用于創(chuàng)傷治療的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供組合物和方法，其可用于治療創(chuàng)傷，尤其減少或預防傷疤形成，尤其肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。所述組合物包括平均分子量為約75,000Da至約250,000Da的明膠與平均分子量為約10,000Da至約1,000,000Da的聚合糖類。本發(fā)明因此還提供治療方法，包括可用于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩修復的方法以及預防性傷疤抑制方法。
【專利說明】用于創(chuàng)傷治療的方法和組合物

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及促進改進的創(chuàng)傷愈合的方法和組合物。具體地，組合物可有效調節(jié)創(chuàng)傷愈合過程，從而以可限制肥厚性愈合、傷疤形成和瘢痕疙瘩形成的方式促進愈合。

【背景技術】
[0002]在醫(yī)學上存在許多創(chuàng)傷未正常愈合的情況，諸如由于創(chuàng)傷愈合受損，這延遲或阻止創(chuàng)傷消散。然而還有另外的創(chuàng)傷愈合事件，其可限制所得的功能或美容術。示例性的不期望結果包括增生性應答，其產(chǎn)生損害功能或活動性的廣義傷疤、瘢痕疙瘩或創(chuàng)傷攣縮。
[0003]肥厚性瘢痕發(fā)生在身體過度產(chǎn)生膠原的時候，這使得傷疤在周圍皮膚上方凸起。肥厚性瘢痕的形式通常為皮膚上的紅色凸起腫塊并且通常由于過度張力和/或外傷性皮膚損害在創(chuàng)傷感染或創(chuàng)傷閉合后的四至八周內(nèi)發(fā)生。瘢痕疙瘩形成尤其是個非常有挑戰(zhàn)性的創(chuàng)傷愈合問題。瘢痕疙瘩被定義為導致軟組織腫瘤的良性纖維(成纖維細胞或成肌纖維細胞)增生。瘢痕疙瘩中致密纖維組織的良性高增生性生長源于對皮膚損傷的異常愈合應答并且與正常的創(chuàng)傷愈合和包括肥厚性瘢痕在內(nèi)的傷疤不相似。這些差別表現(xiàn)在細胞過程、膠原產(chǎn)生并沉積、原創(chuàng)傷周圍之外的繼續(xù)生長、和切除術之后的高復發(fā)率。不像正常的傷疤或肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩包含過度產(chǎn)生I型前膠原的成纖維細胞、VEGF, TGF^ I/β 2, PDGF-α受體，并且具有降低的生長因子需求，其中凋亡速率較低或凋亡基因下調(Robles, et al., Clinics in Dermatology, 2007)。這些異常成纖維細胞過程已經(jīng)證實膠原和胞外基質體外和體內(nèi)的生長增加。正常的、肥厚性和瘢痕疙瘩的X-射線衍射檢查證實與平行于傷疤線(正常傷疤)或稍微對齊于傷疤線(肥厚性瘢痕)的膠原纖絲相反，瘢痕疙瘡的膠原纖絲表現(xiàn)出毫無具體的膠原定向(Koonin eta al., S.A.Medical Journal 1964) ?此外，該膠原已經(jīng)被稱為“瘢痕疙瘩膠原”，因為沉積模式、膠原類型的混合物(較大豐度的III型隨后被I型代替)和過于豐富不像其他組織或傷癥類型(Cheng et al.AfricanJournal of B1technology2011) 0最后，不像正常傷癥或肥厚性瘢痕，瘢痕挖瘡的復發(fā)傾向已經(jīng)被報道為45-100%，并且瘢痕疙瘩對用于傷疤或肥厚性瘢痕的已知治療具有抗性(Robles, et al., Clinics in Dermatology2007)。
