(jīng)藥；（副）_交感神經(jīng)阻滯藥；蛋白質(zhì)；鎮(zhèn)靜劑； 解痙劑；血管收縮劑；血管舒張劑；載體；病毒；病毒樣顆粒；抑病毒劑；傷口愈合物質(zhì)；及 其組合。
27. 遞送藥物遞送組合物的方法，其包括： -提供包含糊狀或半固態(tài)混合物的藥物遞送組合物，所述糊狀或半固態(tài)混合物至少包 含聚合物、藥學(xué)活性化合物和水溶液，其中在所述糊狀或半固態(tài)混合物中所述水溶液的總 量小于或等于所述混合物的總干燥質(zhì)量的兩倍； -將所述藥物遞送組合物施用到人類或動(dòng)物身體中。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中將所述混合物施用到人類或動(dòng)物身體中包括以下步驟中 的至少一個(gè)： -將所述混合物植入或注射到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物眼內(nèi)注射到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物皮下注射到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物肌肉內(nèi)注射到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物腹膜內(nèi)注射到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物靜脈內(nèi)注射到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物通過吸入或鼻內(nèi)施用給藥到人類或動(dòng)物身體中； -將所述混合物靜脈內(nèi)注射到人類或動(dòng)物身體中；和 -將所述混合物通過吸入或鼻內(nèi)施用給藥到人類或動(dòng)物身體中。
29. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： -提供包含聚合物的干燥的聚合物粉末； -在連續(xù)加入少量水溶液的情況下捏合所述干燥的聚合物粉末以形成具有2:1至1:2 的聚合物-水重量比的彈性聚合物體； -提供包含選自生物活性蛋白質(zhì)和核酸的藥學(xué)活性大分子藥物的藥物粉末； -在周圍溫度下或在低于周圍溫度但高于水冰點(diǎn)的溫度下將所述藥物粉末加到所述 彈性聚合物體中并捏合所述藥物粉末與所述彈性聚合物體以形成半固態(tài)或彈性藥物遞送 組合物，其中所述藥物遞送組合物包含至少90重量％的所述聚合物。
30. 制造藥物遞送組合物的方法，其包括： -提供選自生物活性蛋白質(zhì)和核酸的藥學(xué)活性大分子藥物的粉末； -至少與水混合所述粉末以獲得水性藥物懸浮液； -提供包含聚合物的干燥的聚合物粉末； -在低于周圍溫度但高于水冰點(diǎn)的溫度下在連續(xù)加入少量所述水性藥物懸浮液的情 況下捏合所述聚合物粉末以形成具有2:1-1:2的聚合物-水重量比的半固態(tài)或彈性藥物遞 送組合物，其中所述藥物遞送組合物包含至少90重量％的所述聚合物。
31.持續(xù)藥物釋放劑型，其包含： -藥物遞送組合物，其包含： -包含聚合物的基質(zhì)； -選自生物活性蛋白質(zhì)和核酸的藥學(xué)活性大分子藥物，其中所述藥學(xué)活性大分子藥物 在所述基質(zhì)中均質(zhì)地分配； -所述藥物遞送組合物為糊狀、半固態(tài)或彈性的且包含至少90重量％的所述聚合物； -其中所述藥物遞送組合物能夠經(jīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間持續(xù)釋放所述藥學(xué)活性大分子藥物， 使得在2周之后已經(jīng)釋放了至少10%、優(yōu)選至少20%和更優(yōu)選至少30%的所述藥學(xué)活性大分 子藥物；且其中所述劑型具有適合注射到人類或哺乳動(dòng)物眼睛中的尺寸和形狀。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK104105480SQ201280058719
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月30日
【發(fā)明者】A.福伊格特, J.克里瓦內(nèi)克, S.漢普頓, A.賴夫, S.萊曼 申請(qǐng)人:特拉基內(nèi)生物遞送有限責(zé)任公司