包含丁丙諾啡的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：A)丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和B)在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包含：a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及c)選自油酸、亞油酸和亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
【專利說明】包含丁丙諾啡的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于丁丙諾啡經(jīng)皮施用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS)及其制造方法、用途和與之相應(yīng)的治療方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 活性成分丁丙諾啡（5R，6R，7R，9R，13S，14S) -17-環(huán)丙基甲基-7-[ (S) -3, 3-二甲 基-羥基丁 -2-基]-6-甲氧基-4, 5-環(huán)氧-6,14-橋亞乙基嗎啡喃-3-醇）是具有高效能 的部分合成的阿片劑（opiate)?？梢砸约slmg的日劑量治療癌癥患者。盡管其相當(dāng)高的 467.64道爾頓的分子量，然而目前其用于經(jīng)皮施用。商業(yè)tts產(chǎn)品Norspan? (也稱為 BuTrans? )，將足夠的丁丙諾啡遞送至皮膚以治療有疼痛的患者，持續(xù)7天的時(shí)間（約 168小時(shí)），并因此允許所述TTS在7天的時(shí)間內(nèi)使用且允許以固定給藥方案每周一次更換 TTS。這在便利和患者順從性方面特別有益。因此增強(qiáng)了疼痛藥物的整體功效。然而，長期 施用可引起皮膚刺激的問題，其與TTS的相當(dāng)大的尺寸（即釋放面積）組合可能是有問題 的。而且，在TTS中必須的足夠維持用于長期持續(xù)適度藥物遞送之驅(qū)動(dòng)力的大量的過量藥 物是昂貴的，且具有被違法使用的可能。
[0003] 因此期望在施用前降低TTS的總尺寸（S卩，釋放面積）以及TTS中丁丙諾啡 的總量，以及在適當(dāng)使用后余留在TTS中的量（殘留量）。從而降低了可違法使用的 藥物量（適度使用之前和之后）以及適度使用之后將被浪費(fèi)的量二者。美國專利申請 No. 2010/0119585描述了與批準(zhǔn)為達(dá)4天施用方案的商業(yè)TTS產(chǎn)品Transtec?.相比一定 的TTS尺寸和藥物量的降低。因此，所述TTS需要在最遲4天后更換。建議總是在相同日 的特定時(shí)間每周更換兩次Transtec?，例如星期一早晨和星期四晚上。
[0004] 然而，為了便利的原因，期望保持每周更換一次的模式（7天給藥方案），例如由商 業(yè)廣品Norspan?所提供的來代替由例如丁|?3118^(!?所提供的每3至4天的更換|旲式。
[0005] 本文中引用的所有參考文獻(xiàn)和出版物通過引用整體并入本文用于所有目的。
[0006] 發(fā)明目的和概述
[0007] 本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的在于提供用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡（例如丁丙諾 啡堿（base))的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其需要其中含有相對少量的丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）。
[0008] 本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的在于提供用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡（例如丁丙諾 啡堿）的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其需要相對小的釋放面積。
[0009] 本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的在于提供用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡（例如丁丙諾 啡堿）的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)提供了適于提供疼痛緩解約168小時(shí)（對應(yīng)于7天或一 周）的釋放。
[0010] 通過本發(fā)明完成這些目的和其他目的，其根據(jù)一個(gè)方面涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾 啡（例如丁丙諾啡堿）的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）的自粘 層（self-adhesive layer)結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0011] A) 丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）不可滲透的背襯層（backing layer)，和
[0012] B)在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）的壓 敏粘合層（pressure-sensitive adhesive layer)，所述粘合層包含：
[0013] a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，
[0014] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0015] c)選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛 有效量的丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混 合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0016] 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
[0017] 根據(jù)另一些方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明通過向患者皮膚施加經(jīng)皮治療系統(tǒng)治療 患者疼痛的方法，特別涉及根據(jù)本發(fā)明通過向所述患者皮膚施加經(jīng)皮治療系統(tǒng)超過約96 小時(shí)（或超過4天）或者約120小時(shí)（或5天）或者約144小時(shí)（或6天）或者約168小 時(shí)（或7天或一周）來治療患者疼痛的方法。
[0018] 根據(jù)一個(gè)特定的方面，本發(fā)明涉及通過向患者的皮膚施加經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小 時(shí)（或7天或一周）來治療所述患者疼痛的方法，所述系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡（例如丁丙 諾啡堿）的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0019] A) 丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）不可滲透的背襯層，和
[0020] B)在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）的壓 敏粘合層，所述粘合層包含：
[0021] a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，
[0022] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0023] c)選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛 有效量的丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混 合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0024] 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
[0025] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng) 包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0026] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0027] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0028] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0029] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及
[0030] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0031] 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
[0032] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通過向患者的皮膚施加經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小時(shí)（或 7天或一周）來治療所述患者疼痛的方法，所述系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所 述結(jié)構(gòu)包含：
[0033] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0034] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0035] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0036] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及
[0037] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0038] 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
[0039] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有 丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0040] A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和
[0041] B)在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合 層包含：
[0042] a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，
[0043] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0044] c)選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛 有效量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合 劑中形成分散的沉積物，
[0045] 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約0. 55mg/cm2或 多于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿或者其等摩爾量可藥用鹽。
[0046] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通過向患者的皮膚施加用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮 治療系統(tǒng)約168小時(shí)來治療所述患者疼痛的方法，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡的 自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0047] A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和
[0048] B)在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合 層包含：
[0049] a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，
[0050] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0051] c)選自油酸、亞油酸和亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛 有效量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合 劑中形成分散的沉積物，
[0052] 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約0. 55mg/cm2或 多于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿或者其等摩爾量可藥用鹽。
[0053] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng) 包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0054] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0055] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0056] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0057] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及
[0058] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0059] 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約0. 55mg/cm2 或多于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿。