[0004]促進創(chuàng)傷愈合的組合物已經(jīng)與膠原——身體的主要結構蛋白——的用途一起進行了描述。具體地，膠原與葡糖胺聚糖——身體的結構多糖——組合的組合物也已經(jīng)被描述為促進創(chuàng)傷愈合充當創(chuàng)傷修復的組織模板。例如，美國專利號4，837，024描述了通過使創(chuàng)傷表面與膠原和接觸葡糖胺聚糖的顆粒懸浮液接觸促進創(chuàng)傷愈合。美國專利號4，280，954描述了包含膠原和粘多糖的復合物質，其可用作可降解的外科手術假體諸如合成皮膚。利用變形膠原的組合物與多糖一起也已經(jīng)被描述在創(chuàng)傷愈合組合物中。美國專利號6，261，587和美國專利號6，713，079描述了明膠和葡聚糖或肝素的組合物被用于刺激血管形成和促進創(chuàng)傷愈合。對可用于創(chuàng)傷治療尤其專用于瘢痕疙瘩和肥厚性皮膚愈合的方法和組合物仍存在需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供方法和組合物，其可用于創(chuàng)傷治療以促進愈合，尤其以借此減少或限制肥厚性創(chuàng)傷愈合和/或傷疤形成的方式促進愈合。因此，本發(fā)明的方法和組合物可特別用于減少或限制傷疤，包括但不限于術后傷疤、肥厚性瘢痕、外傷或燒傷引起的傷疤、和瘢痕疙瘩。
[0006]一方面，本發(fā)明因此提供組合物，其可用于治療創(chuàng)傷，從而減少或防止傷疤。在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物可以是包括明膠和聚合糖類(polymeric carbohydrate)的水性組合物。組合物特別地可呈現(xiàn)一種或多種具體狀態(tài)。例如，明膠可具有在規(guī)定范圍內(nèi)的平均分子量，諸如范圍為約75，OOODa或更大，優(yōu)選地范圍為約75，OOODa至約250，OOODa。聚合糖類也可具有在規(guī)定范圍內(nèi)的平均分子量，諸如范圍為約10，OOODa至約1，000，OOODa。明膠可占組合物中存在的明膠和聚合糖類總重量的特定百分比范圍或最小百分比。例如，明膠可按重量計占組合物中存在的明膠和聚合糖類總重量的約60%。此外，明膠和聚合糖類的組合可以特定的濃度范圍存在于組合物中。例如，明膠和聚合糖類的組合可以約50mg/mL至約400mg/mL的總濃度存在。組合物還可具有在規(guī)定范圍內(nèi)的pH。例如，組合物可具有約6至約8的pH。特別地，組合物的特征可涉及其相控制的性質。具體地，組合物的水合形式在35°C或更高的溫度可以是流動性可注射液體，在較低的溫度可以是固體或半固體凝月父基質。
[0007]在【具體實施方式】中，本發(fā)明可涉及包括明膠和聚合糖類的水性組合物，其中明膠的平均分子量，聚合糖類的平均分子量、明膠與聚合糖類的重量比、和明膠和聚合糖類的總濃度全部使得組合物在35°C或更高的溫度是流動性液體，在較低的溫度是固體或半固體凝膠基質。例如，在一些實施方式中，組合物在約34°C或更低的溫度可以是固體。該性質使得組合物能夠被加熱至這樣的溫度，其中組合物可被注射到創(chuàng)傷鄰近區(qū)域(例如部分或完全包圍創(chuàng)傷的皮膚或皮下組織中)而對組織無熱損傷，隨后組合物轉變成固體或半固體基質以提供幫助創(chuàng)傷愈合的局部環(huán)境。組合物可特別地是無菌水性組合物。聚合糖類可特別地是葡糖胺聚糖或合成糖類。甚至更特別地，糖類可以是葡聚糖或其衍生物。
[0008]組合物可以干燥形式尤其以預混合狀態(tài)提供。干燥組合物可呈現(xiàn)各種物理形式并且可實質上是單一結構(例如干燥海綿樣結構)或者可以是大小范圍在直徑幾厘米至微米尺寸顆?；蚋〉亩喾N顆粒。因此，在一些實施方式中，干燥組合物可被認為是粉末。
[0009]這種干燥或凍干形式可在使用前復建。更具體地，組合物可被干燥，并且干燥的組合物可在用溶劑(例如無菌水或緩沖溶液)復建后形成凝膠。因此，本發(fā)明特別地可包括通過復建包括下列的干燥組合物制備的水性可注射組合物:具有如本文所述的分子量的明膠；和聚合糖類。優(yōu)選地，明膠可按重量計占組合物中存在的明膠和聚合糖類的組合的總重量的約60%。此外，明膠和聚合糖類的組合可以約50mg/mL至約400mg/mL的總濃度存在于復建的可注射組合物中。而且，本發(fā)明可涉及組合物，其以干燥形式包括:平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠；和聚合糖類。優(yōu)選地，在這種組合物中，明膠可按重量計占組合物中存在的明膠和聚合糖類的組合的總重量的約60%或更大。此外，組合物可在溶劑(例如無菌水或緩沖溶液)中復建以形成流動性可注射液體。在甚至更優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明可涉及以這樣的比例和量包括明膠和聚合糖類的組合物，使得在用溶劑復建后，水合組合物在35°C或更高的溫度是流動性可注射液體，但在較低的溫度是固體或半固體凝月父基質。