[0060] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通過向患者的皮膚施加經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小時(shí)（或 7天或一周）來治療所述患者疼痛的方法，所述系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所 述結(jié)構(gòu)包含：
[0061] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0062] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0063] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0064] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及
[0065] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0066] 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約0. 55mg/cm2 或多于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿。
[0067] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的二至五個(gè)不同經(jīng)皮治療系 統(tǒng)的組（set)，所述系統(tǒng)選自五個(gè)不同的經(jīng)皮治療系統(tǒng)（第一、第二、第三、第四和第五經(jīng)皮 治療系統(tǒng)），所述五個(gè)不同經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的每一個(gè)包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述 結(jié)構(gòu)包含：
[0068] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0069] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0070] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0071] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及
[0072] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0073] 其中，
[0074] 第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約lmg至 約4mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約lcm 2至約4. 8cm2的釋放面積；
[0075] 第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約3. 5mg 至約8mg量的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2的釋放面積；以及
[0076] 第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約6. 5mg 至約16mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約6cm2至約19cm2的釋放面積；以及
[0077] 第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約11. 5mg 至約24mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2的釋放面積；以及
[0078] 第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約15mg至 約32mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約16cm 2至約38cm2的釋放面積，
[0079] 其中所述五個(gè)不同的經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有從第一至第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)提高的釋放 面積和丁丙諾啡的量，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)特別地用于通過將所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)之一施加到 患者皮膚約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
[0080] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡之包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系 統(tǒng)，所述系統(tǒng)選自：
[0081] 第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約1cm2至約4. 8cm2之釋放面積的尺寸，并且含 有約lmg至約4mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)ο?群體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于8000pg. hr (小時(shí)）/ml的平均AUCt ;
[0082] 第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且含 有約3. 5mg至約8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)?象群體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于16000pg.hr/ml的平均AUCt ;以及
[0083] 第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約6cm2至約19cm2之釋放面積的尺寸，并且含有 約6. 5mg至約16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)ο?群體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于32000pg. hr/ml的平均AUCt ;以及
[0084] 第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且 含有約11. 5mg至約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在 向?qū)ο笕后w施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于48000pg. hr/ml的平均AUCt ;以 及
[0085] 第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約16cm2至約38cm2之釋放面積的尺寸，并且含 有約15mg至約32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)?象群體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于64000pg.hr/ml的平均AUCt，特別地 用于通過將所述選擇的經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。 [0086] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系 統(tǒng)，所述系統(tǒng)選自：
[0087] 第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約1cm2至約4. 8cm2之釋放面積的尺寸，并且含 有約lmg至約4mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168 小時(shí)的施用中提供約5 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率（nominal mean release rate);
[0088] 第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且含 有約3. 5mg至約8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168 小時(shí)的施用中提供約10 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率；以及
[0089] 第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約6cm2至約19cm2之釋放面積的尺寸，并且含有 約6. 5mg至約16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168 小時(shí)的施用中提供約20 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率；以及
[0090] 第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且 含有約11. 5mg至約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在 約168小時(shí)的施用中提供約30 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率；以及
[0091] 第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約16cm2至約38cm2之釋放面積的尺寸，并且含 有約15mg至約32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168 小時(shí)的施用中提供約40 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率，特別地用于通過將所述選擇的經(jīng)皮 治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
[0092] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及經(jīng)皮治療系統(tǒng)的組，其包含至少兩個(gè)選自如上面段落 中描述的第一、第二、第三、第四和第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
[0093] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通過為所述患者從如上面段落中描述的第一、第二、第 三、第四和第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)中選擇合適的經(jīng)皮治療系統(tǒng)并且接下來將所述選擇的經(jīng)皮治 療系統(tǒng)施加到所述患者皮膚上約168小時(shí)來治療患者疼痛的方法。
[0094] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系 統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存在并且在Franz擴(kuò)散池 （Franz diffusion cell) 中用取下的人皮膚（dermatomed human skin)測量時(shí)提供以下丁丙諾啡堿非累積釋放：
[0095] 在首個(gè) 8 小時(shí)中，2μ g/cm2 至 10μ g/cm2，
[0096] 從第8小時(shí)至第24小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2,
[0097] 從第 24 小時(shí)至第 32 小時(shí)，20 μ g/cm2 至 80 μ g/cm2,
[0098] 從第 32 小時(shí)至第 48 小時(shí)，30 μ g/cm2 至 120 μ g/cm2,
[0099] 從第 48 小時(shí)至第 72 小時(shí)，40 μ g/cm2 至 150 μ g/cm2,
[0100] 從第 72 小時(shí)至第 144 小時(shí)，100 μ g/cm2 至 300 μ g/cm2,和
[0101] 從第144小時(shí)至第168小時(shí)，30 μ g/cm2至100 μ g/cm2,特別地用于通過將所述經(jīng) 皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
[0102] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系 統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存在并并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量 時(shí)提供以下丁丙諾啡堿非累積釋放：
[0103] 在首個(gè) 8 小時(shí)中，2 μ g/cm2 至 10 μ g/cm2，
[0104] 從第8小時(shí)至第24小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2,
[0105] 從第 24 小時(shí)至第 32 小時(shí)，20 μ g/cm2 至 80 μ g/cm2,
[0106] 從第 32 小時(shí)至第 48 小時(shí)，30 μ g/cm2 至 120 μ g/cm2，
[0107] 從第 48 小時(shí)至第 72 小時(shí)，40 μ g/cm2 至 150 μ g/cm2，
[0108] 從第 72 小時(shí)至第 144 小時(shí)，100 μ g/cm2 至 300 μ g/cm2,和
[0109] 從第144小時(shí)至第168小時(shí)，30 μ g/cm2至100 μ g/cm2,并且
[oho] 所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0111] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0112] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0113] a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，
[0114] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及任選地
[0115] c)選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛 有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏 粘合劑中形成分散的沉積物，
[0116] 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)特別地 用于通過將所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
[0117] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"經(jīng)皮治療系統(tǒng)"（或TTS)指施加至患者皮膚的整個(gè)個(gè) 體單位，且其包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)和任選地在所述含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu) 之上的另外較大的無活性自粘層（active-free self-adhesive layer)結(jié)構(gòu)，該TTS向患 者提供活性丁丙諾啡的經(jīng)皮遞送。在貯藏期間，這樣的TTS通常位于在臨施加至患者的皮 膚表面之前從其移除的可再次分開的保護(hù)層上。以這種方式保護(hù)的TTS可儲(chǔ)存在泡罩包裝 (blister pack)或側(cè)密封袋（side sealed bag)中。
[0118] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)"指提供活性劑釋放面積含 有活性劑的結(jié)構(gòu)。
[0119] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，"基于聚合物的壓敏粘合劑"指這樣的壓敏粘合劑，其含有基 于所述壓敏粘合劑之干重75 %至100 %的所述聚合物，例如75 %至100 %的聚硅氧烷。根 據(jù)某些實(shí)施方案，壓敏粘合劑含有基于所述壓敏粘合劑之干重80%至100%、或85%至 100%、或90%至100%、或95%至100%的聚合物（例如聚硅氧烷）。特別地，壓敏粘合劑 為以指壓（finger pressure)粘合的材料，為永久粘性，施加強(qiáng)保持力（holding force)并 應(yīng)當(dāng)從光滑表面可除去而不留下殘留?；诳墒匈徶酃柩跬榈目捎脡毫γ舾姓澈蟿┑膶?shí) 例包括由Dow Corning制造的標(biāo)準(zhǔn)Bio-PSA系列（7-4400、7-4500和7-4600系列）、胺相 容的（封端的）Bio-PSA 系列（7-4100、7-4200 和 7-4300 系列）和 Soft Skin Adhesives 系列（7-9800)。優(yōu)選的基于聚硅氧烷的壓力敏感粘合劑為庚烷溶劑化的壓敏粘合劑，包括 BI0-PSA 7-4201、BI0-PSA 7-4301、BI0-PSA 7-4501。
[0120] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"另外較大的無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)（active agent-free self-adhesive layer structure) "指無活性劑的自粘層結(jié)構(gòu)，其大于含有活性劑的結(jié)構(gòu)， 并提供粘合至皮膚的額外區(qū)域，但是無活性劑釋放的面積，并從而增強(qiáng)了 TTS的整體粘合 性質(zhì)。
[0121] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"含有丁丙諾啡的壓敏粘合層"和"基質(zhì)層"具有相同的 含意，且指在活性劑不粘合的基質(zhì)型結(jié)構(gòu)中含有活性劑的層。
[0122] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"皮膚接觸層"指在施用期間TTS與患者皮膚直接接 觸的部分，且位于含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)中/與含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)共延 (co-extensive)。"皮膚接觸層"和含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)的尺寸共延并且對應(yīng)于釋放 面積。
[0123] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"沉積物（deposit)"指在壓敏粘合劑中可辨別的（例如 目視可辨別的）區(qū)域。這樣的沉積物為例如微滴（droplet)。目視可辨別的沉積物可通過 使用顯微鏡鑒定。
[0124] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"平均累積皮膚滲透速率"以μ g/cm2_hr提供并在釋放的 總時(shí)間（例如168小時(shí)）從通過在Franz擴(kuò)散池進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)所測量的累積釋放計(jì)算， 用對應(yīng)于所述釋放的總時(shí)間的小時(shí)數(shù)（例如168小時(shí)）除μ g/cm2的所述釋放。
[0125] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"平均非累積皮膚滲透速率"以μ g/cm2-hr提供并從通 過在Franz擴(kuò)散池中所測量之某采樣間隔的非累積釋放計(jì)算，用所述采樣間隔的小時(shí)數(shù)除 μ g/cm2的所述非累積釋放。
[0126] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"累積釋放"以μ g/cm2提供，且涉及在釋放的總時(shí)間（例 如168小時(shí)）中釋放的總量，如在Franz擴(kuò)散池中所測量的。值為至少3次實(shí)驗(yàn)的平均值。
[0127] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"非累積釋放"以μ g/cm2提供，且涉及在釋放的總時(shí)間中 在某些經(jīng)過時(shí)間的采樣間隔中釋放的量，例如16小時(shí)的釋放對應(yīng)于在168小時(shí)釋放的總時(shí) 間中從第8小時(shí)至第16小時(shí)的釋放的8小時(shí)采樣間隔，如在Franz擴(kuò)散池中所測量的。值 為至少3次實(shí)驗(yàn)的平均值。
[0128] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"平均釋放速率"指在施用時(shí)間（例如7天）中的平均釋 放速率（μ g/hr)，通過其活性成分經(jīng)由人皮膚滲透進(jìn)入血液系統(tǒng)，且基于在臨床研究中于 所述施用時(shí)間中獲得的AUC。
[0129] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"標(biāo)稱平均釋放速率"指通過與商業(yè)參考產(chǎn)品 BuTrans?相比確定的指定平均釋放速率，其施加至對象的皮膚7天，且其平均釋放速率 是從包裝插頁（package insert)公開可得的。對應(yīng)的含有20mg丁丙諾啡的BllTrailS?參 考TTS 25cm2釋放面積的已知標(biāo)稱平均釋放速率為20 μ g/hr。平均釋放速率是與TTS的釋 放面積尺寸成比例的，且可用于通過劑量強(qiáng)度（dosage strength)區(qū)別TTS。具有一半尺寸 (即12. 5cm2釋放面積）并含有10mg 丁丙諾啡的BuTrailS?TTS提供了 10 μ g/hr的已知 標(biāo)稱平均釋放速率。具有6. 25cm2釋放面積尺寸并含有5mg 丁丙諾啡的BuTrans?TTS 提供了 5 μ g/hr的已知標(biāo)稱平均釋放速率。因此，可假定具有50cm2釋放面積尺寸并含有 40mg 丁丙諾啡的對應(yīng)TTS提供40 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率，且具有37. 5cm2釋放面積尺 寸并含有30mg 丁丙諾啡的對應(yīng)TTS提供30 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。至少通過將參考 TTS BuTrans?的平均Auct與在相同臨床研究中獲得的根據(jù)本發(fā)明之tts的平均Auct 相比較，根據(jù)本發(fā)明基于生物等效性考慮來指定標(biāo)稱平均釋放速率。
[0130] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，"通過施加于所述患者皮膚約168小時(shí)"的含意對應(yīng)于"通過 施加于所述患者皮膚約7天或一周"且指每周一次更換模式或給藥方案。同樣地，約96小 時(shí)對應(yīng)于4天，約120小時(shí)對應(yīng)于5天且約144小時(shí)對應(yīng)于6天。術(shù)語"施加于患者皮膚某 時(shí)間"具有與"施用某時(shí)間"相同的含義。
[0131] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"患者"指已經(jīng)呈現(xiàn)出表明需要治療之特定癥狀的癥狀臨 床表現(xiàn)的對象，其被預(yù)防性或防御性地治療病癥，或其已經(jīng)被診斷具有待治療的病癥。
[0132] 如果沒有另外的指明，則" ％ "指重量％。
[0133] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"活性"、"活性劑"等以及術(shù)語"丁丙諾啡"指丁丙諾啡堿 或其可藥用鹽。除非另有指明，TTS中丁丙諾啡的量指在施用TTS前丁丙諾啡的量。施用 后TTS中丁丙諾啡的量稱為殘留量。
[0134] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，說明經(jīng)皮治療系統(tǒng)釋放面積尺寸以及在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中含有 丁丙諾啡量的值和范圍為至少3次測量的平均值。
[0135] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)"指描述血漿曲線的參數(shù)，例如 Cmax、AUCt和AUCINF，所述參數(shù)在臨床研究中例如通過將活性劑TTS (例如丁丙諾啡堿TTS) 的單劑量施用至健康人對象而獲得。使用算術(shù)和幾何平均（例如平均Cmax、平均AUCt和 平均AUCINF)和另外的統(tǒng)計(jì)量（例如各自的標(biāo)準(zhǔn)差和標(biāo)準(zhǔn)誤、最小值、最大值以及當(dāng)排列值 列表時(shí)的中間值（中值））概括個(gè)體對象的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在本發(fā)明上下文中，如果 沒有另外指明，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF指幾何平均 值。不能排除在臨床研究中某TTS獲得的絕對平均值在研究間以某一程度變化。為允許研 究間絕對平均值的比較，可使用參考制劑（reference formulation)(例如商業(yè)參考產(chǎn)品 BllTrailS?或未來任何基于本發(fā)明的產(chǎn)品）作為內(nèi)標(biāo)（internal standard)。AUC/釋放 面積的比較（例如在早期和晚期研究中各參考產(chǎn)品平均AUCt/釋放面積）可用來獲得校正 因子以考慮研究間的差異。
[0136] 根據(jù)本發(fā)明的臨床研究指完全符合臨床試驗(yàn)國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH)以及所有可應(yīng) 用的地方性藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practices,GCP)和規(guī)章進(jìn)行的研 究。
[0137] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"健康人對象"指體重范圍為55kg至100kg和體重指數(shù) (body mass index，BMI)范圍為18至29以及生理參數(shù)（例如血壓等）正常的男性或女性 對象。用于本發(fā)明目的的健康人對象根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇，其基于并根據(jù)ICH的推薦。
[0138] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"對象群體"指至少10個(gè)個(gè)體健康人對象。
[0139] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"幾何平均"指log變換的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換回原始標(biāo)度的平均。
[0140] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"算術(shù)平均"指用觀察的總數(shù)除所有觀察值的總和。
[0141] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"AUC"對應(yīng)于血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。所述AUC值 與吸收進(jìn)入血液循環(huán)中的活性劑總量成比例，因此是生物利用度的量度。
[0142] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"AUCt"以pg. hr/ml提供，并指血漿濃度-時(shí)間曲線從 第0小時(shí)至最后可測量之血楽濃度下的面積，且通過線性梯形法（linear trapezoidal method)計(jì)算。
[0143] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"平均AUCt/釋放面積"以pg. hr/ml-cm2提供，并從AUCt 的幾何平均計(jì)算，如用某TTS的釋放面積除pg. hr/ml的所述TTS確定。
[0144] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"AUCINF"以pg. hr/ml提供，并指血漿濃度-時(shí)間曲線外 推至無窮大下的面積，且使用下面的公式計(jì)算：
[0145] AUCINF = AUCt+ Lamb daZ
[0146] 其中CLast為最后可測量的血漿濃度，且λ Z(LambdaZ)為表觀終末相速率常數(shù) (apparent terminal phase rate constant)〇
[0147] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"Cmax"以pg/ml提供，并指最大觀察到的活性劑血漿濃 度。