[0010]在具體的實施方式中，根據(jù)本公開的組合物可包括平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠和平均分子量為約10，OOODa至約1，000，OOODa的聚合糖類。優(yōu)選地，組合物的水合形式在35°C或更高的溫度是流動性可注射液體，并且在較低的溫度是固體或半固體凝膠基質。具體地，組合物的水合形式可具有呈現(xiàn)峰在約35°C至約37°C的差示掃描量熱曲線。而且，明膠可按重量計占組合物中存在的明膠和聚合糖類的組合的總重量的約60%。此外,組合物的水合形式中明膠和聚合糖類的總濃度可以為約50mg/mL至約400mg/mL。在某些實施方式中，流動性可注射液體可當在35°C至39°C的溫度下5N的注射器活塞壓力下受擠壓從注射器通過16mm(5/8英寸)長的25規(guī)格的針時具有約10 μ L/s或更大的流速。水合流動性組合物的特征還可涉及另外的物理性質。例如，流動性液體在35°C至39°C的溫度下可具有約0.5g/mL或更小的固體濃度并且可具約1.5Pa-s或更小的粘度。固體或半固體凝膠基質在環(huán)境條件下可具有約15kPa或更大的壓縮模量(當評估Icm直徑和Icm厚度的圓盤時)。優(yōu)選地，組合物可具有約3nmol/mg或更大的纖連蛋白結合活性。組合物的特征還可涉及哺乳動物(例如人)的皮膚或皮下組織中的停留時間，并且這樣的時間可在一些實施方式中為約3天或更長。在某些實施方式中，本發(fā)明的固體或半固體凝膠基質呈現(xiàn)下列之一或兩者:i)當形式為Icm直徑和Icm厚度的圓盤時在環(huán)境條件下壓縮模量大于約34kPa ;和ii)當形式為8mm直徑和1.5mm高度的圓盤時在34°C下在磷酸鹽緩沖鹽水中完全溶解的時間為至少約45分鐘。
[0011]組合物可包括各種其他成分。例如，組合物可包括下列中的一種或多種:表面活性劑、吸濕賦形劑、緩沖劑和填充劑。這樣的添加劑可被包括在原始制備的組合物中或可在復建期間加入到凍干組合物中。組合物還可包括一種或多種氨基酸和一種或多種鹽。
[0012]另一方面，本公開還提供制備用于創(chuàng)傷治療和傷疤防止和最小化的組合物——尤其包括明膠和聚合糖類的組合物——的方法。在一些實施方式中，這樣的制備方法可包括在混合下組合明膠、聚合糖類和溶劑以便逐漸溶解明膠和聚合糖類并形成水合基質組合物。明膠的平均分子量可為約75，OOODa至約250，OOODa，聚合糖類的平均分子量可為約10，OOODa至約1，000, OOODa0此外，明膠可按重量計占組合物中存在的明膠和聚合糖類的組合的總重量的約60%至約95%，并且組合物的水合形式中明膠和聚合糖類的總濃度可為約 50mg/mL 至約 400mg/mL。
[0013]該方法可還包括可從下列任何一個中去除溶劑中的低溶解度部分:i)組合步驟之前明膠和聚合糖類之一或兩者；或ii)組合步驟中形成的水合基質組合物，從而增加明膠和聚合糖類之一或兩者的平均分子量。因此，該步驟將引起朝著明膠和聚合糖類之一或兩者的低溶解度部分的方向濃縮組合物。換句話說，最可溶部分可被去除以在混合期間濃縮組合物的較不可溶部分。這樣的去除可例如，通過在逐漸溶解期間傾析或去除液相進行。更具體地，可通過過濾去除。在其它實施方式中，去除可通過使混合物部分不溶解并去除液體部分而進行。這種不溶解可通過加入有機溶劑進行或者可通過使聚合組分暴露于高離子強度溶液進行。在其它實施方式中，濃縮后所得組合物可具有比濃縮前組合物更高的明膠平均分子量為。同樣，濃縮后所得組合物可具有比濃縮前組合物更高的聚合糖類平均分子量。組合物可被干燥，諸如通過凍干，使得組合物為干燥形式，尤其是可復建物質、粉末或類似物。例如，組合物可被干燥成約5 %或更小、約4 %或更小、約3 %或更小、約2 %或更小、約I %或更小、或約0.5%或更小的液體含量。