[0148] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"tmax"以hr提供，并指達(dá)到Cmax值時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。換言 之，tmax是觀察到最大血楽濃度的時(shí)間點(diǎn)。
[0149] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)"λΖ"以Ι/hr提供，并指表觀終末相速率常數(shù)，其中λΖ 為log濃度線性回歸的斜率相對于終末相期間時(shí)間特征的大小。
[0150] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，參數(shù)" 11/2Z "以hr提供，并指表觀血漿終末期半衰期，且通常 作為tl/2Z = (1η2) / λ Z來確定。
[0151] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語"平均血漿濃度"以pg/ml提供，且為在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)活性 劑（例如丁丙諾啡堿）之個(gè)體血漿濃度的平均值。
[0152] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，將術(shù)語"生物等效的（bioequivalent) "定義為指提供Cmax、 AUCt和AUCINF幾何平均值之丁丙諾啡的TTS，其中估計(jì)測試/參考比值（ratio test/ reference)的90%置信區(qū)間落入80. 00%至125. 00%的范圍。
[0153] 附圖簡述
[0154] 圖1描繪了實(shí)施例1至4和Norspan?的平均非累積皮膚滲透速率。
[0155] 圖2描繪了經(jīng)皮治療系統(tǒng)的平均非累積皮膚滲透速率。根據(jù)實(shí)施例1至4的所述 經(jīng)皮治療系統(tǒng)的釋放面積為l〇cm 2,而：Norspan?的釋放面積為25cm2。實(shí)施例1至4的丁 丙諾啡堿的量為12mg，而Norspan?的丁丙諾啡堿的量為20mg。
[0156] 圖3描繪了比較實(shí)施例5和Norspan?的平均非累積皮膚滲透速率。
[0157] 圖4描繪了經(jīng)皮治療系統(tǒng)的平均非累積皮膚滲透速率。根據(jù)比較實(shí)施例5的所述 經(jīng)皮治療系統(tǒng)的釋放面積為15cm 2,而Norspan?的釋放面積為25cm2。比較實(shí)施例5的丁 丙諾啡堿的量為6. 75mg，而Norspan?'的丁丙諾啡堿的量為20mg。
[0158] 圖5描繪了實(shí)施例1和2、比較實(shí)施例5和BuTrans?的平均血漿濃度。根據(jù)實(shí) 施例1和2的所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)的釋放面積為10cm 2,根據(jù)比較實(shí)施例5的所述經(jīng)皮治療系 統(tǒng)的釋放面積為15cm2,而BuTranS?的釋放面積為25cm 2。實(shí)施例1和2的丁丙諾啡堿的 量為12mg,比較實(shí)施例5的丁丙諾啡堿的量為6. 75mg,而BuTrans?的丁丙諾啡堿的量為 20mg〇
[0159] 發(fā)明詳述
[0160] TTS 結(jié)構(gòu)
[0161] 根據(jù)本發(fā)明，其中結(jié)構(gòu)涉及用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的TTS，其包含含有丁丙諾啡的 自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0162] A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和
[0163] B)在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合 層包含：
[0164] a)至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，
[0165] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0166] c)選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛 有效量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合 劑中形成分散的沉積物，
[0167] 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
[0168] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的TTS包含含有丁丙諾啡堿的 自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含：
[0169] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0170] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0171] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0172] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0173] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物，
[0174] 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。因此，根據(jù)本發(fā)明的TTS 允許在含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層與皮膚之間無另外的層。
[0175] 根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及具有含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)的TTS，所 述結(jié)構(gòu)基本由以下組成：
[0176] A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和
[0177] B)在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述 粘合層包含：
[0178] a)至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑，
[0179] b)鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及
[0180] c)乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合 物，且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物。
[0181] 根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，除了含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，TTS還含有連接到 其上的較大的無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)（例如周邊粘合劑或覆蓋粘合劑），用于增強(qiáng)整個(gè)經(jīng)皮 治療系統(tǒng)的粘合特性。所述無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)也包含背襯層（例如淺褐色），且在這種情 況下，包含基于聚合物壓敏粘合劑的無活性劑壓敏粘合層，例如基于聚丙烯酸酯或聚硅氧 烷。所述第二無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)的面積提高了 TTS的總尺寸，但不提高釋放面積。在含 有活性劑的和無活性劑的自粘層結(jié)構(gòu)中的壓力敏感粘合劑可以相同或不同。如果在無活性 劑自粘層中的粘合劑與含有丁丙諾啡層的粘合劑不同，那么可使用選自基于聚丙烯酸酯或 基于聚異丁烯的壓敏粘合劑的壓敏粘合劑，且優(yōu)選基于聚丙烯酸酯的壓敏粘合劑，特別是 基于丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物的壓敏粘合劑，例如，比如從Henkel可獲得的商標(biāo)名為 Duro Tak? (例如Duro Tak? 387 2051)的那些。在乙酸乙酯和庚烷的有機(jī)溶劑中提 供這樣的壓敏粘合劑。這樣的壓敏粘合劑提供在20分鐘至少約20N/25mm、以及在24分鐘 至少約25N/25cm、以及在一周至少約30N/25mm的180°剝離（Peel)，以及至少15N/25mm 2、 或至少20N/25mm2、或至少22N/25mm2的環(huán)形初粘（Loop tack)。
[0182] 活性劑
[0183] 根據(jù)本發(fā)明的TTS包含鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽?？伤幱?鹽可選自本領(lǐng)域已知的那些，比如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乙 酸鹽和乳酸鹽。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述活性劑是丁丙諾啡堿。
[0184] 鎮(zhèn)痛有效量可從約lmg至約50mg變化，特別是約2mg至約30mg的丁丙諾啡堿或 等摩爾量可藥用鹽，或者約2mg至約25mg的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。根據(jù)某些 實(shí)施方案，TTS含有根據(jù)以下五種不同劑量的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽：約lmg至 約4mg，或約3. 5mg至約8mg，或約6. 5mg至約16mg，或約11. 5mg至約24mg，或約15mg至約 32mg，或者TTS含有根據(jù)以下五種不同劑量的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽：約lmg至 約4. 5mg，或約3mg，或約4mg至約9mg，或約6mg，或約8mg至約14mg，或約12mg，或約15mg 至約20mg，或約18mg，或約20mg至約28mg，或約24mg。
[0185] 壓敏粘合劑
[0186] 用于本發(fā)明之壓敏粘合劑為基于聚合物的壓敏粘合劑。這樣基于聚合物的壓敏粘 合劑可例如基于聚硅氧烷或聚異丁烯。對于本發(fā)明，優(yōu)選基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑。這樣 的聚硅氧烷粘合劑不像其他有機(jī)壓敏粘合劑，不需要添加劑，如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增塑劑、 催化劑或其他潛在的可提取成分。這些壓敏粘合劑提供合適的粘著性（tack)以快速結(jié)合 多種皮膚類型（包括濕皮膚）、合適的粘合和內(nèi)聚（cohesive)性質(zhì)、長期粘合至皮膚長達(dá)7 天、高度的柔韌性（flexibility)、透濕性以及對許多活性和膜基底的相容性?？赡芟蛩鼈?提供足夠的胺抗性，并因此增強(qiáng)在胺存在下的穩(wěn)定性。這樣的壓敏粘合劑是基于有樹脂聚 合物概念的，其中通過硅烷醇（silanol)末端封閉的聚二甲基硅氧烷與二氧化硅樹脂的縮 合反應(yīng)，制備聚硅氧烷，其為了胺穩(wěn)定性將殘留硅烷醇的官能度（functionality)用三甲 基甲硅烷氧基基團(tuán)封?。╟ap)。聚二甲基硅氧烷醇（dimethiconol)內(nèi)含物有助于粘彈性行 為的粘性組分，并影響粘合劑的潤濕（wet)和覆蓋性性質(zhì)。樹脂充當(dāng)增粘劑和加強(qiáng)劑，并參 與彈性部分。聚二甲基硅氧烷醇與樹脂間的正確平衡提供了正確的粘合性質(zhì)。
[0187] 聚硅氧烷的粘合強(qiáng)度對于期望的皮膚接觸可為足夠的。在本發(fā)明某些實(shí)施方案 中，將增塑劑或增粘劑整合入設(shè)計(jì)以改善壓敏粘合層的粘合特征。在個(gè)別情況下可通過 添加少量的增粘劑（例如多廠（polyterpene)、松香（rosin)衍生物或娃酮油）有利地改 善粘著性。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述增粘劑為娃酮油（例如可獲自Dow Corning Corporation, Midland, Mich.的 360Medical Fluid)〇
[0188] 在如庚烷、乙酸乙酯或其他揮發(fā)性硅酮流體的溶劑中提供和使用壓敏粘合劑。對 于本發(fā)明，優(yōu)選庚烷。固體含量通常為60%至80%。
[0189] 根據(jù)本發(fā)明基于聚硅氧烷的優(yōu)選的壓力敏感之粘合劑的特征在于在25°C且在 60%固體含量庚烷中的溶液粘度大于約150mPa s，或從約200mPa s至約700mPa s，特別從 約350mPa s至約600mPa s，更優(yōu)選地從約480mPa s至約550mPa s，或最優(yōu)選地約500mPa s或者作為替代地從約400mPa s至約480mPa s，或最優(yōu)選地約450mPa s。這些的特征也可 在于在30°C，0.01rad/s下的復(fù)數(shù)粘度（complex viscosity)小于約IX 109泊或約IX 105 至約9 X 108泊，或更優(yōu)選地從約1 X 105至約1 X 107泊，或最優(yōu)選地約5 X 106泊或者作為替 代地更優(yōu)選地從約2 X 107至約9 X 108泊，或最優(yōu)選地約1 X 108泊。
[0190] 基于聚娃氧燒的合適的壓敏粘合劑可獲自Dow Corning? Bio-PSA Standard Silicone Adhesives。優(yōu)選為 BIO-PSA 74301 和 BIO-PSA 74201Silicone Adhesives。根 據(jù)某些實(shí)施方案，優(yōu)選BIO-PSA 74301，且根據(jù)某些另外的實(shí)施方案，優(yōu)選BIO-PSA 74201。 BI0-PSA 4201具有在25°C且在60%固體含量庚烷中450mPa s的溶液粘度，以及在30°C， 0. 01rad/s下1X108泊的復(fù)數(shù)粘度。BI0-PSA 4301具有在25°C且在60%固體含量庚烷中 500mPa s的溶液粘度，以及在30°C，0. Olrad/s下5X 106泊的復(fù)數(shù)粘度。
[0191] 本發(fā)明TTS壓敏粘合層不僅包含上面提到的成分a)、b)和c)，也就是如本文所述 的基于聚合物的壓敏粘合劑、丁丙諾啡以及選自本文中所述油酸、亞油酸、亞麻酸和乙酰丙 酸的羧酸，還可包含其他多種賦形劑或添加劑，例如來自增溶劑、填充劑、增粘劑、影響角質(zhì) 層（stratum corneum)屏障性質(zhì)從而提高活性劑滲透性的物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
[0192] 影響角質(zhì)層屏障性質(zhì)從而提高活性劑滲透性的物質(zhì)是技術(shù)人員已知的，且通過 滲透研究一定發(fā)現(xiàn)（如果需要的話）適合于各自活性劑的所述物質(zhì)。一些實(shí)例為多元 醇，例如雙丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；油類，例如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂；脂肪族醚，例 如鯨蠟醚和油基醚；脂肪酸酯，例如異丙基肉豆蘧酸酯；尿素及尿素衍生物，例如尿囊素 (allantoin);極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞砜、二甲基月桂胺、十二烷 基批咯燒酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮（dimethylacetonide)、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜和 二甲基甲酰胺；水楊酸；氨基酸；芐基煙酸酯；以及更高分子量的脂肪族表面活性劑，例如 月桂基硫酸鹽。其他物質(zhì)包括油酸和亞油酸、抗壞血酸、泛醇、丁羥甲苯、生育酚、生育酚乙 酸酯、生育酚亞油酸酯、油酰丙酯和棕櫚酰異丙酯。根據(jù)某些實(shí)施方案，除了在所述實(shí)施方 案中壓敏粘合層包含如本文描述的a)基于聚合物的壓敏粘合劑，b) 丁丙諾啡和c)乙酰丙 酸或亞麻酸或二者的混合物作為羧酸，本發(fā)明的TTS還可包含作為影響角質(zhì)層屏障性質(zhì)從 而提高活性劑滲透性之物質(zhì)的油酸和亞油酸。
[0193] 這樣如之前段落描述的物質(zhì)可包含在TTS中，且可以以按重量計(jì)約1%至約10% 的量存在。然而在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這樣額外的物質(zhì)不是必需的。根據(jù)本發(fā) 明的一個(gè)實(shí)施方案，TTS不包含這樣在之前段落中提到的額外物質(zhì)。
[0194] 除了選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸的羧酸外，藥物的溶解度還可通過任選 地在經(jīng)皮組合物中添加提高藥物溶解度或抑制藥物結(jié)晶的物質(zhì)改變，例如聚乙烯吡咯烷 酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物和纖維素衍生物。
[0195] 粘性提高物質(zhì)優(yōu)選地與活性劑溶液聯(lián)合使用。合適的用于提高活性劑溶液粘性的 物質(zhì)為例如纖維素衍生物（例如乙基纖維素、羥丙基纖維素）以及高分子質(zhì)量的聚丙烯酸 和/或其鹽和/或其衍生物（例如酯）。
[0196] 填充劑（例如硅膠、二氧化鈦和氧化鋅）可與聚合物聯(lián)合使用來以期望的方式影 響某些物理參數(shù)，例如凝聚力（cohesion)和結(jié)合強(qiáng)度（bond strength)。
[0197] 含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)
[0198] 根據(jù)本發(fā)明，含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)包含丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和涂 在其上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有丁丙諾啡的自粘層 結(jié)構(gòu)由這兩個(gè)元件（element)組成。
[0199] 含有丁丙諾啡的壓敏粘合層可以任何干重涂布，但優(yōu)選地以大于6mg/cm2 (約60g/ m2)的干重，或大于約8mg/cm2 (約80g/m2)的干重，或者從約6mg/cm2 (約60g/m2)至約14mg/ cm2 (約 140g/m2)，或約 8mg/cm2 (約 80g/m2)至約 14mg/cm2 (約 140g/m2)的范圍涂布。特別 地，所述干重大于約l〇mg/cm2 (約100g/m2)，或從約10mg/cm2 (約100g/m2)至約13mg/cm2 (約 130g/m2)的范圍，或從約 11. 5mg/cm2 (約 115g/m2)至約 12. 5mg/cm2 (約 125g/m2)的范圍，或 特別地為約12mg/cm2 (約120g/m2)。
[0200] 干的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層優(yōu)選地含有丁丙諾啡堿，但可含有等摩爾量可藥 用鹽。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的大于5%、或大于約6%、或大于約7%、或大于約8%、或大于約 9%、或約6%至約20%、或約7%至約20%、或約8%至約20%、或約9%至約20%、或約 6%至約15%、或約7%至約15%、或約8%至約15%或約9%至約15%的丁丙諾啡堿或等 摩爾量可藥用鹽（基于干的含有丁丙諾啡的壓力敏感之粘合層的總干重）包含在干的含有 丁丙諾啡的壓敏粘合層中。在一個(gè)特定方案中，約10% 丁丙諾啡堿包含在干的含有丁丙諾 啡的壓敏粘合層中。
[0201] 優(yōu)選地，TTS在壓敏粘合層中含有大于約0. 55mg/cm2、或大于約0. 6mg/cm2、或大 于約0· 7mg/cm2、或大于約0· 8mg/cm2、或大于約0· 9mg/cm2、或大于約lmg/cm2、或大于約 1. lmg/cm2 的丁丙諾啡堿，或者約 0· 55mg/cm2 至約 2mg/cm2、或約 0· 6mg/cm2 至約 2mg/cm2、或 約 0· 7mg/cm2 至約 2mg/cm2、或約 0· 8mg/cm2 至約 2mg/cm2、或約 0· 9mg/cm2 至約 2mg/cm2、或 約lmg/cm2至約2mg/cm2、或約1. lmg/cm2至約2mg/cm2的丁丙諾啡堿或者含有約1. 2mg/cm2 的丁丙諾啡堿。所述TTS還可含有等摩爾量可藥用鹽。
[0202] 為了提供丁丙諾啡期望的遞送率，存在羧酸。所述羧酸可選自油酸、亞油酸、亞麻 酸、乙酰丙酸和其混合物，其中優(yōu)選乙酰丙酸。丁丙諾啡與所述羧酸（例如乙酰丙酸）混合 (例如溶解于其中），且該混合物（例如溶液）以小沉積物的形式（例如微滴）分散與基質(zhì) 層中。具有其已知物理化學(xué)性質(zhì)的丁丙諾啡（也就是其不良的溶解度、其相當(dāng)高的216°C熔 點(diǎn)和其高分子量）傾向容易地結(jié)晶。由于這個(gè)原因，在儲(chǔ)藏藥物形式期間，使用具有至少一 個(gè)酸性基團(tuán)的增溶劑來防止丁丙諾啡結(jié)晶。丁丙諾啡和乙酰丙酸在聚硅氧烷中具有相當(dāng)?shù)?的溶解度。由此的結(jié)果，可能在乙酰丙酸中增溶丁丙諾啡且以小沉積物的形式在基質(zhì)層中 分散該混合物，所述基質(zhì)層在本文所述之聚硅氧烷的基礎(chǔ)上制備。
[0203] 乙酰丙酸略溶于粘合劑的有機(jī)溶劑中。因此，丁丙諾啡和乙酰丙酸的液體混合物 可分散在粘合劑的溶液中，在移除溶劑后有分散體保留。在這種基質(zhì)層中，丁丙諾啡的溶解 度實(shí)質(zhì)上僅依賴于乙酰丙酸的量。
[0204] 丁丙諾啡（例如丁丙諾啡堿）和羧酸（例如乙酰丙酸）分散混合物的量可達(dá)約 40 %按重量計(jì)，其優(yōu)選地不超過約25 %或約20 %按重量計(jì)且在約15 %至約25 %，或約15 % 至約20%，或約17%至約20%的范圍。沉積物（例如微滴），其自身的尺寸（直徑）優(yōu)選 不應(yīng)當(dāng)超過約150 μ m、或?yàn)榧s1至約150 μ m的范圍、優(yōu)選地約1至約50 μ m、或約5至約 50 μ m、或約1至約25 μ m或約5至約25 μ m。而且，優(yōu)選的尺寸取決于基質(zhì)層的厚度。
[0205] 由于羧酸（例如乙酰丙酸）也可通過皮膚吸收，因此在TTS中的量隨著施加時(shí)間 的流逝變少，并導(dǎo)致丁丙諾啡溶劑型的下降。結(jié)果，由于損耗之丁丙諾啡熱動(dòng)力活性的降低 通過藥物在丁丙諾啡/乙酰丙酸沉積物中降低的溶解度補(bǔ)償。
[0206] 根據(jù)本發(fā)明，干的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層含有基于干的含有丁丙諾啡的壓力 敏感之粘合層的總干重大于約5%、或大于約6%、或大于約7%、或大于約8%、或大于約 9%、或約6%至約20%、或約7%至約20%、或約8%至約20%、或約9%至約20%、或約 5%至約15%、或約6%至約15%、或約6%至約9%、或約9%至約15%的羧酸（例如乙酰 丙酸）。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，干的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層含有約6%至約11%乙酰 丙酸，或約6 %至約9 %或約9 %至約15 %乙酰丙酸、或約7 %乙酰丙酸或約10 %乙酰丙酸。 根據(jù)一個(gè)特定的實(shí)施方案，壓敏粘合層含有相同％量的乙酰丙酸和丁丙諾啡堿或等摩爾量 可藥用鹽。根據(jù)另一個(gè)特定的實(shí)施方案，壓敏粘合層含有比所含％量的丁丙諾啡堿或等摩 爾量之可藥用鹽較少％量的乙酰丙酸。
[0207] 根據(jù)一個(gè)特定的實(shí)施方案，壓敏粘合層含有基于總干重大于9%至約15%的丁丙 諾啡堿和約6 %至約9%的乙酰丙酸，或者大于9%至約15 %的丁丙諾啡堿和約9%至約 15%的乙酰丙酸。
[0208] 根據(jù)某個(gè)實(shí)施方案，壓敏粘合層以約10mg/cm2至約14mg/cm2、或約11. 5mg/cm2至 約12.511^/〇112或?yàn)榧s1211^/〇112的干重涂布，且干的壓敏粘合層含有約7%至約13%或約 8%至約12%、或約9%至約11 %或約10%的丁丙諾啡堿以及約6%至約8%或約7%的乙 酰丙酸。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，干的壓敏粘合層具有約12mg/cm 2的干重，并含有約7% 的乙酰丙酸和約10%的丁丙諾啡堿。
[0209] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，壓敏粘合層以約10mg/cm2至約14mg/cm 2、或約11. 5mg/cm2 至約12. 5mg/cm2或?yàn)榧s12mg/cm2的干重涂布，且干的壓敏粘合層含有約7%至約13%或約 8%至約112%、或約9%至約11 %或約10%的丁丙諾啡堿以及約8%至約12%或約10%的 乙酰丙酸。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，干的壓敏粘合層具有約12mg/cm 2的干重，并含有約 10%的乙酰丙酸和約10%的丁丙諾啡堿。
[0210] 根據(jù)以上所述，TTS含有大于約0· 55mg/cm2、或大于約0· 6mg/cm2、或大于約0· 7mg/ cm2、或大于約0. 8mg/cm2、或大于約0. 9mg/cm2、或大于約lmg/cm2、或大于約1. lmg/cm2的丁 丙諾啡堿，或約0· 6mg/cm2至約2mg/cm2、或約0· 7mg/cm2至約2mg/cm2、或約0· 8mg/cm2至約 2mg/cm2、或約 0· 9mg/cm2 至約 2mg/cm2、或約 lmg/cm2 至約 2mg/cm2、或約 1. lmg/cm2 至約 2mg/ cm2的丁丙諾啡堿或含有約1. 2mg/cm2的丁丙諾啡堿或者其等摩爾量可藥用鹽，優(yōu)選丁丙諾 啡堿。根據(jù)一個(gè)特定的實(shí)施方案，壓敏粘合層含有相同量的乙酰丙酸和丁丙諾啡堿。根據(jù) 另一個(gè)特定的實(shí)施方案，壓敏粘合層含有比其所含有之丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽 少的乙酰丙酸。
[0211] 根據(jù)本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方案，在含有丁丙諾啡的層中和在無活性劑的層中之壓敏 粘合劑是不同的，且在無活性劑層中的粘合劑為基于聚丙烯酸酯的壓敏粘合劑。根據(jù)某些 另外的實(shí)施方案，在含有活性劑和無活性劑層中的粘合劑是相同的，且為基于聚硅氧烷的 胺抗性壓敏粘合劑，其中所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封閉的聚二甲基硅氧烷與二氧化硅樹 脂之縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，且殘留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基團(tuán)封住，且特征在于 在25°C和在約60%固體含量庚烷中的溶液粘度約500mPa s或約450mPa s，且含有丁丙諾 啡的壓敏粘合層以約12mg/cm2的干重涂布并含有約10%的丁丙諾啡堿和約10%的乙酰丙 酸。
[0212] 根據(jù)某些實(shí)施方案，釋放面積的范圍從約1cm2至約38cm2,或者釋放面積小于 25cm 2、或小于約22cm2、或從約1. 5至約25cm2的范圍、或約1. 5至約22cm2、或約1. 5至約 20cm2、或者為約3cm2或約6cm2、或約10cm 2、或約15cm2或約20cm2。
[0213] 根據(jù)某些實(shí)施方案，TTS含有約lmg至約32mg的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用 鹽，或者含有約lmg至約28mg、或約2mg至約25mg、或約2mg至約24mg的丁丙諾啡堿或其 等摩爾量可藥用鹽。考慮到5個(gè)不同的提高的劑量強(qiáng)度，在特定情況下的TTS優(yōu)選的含有：
[0214] a)約lmg至約4mg、或約lmg至約4. 5mg、優(yōu)選地約lmg至約3. 5mg、或約2mg至約 4mg、更優(yōu)選地約lmg至約3mg、或約2. 5mg至約4mg、或約3mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可 藥用鹽，或者
[0215] b)約3. 5mg至約8mg、或約4mg至約9mg、優(yōu)選地約3. 5mg至約7mg、或約5mg至約 8mg、更優(yōu)選地約3. 5mg至約6mg、或約5mg至約7mg、或約6mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可 藥用鹽，或者
[0216] c)約6. 5mg至約16mg、或約8mg至約14mg、優(yōu)選地約6. 5mg至約14mg、或約10mg 至約14mg、更優(yōu)選地約6. 5mg至約llmg、或約llmg至約13mg、或約12mg 丁丙諾啡堿或其等 摩爾量可藥用鹽，或者
[0217] d)約11. 5mg至約24mg、或約15mg至約20mg、優(yōu)選地約11. 5mg至約21mg、或約 16mg至約19mg、更優(yōu)選地約11. 5mg至約14mg、或約17mg至約19mg、或約18mg 丁丙諾啡堿 或其等摩爾量可藥用鹽，或者
[0218] e)約15mg至約32mg、或約20mg至約28mg、優(yōu)選地約15mg至約28mg、或約21mg 至約26mg、更優(yōu)選地約15mg至約24mg、或約22mg至約25mg、或約24mg 丁丙諾啡堿或其等 摩爾量可藥用鹽。對應(yīng)地，釋放面積范圍為約lcm2至約38cm2、或1. 5cm2至約24cm2、或從 1. 5cm2至約22cm2的范圍、或從1. 5cm2至約20cm2的范圍且對于5個(gè)特定的優(yōu)選劑量強(qiáng)度 a)至 e)