[0014]在進一步的方面，本發(fā)明還可涉及治療方法(或各種組合物的應用)。在一些實施方式中，本發(fā)明可涉及預防、最小化或治療傷疤的方法。這樣的方法可包括將本文所述的并且被加熱至可流動的溫度的水性組合物注射到創(chuàng)傷、手術修正的肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩、現(xiàn)有傷疤、或瘢痕疙瘩附近的皮膚或皮下組織中。在進一步的實施方式中，本發(fā)明可涉及改善現(xiàn)有傷疤或瘢痕疙瘩的外觀的方法。這樣的方法可包括:切除肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩的至少一部分；和將本文所述的流動性組合物注射到肥厚性瘢痕/瘢痕疙瘩或切除位點附近的皮膚或皮下組織中。在其它實施方式中，本發(fā)明可涉及治療手術創(chuàng)傷的方法。這樣的方法可包括將本文所述的流動性組合物注射到手術創(chuàng)傷附近的皮膚或皮下組織。在甚至進一步的實施方式中，本發(fā)明可涉及預防或減少由手術產(chǎn)生的創(chuàng)傷所引起的傷疤的方法。這樣的方法可包括將本文所述的流動性組合物注射到手術創(chuàng)傷附近的皮膚或皮下組織中。
[0015]在根據(jù)本公開的【具體實施方式】中，預防或減少由皮膚創(chuàng)傷引起的皮膚傷疤或其效應的方法可包括將基質組合物施加到皮膚創(chuàng)傷。基質組合物特別地可包括平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠和平均分子量為約10，OOODa至約1，000, OOODa的聚合糖類。此外，所述基質組合物的水合形式可以在35°C或更高的溫度是流動性可注射液體并且在較低的溫度是固體或半固體凝膠基質。方法還可包括用選自縫合線、U形釘、膠或其組合的封閉件封閉創(chuàng)傷。施加步驟可包括將流動性可注射液體組合物注射到皮膚創(chuàng)傷附近的皮膚或皮下組織中。此外，注射可包括通過相對小的針(例如，大小18規(guī)格至27規(guī)格或者大小23規(guī)格至25規(guī)格)注射流動性可注射液體組合物。在某些實施方式中，施加步驟可包括每2.5cm創(chuàng)傷邊緣遞送約0.1mL至約1mL的基質組合物。
[0016]在進一步的實施方式中，皮膚創(chuàng)傷可以是手術創(chuàng)傷。例如，手術創(chuàng)傷可以是切除先前存在的傷疤的至少一部分之后留下的創(chuàng)傷。因此，方法可包括切除先前存在的傷疤的至少一部分的步驟。切除的傷疤特別地可以是瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕或燒傷有關的傷疤。因此，皮膚創(chuàng)傷可以是燒傷。而且，施加步驟可包括基質組合物的局部施加。
[0017]基質組合物在一些實施方式中可以是凍干形式。因此，在施加組合物之前，方法可包括復建凍干的基質組合物。具體地，復建可包括組合基質組合物與添加劑-例如，選自多元醇、聚山梨醇酯、生理鹽、單糖、糖醇和其組合。
[0018]在【具體實施方式】中，本公開提供特定地用于修正皮膚瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕的方法。這樣的方法可包括切除瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕組織的至少一部分以便形成切除位點，和將本文所述的基質組合物施加到切除位點中或周圍的皮膚或皮下組織。方法進一步可包括用選自縫合線、U形釘、膠或其組合的封閉件封閉切除位點。在其它實施方式中，施加步驟可包括將流動性液體基質組合物注射到切除位點周圍的皮膚或皮下組織。
[0019]在其他實施方式中，本公開提供特定地用于減少皮膚瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕的外部體積的方法。這樣的方法可包括切除瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕組織的至少一部分以便形成切除位點，和將本文所述的基質組合物施加到切除位點中或周圍的皮膚或皮下組織。由于所公開組合物的性質(如本文所詳細討論)，所述切除和施加基質組合物后12個月存在的任何傷疤組織的外部體積相對于所切除的瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕的外部體積可被量化并且可以是，例如，約15%或更少。