[0219] a)范圍為約1cm2至約4. 8cm2、或約1. 5cm2至約5. 5cm2,優(yōu)選地約1cm2至約4. 5cm2、 或約2cm2至約4cm2,更優(yōu)選地約2. 5cm2至約4cm2、或約2cm2至約3cm2,或?yàn)榧s2. 5cm2,或者
[0220] b)范圍為約3cm2至約9. 5cm2、或約3cm2至約9cm2,優(yōu)選地約3cm2至約9cm 2、或約 4. 5cm2至約7. 5cm2,更優(yōu)選地約5cm2至約8cm2、或約4. 5cm2至約6cm2,或?yàn)榧s5cm2,或者
[0221] c)范圍為約6cm2至約19cm2、或約6cm2至約14cm 2,優(yōu)選地約6cm2至約18cm2、或約 8cm2至約12cm 2,更優(yōu)選地約10cm2至約16cm2、或約9cm2至約11cm 2,或?yàn)榧s10cm2,或者
[0222] d)范圍為約12cm2至約28. 5cm2、或約13cm2至約17cm2,優(yōu)選地約12cm2至約27cm 2、 或約13cm2至約16cm2,更優(yōu)選地約17cm2至約23cm 2、或約14cm2至約16cm2,或?yàn)榧s15cm2， 或者
[0223] e)范圍為約16cm2至約38cm2、或約16cm2至約24cm 2,優(yōu)選地約16cm2至約35cm2、 或約17cm2至約22cm 2,更優(yōu)選地約23. 5cm2至約32cm2、或約18cm2至約21cm2,或?yàn)榧s20cm 2。
[0224] 在這樣的一些實(shí)施方案中，干的壓敏粘合層優(yōu)選地包含基于聚硅氧烷的壓敏粘合 齊U，并優(yōu)選地具有約 6mg/cm2、7. 5mg/cm2、8mg/cm2、9mg/cm2、10. 5mg/cm2 或 12mg/cm2 的干重 并含有10% 丁丙諾啡堿。
[0225] 根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方案，TTS含有對于5個(gè)劑量強(qiáng)度a)至e)的以下量的丁丙 諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽，并提供了以下對應(yīng)的釋放面積范圍：
[0226] a)
[0227]

【權(quán)利要求】
1. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述 結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包 含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及 c) 選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合劑中 形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存 在。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述羧酸為乙酰丙酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存 在，且所述羧酸為乙酰丙酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述基于聚合物的壓敏粘合劑基于聚硅 氧烷或聚異丁烯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述基于聚合物的壓敏粘合劑基于聚硅 氧烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存 在，所述羧酸為乙酰丙酸且所述基于聚合物的壓敏粘合劑基于聚硅氧烷。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，包含在所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的 所述丁丙諾啡的量的范圍為： 約lmg至約4mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽，或 約3. 5mg至約8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽，或 約6. 5mg至約16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽，或 約11. 5mg至約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽，或 約15mg至約32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合 層的尺寸提供以下范圍的釋放面積： 約lcm2至約4. 8cm2,或 約3cm2至約9. 5cm2,或 約6cm2至約19cm2,或 約 12cm2 至約 28. 5cm2,或 約 16cm2 至約 38cm2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合 層的尺寸提供范圍為約lcm2至約4. 8cm2的釋放面積，且包含在所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的所述 丁丙諾啡的量的范圍為約lmg至約4mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于7000pg. hr/ml的平均AUCt。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于8000pg. hr/ml的平均AUCt。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在約 168小時(shí)的施用中提供約5 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿 的形式存在，且其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在比較臨床研究中測試時(shí)與具有6. 25cm2釋放面積 的商業(yè)產(chǎn)品BuTrans?.是生物等效的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合 層的尺寸提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2的釋放面積，且包含在所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的所述 丁丙諾啡的量的范圍為約3. 5mg至約8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于14000pg.hr/ml的平均AUCt。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于16000pg. hr/ml的平均AUCt。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在約 168小時(shí)的施用中提供約10 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿 的形式存在，且其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在比較臨床研究中測試時(shí)與具有12. 5cm2釋放面積 的商業(yè)產(chǎn)品BuTrans?.是生物等效的。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合 層的尺寸提供范圍為約6cm2至約19cm 2的釋放面積，且包含在所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的所述 丁丙諾啡的量的范圍為約6. 5mg至約16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于28000pg. hr/ml的平均AUCt。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于32000pg. hr/ml的平均AUCt。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在約 168小時(shí)的施用中提供約20 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿 的形式存在，且其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在比較臨床研究中測試時(shí)與具有25cm 2釋放面積的 商業(yè)產(chǎn)品BuTrans?.是生物等效的。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合 層的尺寸提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2的釋放面積，且包含在所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的所 述丁丙諾啡的量的范圍為約11. 5mg至約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于42000pg. hr/ml的平均AUCt。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于48000pg. hr/ml的平均AUCt。
28. 根據(jù)權(quán)利要求25至27中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在約 168小時(shí)的施用中提供約30 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合 層的尺寸提供范圍為約16cm2至約38cm 2的釋放面積，且包含在所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的所述 丁丙諾啡的量的范圍為約15mg至約32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于62000pg. hr/ml的平均AUCt。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于64000pg. hr/ml的平均AUCt。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在約 168小時(shí)的施用中提供約40 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后， 所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供約60hr至約120hr的算術(shù)平均tmax。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后，所述經(jīng)皮治 療系統(tǒng)提供約66hr到少于108hr的算術(shù)平均tmax。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在向?qū)ο笕后w施用單劑量后， 所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)在約168小時(shí)的施用中提供大于1700pg. hr/ml-cm2的平均AUCt/釋放 面積。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘 合層含有大于0. 55mg/cm2的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層含有大于 0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘 合層以大于6mg/cm2的干重涂布。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層以大于 8mg/cm2的干重涂布。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述羧酸為乙酰丙酸，基 于丁丙諾啡堿之％量所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層含有相同％量的乙酰丙酸和丁丙諾 啡。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中所述羧酸為乙酰丙酸，基 于丁丙諾啡堿之％量所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層含有與丁丙諾啡％量相比更少％量 的乙酰丙酸。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述含有丁丙諾啡的自粘層 結(jié)構(gòu)與更大的第二無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)相連接以增強(qiáng)整個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)的粘合特性。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述第二無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)包含背襯層 和基于聚丙烯酸酯之壓敏粘合劑的無活性劑的壓敏粘合層。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述第二無活性劑自粘層結(jié)構(gòu)包含背襯層 和基于聚硅氧烷之壓敏粘合劑的無活性劑的壓敏粘合層。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡 堿的形式存在并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量時(shí)，在168小時(shí)測試中提供大于 1. 3 μ g/cm2-hr的平均累積皮膚滲透速率。
46. 根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡 堿的形式存在并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量時(shí)，在168小時(shí)的時(shí)間中提供 220 μ g/cm2至640 μ g/cm2的丁丙諾啡堿累積釋放。
47. 根據(jù)權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿 的形式存在并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量時(shí)提供以下丁丙諾啡堿非累積釋 放： 在首個(gè)8小時(shí)中，2 μ g/cm2至10 μ g/cm2, 從第8小時(shí)至第24小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2， 從第24小時(shí)至第32小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2, 從第32小時(shí)至第48小時(shí)，30 μ g/cm2至120 μ g/cm2, 從第48小時(shí)至第72小時(shí)，40 μ g/cm2至150 μ g/cm2, 從第72小時(shí)至第144小時(shí)，100 μ g/cm2至300 μ g/cm2,和 從第144小時(shí)至第168小時(shí)，30 μ g/cm2至100 μ g/cm2。 48. 2至5個(gè)不同經(jīng)皮治療系統(tǒng)的組，其每個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)都為根據(jù)權(quán)利要求1至47中 任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中 第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約lmg至約4mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，所述尺寸提供范圍為約lcm2至約 4. 8cm2的釋放面積； 第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約3. 5mg至約 8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，所述尺寸提供范圍為約3cm2 至約9. 5cm2的釋放面積；并且 第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約6. 5mg至約 16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，所述尺寸提供范圍為約6cm2 至約19cm2的釋放面積；并且 第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約11. 5mg至 約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，所述尺寸提供范圍為約 12cm2至約28. 5cm2的釋放面積；并且 第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約15mg至約 32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，所述尺寸提供范圍為約 16cm2至約38cm 2的釋放面積。
49. 選自根據(jù)權(quán)利要求48所述之組的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形 式存在，且其中 當(dāng)在比較臨床研究中測試時(shí)，所述第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)與具有約6. 25cm2釋放面積的參 考產(chǎn)品是生物等效的，并在約168小時(shí)的施用中提供約5 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率， 當(dāng)在比較臨床研究中測試時(shí)，所述第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)與具有約12. 5cm2釋放面積的參 考產(chǎn)品是生物等效的，并在約168小時(shí)的施用中提供約10 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率， 當(dāng)在比較臨床研究中測試時(shí)，所述第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)與具有約25cm2釋放面積的參考 產(chǎn)品是生物等效的，并在約168小時(shí)的施用中提供約20 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率， 當(dāng)在比較臨床研究中測試時(shí)，所述第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)與具有約37. 5cm2釋放面積的參 考產(chǎn)品是生物等效的，并在約168小時(shí)的施用中提供約30 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率， 當(dāng)在比較臨床研究中測試時(shí)，所述第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)與具有約50cm2釋放面積的參考 產(chǎn)品是生物等效的，并在約168小時(shí)的施用中提供約40 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率， 其中所述參考產(chǎn)品通過以下步驟制備：
1. 將1139g的丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸之自交聯(lián)丙烯酸酯共聚物的 47. 83%聚丙烯酸酯溶液（溶劑：比例為37 : 26 : 26 : 4 : 1的乙酸乙酯：庚烷：異丙 醇：甲苯：乙酰丙酮化物）、100g的乙酰丙酸、150g的油酸油醇酯、100g的聚乙烯吡咯烷 酮、150g的乙醇、200g的乙酸乙酯和100g的丁丙諾啡堿混勻以提供混合物；
2. 攪拌步驟1的混合物約2小時(shí)，并目視控制所有固體溶解，同時(shí)通過再稱重并用乙酸 乙酯補(bǔ)充可能的溶劑損失來控制蒸發(fā)損失；
3. 接下來將所述混合物施加在透明的聚酯膜上，使得干粘合層每單位面積的質(zhì)量達(dá)到 約80g/cm2,其中通過硅化使得所述聚酯膜可除去并充當(dāng)保護(hù)層；
4. 通過用加熱的空氣干燥來移除在步驟3中施加在透明聚酯膜上之混合物的溶劑，其 中引導(dǎo)所述加熱的空氣通過潮濕的道之上引起所述溶劑的蒸發(fā)，而且引起乙酰丙酸溶化并 用聚酯薄片覆蓋粘合膜；
5. 通過合適的切削工具分別沖壓6. 25cm2、12. 5cm2、25cm2、37. 5cm2和50cm2的釋放面 積，并移除單個(gè)系統(tǒng)間留下的邊緣。
50. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其選自：第一經(jīng)皮治療 系統(tǒng)，其提供范圍為約lcm2至約4. 8cm2之釋放面積的尺寸，并且含有l(wèi)mg至約4mg丁丙諾啡 堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)ο笕后w施用單劑量后在約168 小時(shí)的施用中提供大于8000pg. hr/ml的平均AUCt ; 第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 3. 5mg至約8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)ο笕?體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于16000pg. hr/ml的平均AUCt ;以及 第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約6cm2至約19cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 6. 5mg至約16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)ο笕?體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于32000pg. hr/ml的平均AUCt ;以及 第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且含有 約11. 5mg至約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)?象群體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于48000pg. hr/ml的平均AUCt ;以及 第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約16cm2至約38cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 15mg至約32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在向?qū)ο笕?體施用單劑量后在約168小時(shí)的施用中提供大于64000pg. hr/ml的平均AUCt。
51. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其選自： 第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約lcm2至約4. 8cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 lmg至約4mg丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168小時(shí)的 施用中提供約5 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率； 第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 3. 5mg至約8mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168小時(shí) 的施用中提供約10 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率；以及 第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約6cm2至約19cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 6. 5mg至約16mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168小 時(shí)的施用中提供約20 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率；以及 第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2之釋放面積的尺寸，并且含有 約11. 5mg至約24mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168 小時(shí)的施用中提供約30 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率；以及 第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其提供范圍為約16cm2至約38cm2之釋放面積的尺寸，并且含有約 15mg至約32mg 丁丙諾啡堿或其等摩爾量可藥用鹽的量的所述丁丙諾啡，并且在約168小時(shí) 的施用中提供約40 μ g/hr的標(biāo)稱平均釋放速率。
52. 根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存 在并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量時(shí)提供以下的丁丙諾啡堿非累積釋放： 在首個(gè)8小時(shí)中，2 μ g/cm2至10 μ g/cm2, 從第8小時(shí)至第24小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2， 從第24小時(shí)至第32小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2, 從第32小時(shí)至第48小時(shí)，30 μ g/cm2至120 μ g/cm2, 從第48小時(shí)至第72小時(shí)，40 μ g/cm2至150 μ g/cm2, 從第72小時(shí)至第144小時(shí)，100 μ g/cm2至300 μ g/cm2,和 從第144小時(shí)至第168小時(shí)，30 μ g/cm2至100 μ g/cm2。
53. 經(jīng)皮治療系統(tǒng)的組，其包含至少兩個(gè)選自根據(jù)權(quán)利要求50至52中任一項(xiàng)所述的第 一、第二、第三、第四和第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
54. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾 啡堿的形式存在并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量時(shí)提供以下的丁丙諾啡堿非 累積釋放： 在首個(gè)8小時(shí)中，2 μ g/cm2至10 μ g/cm2, 從第8小時(shí)至第24小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2， 從第24小時(shí)至第32小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2, 從第32小時(shí)至第48小時(shí)，30 μ g/cm2至120 μ g/cm2, 從第48小時(shí)至第72小時(shí)，40 μ g/cm2至150 μ g/cm2, 從第72小時(shí)至第144小時(shí)，100 μ g/cm2至300 μ g/cm2,和 從第144小時(shí)至第168小時(shí)，30 μ g/cm2至100 μ g/cm2。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所 述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑，以及 b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
56. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中丁丙諾啡以丁丙諾 啡堿的形式存在并且在Franz擴(kuò)散池中用取下的人皮膚測量時(shí)提供以下的丁丙諾啡堿非 累積釋放： 在首個(gè)8小時(shí)中，2 μ g/cm2至10 μ g/cm2, 從第8小時(shí)至第24小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2， 從第24小時(shí)至第32小時(shí)，20 μ g/cm2至80 μ g/cm2, 從第32小時(shí)至第48小時(shí)，30 μ g/cm2至120 μ g/cm2, 從第48小時(shí)至第72小時(shí)，40 μ g/cm2至150 μ g/cm2, 從第72小時(shí)至第144小時(shí)，100 μ g/cm2至300 μ g/cm2,和 從第144小時(shí)至第168小時(shí)，30 μ g/cm2至100 μ g/cm2,并且 所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡堿溶液在所述壓敏粘合劑 中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
57. 根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其用于治療疼痛的方法。