[0020] 在其他實施方式中，本公開可提供組合物，其包括平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠和平均分子量為約10，OOODa至約1，000, OOODa的聚合糖類，所述明膠按重量計占組合物中存在的明膠和聚合糖類的組合的總重量的約60%或更大，組合物的水合形式在35°C或更高的溫度是流動性可注射液體并且在較低的溫度是固體或半固體凝膠基質，用于通過將基質組合物施加到皮膚創(chuàng)傷預防或減少由皮膚創(chuàng)傷引起的皮膚傷疤或其效應。
[0021]附圖簡述
[0022]圖1是顯示根據(jù)本公開的示例性組合物的差示掃描量熱曲線的圖；
[0023]圖2是顯示根據(jù)本公開的示例性實施方式的組合物的物理性質的圖；和
[0024]圖3是顯示根據(jù)本公開的進一步實施方式的組合物的與組合物的明膠濃度有關的物理性質的圖。

【具體實施方式】
[0025]下文將參考本發(fā)明的示例性實施方式更完全地描述本發(fā)明。描述這些示例性實施方式使得本公開全面完整，并將本發(fā)明的范圍完全地傳送給本領域技術人員。實際上，本發(fā)明可以許多不同的形式體現(xiàn)并且不應當解釋為限于本文所列的實施方式；相反，提供這些實施方式以便本公開將滿足所適用的法律要求。如說明書和所附權利要求中所用，單數(shù)形式“a”、“an”、“the”包括復數(shù)指代，除非上下文另外明確指示。
[0026]本公開涉及有益于用于治療創(chuàng)傷尤其皮膚(即，真皮)創(chuàng)傷的組合物。盡管人的平均中心身體溫度是37°C (+/_0.5°C )，但是皮膚溫度可能顯著較低并且通常在約330C (+/-10O的范圍。本公開描述了由明膠和聚合糖類形成的組合物，其可以各種形式提供并且因此可特別用于治療皮膚創(chuàng)傷。更具體地，明膠和聚合糖類可被組合，從而明膠和糖類的相互作用使得在約等于或低于平均皮膚溫度的溫度下形成固體或半固體凝膠基質組合物。如下面更充分地討論，組合物在低于35°C的溫度可為固體或半固體物質。
[0027]在皮膚或皮下組織中，組合物的基本形式是固體或半固體凝膠基質，其在創(chuàng)傷愈合和創(chuàng)傷成熟過程期間通過其物理存在和明膠和聚合糖類潛在的相互作用調節(jié)創(chuàng)傷愈合。本公開的組合物生物降解和/或被所植入的基質組合物周圍的組織生理吸收。因此，固體或半固體基質組合物在組合物改善創(chuàng)傷愈合期間具有一定的停留時間并且慢慢地降解。組合物還可以干燥(例如粉末)形式提供，其特別用于組合物的長期儲存。這種粉末組合物可利用各種生理學可接受的溶劑和添加劑復建。
[0028]盡管本發(fā)明不受具體機理約束，但是應當認為所組合的明膠和聚合糖類提供類似于天生創(chuàng)傷愈合環(huán)境(例如在膠原和葡糖胺聚糖的存在下)的環(huán)境。這種環(huán)境可減少或限制肥厚性創(chuàng)傷愈合，包括肥厚性瘢痕形成和瘢痕疙瘩形成在內(nèi)。
[0029]本公開的組合物提供在僅僅稍微高于平均皮膚溫度的溫度下為流動性(且可注射)液體的優(yōu)勢，并且因此可在對界面組織沒有熱損害的情況下進行注射。然而，組合物提供在大約平均皮膚溫度下轉變成固體或半固體凝膠基質的另外優(yōu)勢，并且因此可在皮膚創(chuàng)傷附近呈現(xiàn)足夠的持久性以在創(chuàng)傷愈合過程期間具有有利效果。優(yōu)選地，組合物可以是可降解的但是可在急性創(chuàng)傷愈合期間繼續(xù)存在，例如大約兩周，但是能更長時間地保持有利于膠原成熟和創(chuàng)傷重塑。組合物可用于治療瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、燒傷相關的傷疤，或用于預防性治療手術創(chuàng)傷，尤其易于傷疤形成的患者。落入這類的患者可基于傷疤形成——例如肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩形成——的過去歷史認定。此外,患者可基于表征認定為本領域認可為具有增加的瘢痕疙瘩形成風險的人群(即深膚色)。例如，深膚色人中的瘢痕疙瘩發(fā)生頻率相比淺膚色人高15倍。更具體地，非洲血統(tǒng)的人被認為具有增加的瘢痕疙瘩發(fā)生風險。
[0030]本公開的組合物的具體特征可涉及其具體性質。例如，在明膠生產(chǎn)期間，各種化學過程被用于降解膠原，其也可降低所得明膠的纖連蛋白和聚合糖類結合性質。要具有期望性質，組合物優(yōu)選包括具有完整纖連蛋白結合活性的明膠。為此，可優(yōu)先使用規(guī)定分子量的明膠。具體地，明膠的平均分子量可為約75，000或更大、約80，OOODa或更大、約100，OOODa或更大、或約110，OOODa或更大。在【具體實施方式】中，明膠的平均分子量可為約75，OOODa至約 250，OOODa、約 90，OOODa 至約 225，OOODa、約 100，OOODa 至約 200，OOODa、或約 120，OOODa至約180，OOODa0在【具體實施方式】中，分子量為約140，OOODa至約160，OOODa的明膠可特別有用。
[0031]分子量可被表示為重均分子量(Mw)或數(shù)均分子量(Mn)。兩種表示均基于將含大分子溶質的溶液表征為具有平均分子數(shù)(Iii)和各分子的摩爾質量(Mi)。因此，數(shù)均分子量通過下式I定義。
[0032]

【權利要求】
1.一種組合物，其包括: 平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠；和 平均分子量為約10，OOODa至約1，000, OOODa的聚合糖類； 其中所述明膠按重量計占所述組合物中存在的所述明膠和聚合糖類組合的總重量的約60%或更大；并且 其中所述組合物的水合形式在35°C或更高的溫度下為流動性可注射液體，并且在較低的溫度下為固體或半固體凝膠基質。
2.一種組合物，其包括平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠；和平均分子量為約10，OOODa至約1，000, OOODa的聚合糖類；所述明膠按重量計占所述組合物中存在的所述明膠和聚合糖類組合的總重量的約60%或更大；并且所述組合物的水合形式在35V或更高的溫度下為流動性可注射液體，并且在較低的溫度下為固體或半固體凝膠基質，用于通過將所述組合物施加到皮膚創(chuàng)傷以預防或減少由所述皮膚創(chuàng)傷引起的皮膚瘢痕或其影響。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述明膠的平均分子量為約120，OOODa 至約 180，OOODa0
4.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述明膠按重量計占所述組合物中存在的所述明膠和聚合糖類組合的總重量的約60%至約95%。
5.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述組合物的水合形式中所述明膠和聚合糖類總濃度為約50mg/mL至約400mg/mL。
6.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述流動性可注射液體當在35°C至39°C的溫度下5N的注射器活塞壓力下受擠壓從注射器通過5/8英寸長的25規(guī)格的針時具有約10 μ L/s或更大的流速。
7.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述流動性可注射液體的差示掃描量熱曲線呈現(xiàn)在35°C至約37°C的峰。
8.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述流動性可注射液體具有約0.5g/mL或更小的固體濃度。
9.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述流動性可注射液體具有在35°C至39°C的溫度下約1.5Pa-s或更小的粘度。
10.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述固體或半固體凝膠基質在為直徑Icm和厚度Icm的凝膠基質圓盤形式時具有在環(huán)境條件下約15kPa或更大的壓縮模量。