58. 根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其用于通過將經(jīng)皮治療系統(tǒng) 施加到患者皮膚上超過96小時(shí)來治療疼痛的方法。
59. 根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其用于通過將經(jīng)皮治療系統(tǒng) 施加到患者皮膚上約120小時(shí)來治療疼痛的方法。
60. 根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其用于通過將經(jīng)皮治療系統(tǒng) 施加到患者皮膚上約144小時(shí)來治療疼痛的方法。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其用于通過將經(jīng)皮治療系統(tǒng) 施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
62. 通過將根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上超過 96小時(shí)來治療患者疼痛的方法。
63. 通過將根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約 120小時(shí)來治療患者疼痛的方法。
64. 通過將根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約 144小時(shí)來治療患者疼痛的方法。
65. 通過將根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約 168小時(shí)來治療患者疼痛的方法。
66. 制造根據(jù)權(quán)利要求1至61中任一項(xiàng)所述的用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng) 的方法，所述方法包括以下步驟：
1. 提供含有丁丙諾啡的粘合劑混合物或溶液，其包含： a) 丁丙諾啡堿或其可藥用鹽 b) 羧酸， c) 基于聚合物的壓敏粘合劑，和 d) 溶劑
2. 將所述含有丁丙諾啡的粘合劑混合物或溶液以提供期望涂層干重的量涂布于膜上，
3. 干燥所述經(jīng)涂布的含有丁丙諾啡的粘合劑混合物或溶液以提供具有期望涂層干重 的含有丁丙諾啡的粘合層，
4. 將所述含有丁丙諾啡的粘合層層壓至背襯層以提供含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，
5. 從所述含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)沖壓出具有期望釋放面積的單個(gè)系統(tǒng)，以及
6. 任選地將無活性的自粘層結(jié)構(gòu)粘合至所述單個(gè)系統(tǒng)，所述無活性的自粘層結(jié)構(gòu)也 包含背襯層和無活性劑的壓敏粘合層，且其大于所述含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)的單個(gè)系 統(tǒng)。
67. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中在步驟1中丁丙諾啡以丁丙諾啡堿的形式存在 且所述羧酸為乙酰丙酸，并且懸浮于乙醇中，接下來與庚烷中的基于聚硅氧烷的基于聚合 物的壓敏粘合劑組合以提供所述含有丁丙諾啡的粘合劑混合物或溶液。
68. 通過向患者皮膚施加用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小時(shí)來治療患 者疼痛的方法，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包 含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及 c) 選自油酸、亞油酸和亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合劑中 形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
69. 用于施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu) 包含： A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包 含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及 c) 選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡混合物在所述壓敏粘合劑中 形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)用于通過將所 述經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
70. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)， 所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且 所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
71. 通過向患者皮膚施加經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小時(shí)來治療所述患者疼痛的方法，所述 經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且 所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層。
72. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)， 所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且 所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)用于通過將 所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
73. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述 結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包 含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及 c) 選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡溶液在所述壓敏粘合劑中形 成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約〇. 55mg/cm2或多于 0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿或者其等摩爾量可藥用鹽。
74. 通過向患者的皮膚施加用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小時(shí)來治 療所述患者疼痛的方法，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包 含： A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包 含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及 c) 選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡溶液在所述壓敏粘合劑中形 成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約〇. 55mg/cm2或多于 0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿或者其等摩爾量可藥用鹽。
75. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述 結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡的壓敏粘合層，所述粘合層包 含： a) 至少一種基于聚合物的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿或其可藥用鹽，以及 c) 選自油酸、亞油酸、亞麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效 量的丁丙諾啡溶解于其中以形成混合物，且所述羧酸丁丙諾啡溶液在所述壓敏粘合劑中形 成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約〇.55mg/cm2或多于 0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿或者其等摩爾量可藥用鹽，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)用于通過將所述經(jīng) 皮治療系統(tǒng)施加到患者皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
76. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)， 所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且 所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約〇. 55mg/cm2或多 于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿。
77. 通過向患者的皮膚施加用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)約168小時(shí)來治 療所述患者疼痛的方法，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu) 包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且 所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約〇. 55mg/cm2或多 于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿。
78. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含含有丁丙諾啡堿的自粘層結(jié)構(gòu)， 所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物，且 所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中所述含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層為皮膚接觸層，且含有多于約〇. 55mg/cm2或多 于0. 6mg/cm2的丁丙諾啡堿，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)用于通過將所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加到患者 皮膚上約168小時(shí)來治療疼痛的方法。
79. 用于經(jīng)皮施用丁丙諾啡堿的二至五個(gè)不同經(jīng)皮治療系統(tǒng)的組，所述系統(tǒng)選自五個(gè) 不同的經(jīng)皮治療系統(tǒng)：第一、第二、第三、第四和第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)，所述五個(gè)不同經(jīng)皮治療 系統(tǒng)中的每個(gè)包含含有丁丙諾啡的自粘層結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含： A) 丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層，和 B) 在所述丁丙諾啡堿不可滲透的背襯層上的含有丁丙諾啡堿的壓敏粘合層，所述粘合 層包含： a) 至少一種基于聚硅氧烷的壓敏粘合劑， b) 鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿，以及 c) 乙酰丙酸，其量足以使得所述鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡堿溶解于其中以形成混合物， 且所述乙酰丙酸丁丙諾啡堿混合物在所述壓敏粘合劑中形成分散的沉積物， 其中， 所述第一經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約lmg至 約4mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約lcm2至約4. 8cm2的釋放面積； 所述第二經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約3. 5mg 至約8mg 丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約3cm2至約9. 5cm2的釋放面積；并且 所述第三經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約6. 5mg 至約16mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約6cm2至約19cm2的釋放面積；并且 所述第四經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約11. 5mg 至約24mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約12cm2至約28. 5cm2的釋放面積；并且 所述第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)提供所述含有丁丙諾啡的壓敏粘合層的尺寸并含有約15mg至 約32mg的丁丙諾啡堿，所述尺寸提供范圍為約16cm 2至約38cm2的釋放面積， 其中所述五個(gè)不同的經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有從所述第一至所述第五經(jīng)皮治療系統(tǒng)提高的 釋放面積和丁丙諾啡的量，用于通過將所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)之一施加到患者皮膚上約168小 時(shí)來治療疼痛的方法。
【文檔編號】A61P25/04GK104114161SQ201280069476
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月12日
【發(fā)明者】托馬斯·希勒, 加布里埃爾·沃爾, 凱文·約翰·史密斯, 吉利恩·伊麗莎白·蒙丁, 海倫·伊麗莎白·約翰遜 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司