11.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述組合物的纖連蛋白結合活性為約3nmol/mg或更大。
12.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述組合物在哺乳動物的皮膚或皮下組織中的停留時間為約3天或更長。
13.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，還包括選自下列的物質:表面活性劑、吸濕賦形劑、緩沖劑、填充劑、氨基酸、鹽、防腐劑和其組合。
14.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的表面活性劑:月旨肪酸、脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、神經(jīng)酰胺、多元醇酯、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、兩性表面活性劑、兩性離子表面活性劑和其組合。
15.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的吸濕賦形劑:聚乙二醇、多元醇、聚山梨醇酯、環(huán)糊精、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋅和其組合。
16.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的緩沖劑:三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、甘氨酸、磷酸鹽、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸和其組合。
17.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的填充劑:甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖和其組合。
18.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的氨基酸:谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、丙氨酰-谷氨酰胺和其組合。
19.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的鹽:EDTA二鈉、金屬鹽和其組合。
20.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物為凍干形式。
21.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述組合物從凍干形式復建。
22.根據(jù)權利要求21所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的復建添加劑:多元醇、聚山梨醇酯、生理鹽、單糖、糖醇和其組合。
23.根據(jù)權利要求21所述的組合物，其中所述組合物包括選自下列的復建添加劑:甘油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、氯化鈉、葡萄糖和其組合。
24.根據(jù)權利要求21所述的組合物，其中所述組合物是當在35°C至39°C的溫度下5N的注射器活塞壓力下受擠壓從注射器通過5/8英寸長的25規(guī)格的針時具有約10 μ L/s或更大的流速的流動性可注射液體。
25.根據(jù)權利要求21所述的組合物，其中所述復建組合物是具有在35°C至39°C的溫度下約1.5Pa-s或更小的粘度的流動性可注射液體。
26.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述固體或半固體凝膠基質呈現(xiàn)下列之一或兩者:i)當形式為Icm直徑和Icm厚度的圓盤時在環(huán)境條件下壓縮模量大于約34kPa ;和ii)當形式為8mm直徑和1.5mm高度的圓盤時在34°C下在磷酸鹽緩沖鹽水中完全溶解的時間為至少約45分鐘。
27.預防或減少由皮膚創(chuàng)傷引起的皮膚傷痕或其影響的方法，所述方法包括將基質組合物施加到所述皮膚創(chuàng)傷，所述基質組合物包括: 平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠；和 平均分子量為約10，OOODa至約1，000, OOODa的聚合糖類； 其中所述明膠按重量計占所述組合物中存在的所述明膠和聚合糖類組合的總重量的約60%或更大；并且 其中組合物的水合形式在35°C或更高的溫度下為流動性可注射液體，并且在較低的溫度下為固體或半固體凝膠基質。
28.權利要求27所述的方法，還包括用選自縫合線、U形釘、膠和其組合的封閉件封閉所述創(chuàng)傷。
29.權利要求27所述的方法，其中所述施加包括將所述流動性可注射液體組合物注射到所述皮膚創(chuàng)傷附近的皮膚或皮下組織。
30.權利要求27所述的方法，其中所述皮膚創(chuàng)傷是手術創(chuàng)傷。
31.權利要求30所述的方法，其中所述手術創(chuàng)傷是切除先前存在的傷疤的至少一部分之后留下的創(chuàng)傷。
32.權利要求31所述的方法，其中所述先前存在的傷疤是瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕或燒傷有關的傷疤。
33.權利要求32所述的方法，其中所述方法包括: 切除所述瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕或燒傷有關的傷疤的至少一部分以便形成切除位點；和 將基質組合物施加到所述切除位點或附近的所述皮膚或皮下組織中。
34.權利要求33所述的方法，其中所述修復是有效的，以致于在治療后12個月在所述切除位點上瘢痕疙瘩形成或肥厚性瘢痕的復發(fā)為15%或更少。
35.權利要求33所述的方法，其中所述修復是有效的，以致于與所述切除的瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕的外部體積相比在所述切除和施加所述基質組合物之后12個月存在的任何傷疤組織的外部體積為約15%或更小。
36.權利要求27 所述的方法，其中所述施加包括所述基質組合物的局部施加。
37.權利要求27所述的方法，其中所述基質組合物為凍干形式，并且其中在所述施加步驟前，所述方法包括復建所述凍干基質組合物。
38.權利要求37所述的方法，其中所述復建包括將所述基質組合物與選自多元醇、聚山梨醇酯、生理鹽、單糖、糖醇和其組合的添加劑組合。
39.權利要求27所述的方法，其中瘢痕疙瘩形成或肥厚性瘢痕的形成被預防或減少。
40.權利要求27所述的方法，其中傷疤的影響被預防或減少，所述傷疤的影響選自疼痛、癢、變色、異常硬度、異常厚度、表面不規(guī)則性和其組合。
41.權利要求27所述的方法,其中所述施加包括向每約2.5cm創(chuàng)傷邊緣遞送約0.1mL至約1mL的基質組合物。
42.制備適合用于預防或減少皮膚傷疤的基質組合物的方法，所述方法包括: 通過攪拌將平均分子量為約75，OOODa至約250，OOODa的明膠與平均分子量為約10，OOODa至約1，000, OOODa的聚合糖類以及溶劑組合在一起從而逐漸溶解所述明膠和聚合糖類并形成水合的基質組合物； 其中所述明膠按重量計占所述組合物中存在的所述明膠和聚合糖類組合的總重量的約60%至約95% ;并且 其中所述組合物的水合形式中所述明膠和聚合糖類總濃度為約50mg/mL至約400mg/mLo
43.權利要求42所述的方法，還包括凍干所述基質組合物。
44.權利要求42所述的方法，還包括從下列任何一個中去除所述溶劑中的低溶解度部分:i)所述組合步驟之前所述明膠和聚合糖類之一或兩者；或ii)所述組合步驟中形成的所述水合的基質組合物，從而增加所述明膠和聚合糖類之一或兩者的所述平均分子量。
【文檔編號】A61K31/721GK104080468SQ201280065800
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月1日 優(yōu)先權日:2011年11月2日
【發(fā)明者】T.古延, K.普魯多姆, R.亞馬莫托, A.G.羅威, A.M.格林 申請人:哈爾西恩股份有限公司