專利名稱：：包含丁丙諾啡和納曲酮的改善的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有與納曲酮組合的丁丙諾啡的藥用組合物；并且涉及丁丙諾啡和納曲酮在所述組合物的制造中的應(yīng)用以及在臨床實(shí)踐中作為鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：雖然阿片樣物質(zhì)對于中度至重度疼痛的處理特別有效，但是其應(yīng)用卻因令人不適和潛在危險(xiǎn)的不良反應(yīng)而受到限制。這些不良反應(yīng)可以包括鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、惡心和胃腸道問題。因此，人們已經(jīng)為減少不良反應(yīng)進(jìn)行了努力。有許多阿片樣物質(zhì)，其中一些阿片樣物質(zhì)產(chǎn)生的不良反應(yīng)比其它阿片樣物質(zhì)更顯著。因此，對鎮(zhèn)痛藥組合物中所使用的阿片樣物質(zhì)的慎重選擇本身可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性。一種特別適宜的阿片樣物質(zhì)是丁丙諾啡，已經(jīng)表明丁丙諾啡既具有激動劑的性質(zhì)(類似嗎啡)又具有拮抗劑的性質(zhì)，而不會產(chǎn)生顯著的生理依賴性。丁丙諾啡(N-環(huán)丙甲基-7[a]-[l-(S)-羥基-l,2，2-三甲基-丙基]6，14-內(nèi)乙基橋-6，7，8，14-四氫去甲東罌粟堿的國際非專利藥品名稱(InternationalNon-proprietaryName))是不具有在其它阿片類鎮(zhèn)痛藥中所發(fā)現(xiàn)的擬精神病效應(yīng)的有效的阿片類部分激動劑鎮(zhèn)痛藥。然而，丁丙諾啡卻具有阿片樣激動劑的典型副作用，例如一些患者出現(xiàn)惡心和嘔吐、便秘和呼吸抑制，盡管它對作為其部分激動劑性質(zhì)的直接后果的呼吸抑制的效果有限。人們還進(jìn)行嘗試通過將阿片樣物質(zhì)治療與其它藥物組合從而增強(qiáng)阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥效果，同時使不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性最小化。一種方法是向阿片樣物質(zhì)治療中加入非阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。其基本原理在于，實(shí)現(xiàn)抗傷害感受所需的阿片樣物質(zhì)水平較低，因此可以減少不良反應(yīng)。另一種方法是阿片樣物質(zhì)激動劑和低劑量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的共施用。這種拮抗劑之一是納曲酮(l-N-環(huán)丙基甲基-14-羥基去甲二氫嗎啡酮的國際非專利藥品名稱)，其為純鴉片拮抗劑。還已知納曲酮可作為鴉片成癮者的維持藥物而口服施用(50mg/天)，從而阻斷自施用鴉片的效應(yīng)，并有助于消除藥物渴求。在GB2167663A中，披露了胃腸外型或舌下型的鎮(zhèn)痛藥組合物，其中包含有效作用劑量的丁丙諾啡和一定量的納曲酮，所述納曲酮的量足以通過胃腸外施用使麻醉藥成癮者不適，但不足以破壞丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥作用。胃腸外劑型可以包含重量比為12:13:1的丁丙諾啡和納曲酮，而舌下型可以包含重量比為4:11:1的丁丙諾啡和納曲酮。GB-A-2167663A中的測試對大鼠進(jìn)行。在EP1242087A中，披露了低劑量的納曲酮可以加強(qiáng)和提高胃腸外和舌下劑型的丁丙諾啡。根據(jù)對大鼠的測試，表明丁丙諾啡與納曲酮的適宜的重量比為12.5:122.5:1，優(yōu)選為15:120:1。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)行了人體研究，并且關(guān)于作為阿片樣物質(zhì)激動劑的丁丙諾啡和作為阿片樣物質(zhì)拮抗劑的納曲酮的組合使用已經(jīng)有了新的發(fā)現(xiàn)。這些新發(fā)現(xiàn)拓展了我們對于將為人類提供有效鎮(zhèn)痛的治療劑量的理解。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種胃腸外單位劑型或適于經(jīng)黏膜或真皮遞送的單位劑型的鎮(zhèn)痛組合物，該組合物包含丁丙諾啡和一定量的納曲酮，從而使被遞送到或到達(dá)患者血漿的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為100:15000:1。相信通過相對少量的納曲酮加強(qiáng)了丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥作用。應(yīng)該理解，此處使用的術(shù)語"丁丙諾啡"和"納曲酮"意在涵蓋諸如酯、堿和鹽(例如酸加成鹽)等簡單相關(guān)的藥用化合物。特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。然而，此處所述的比例和重量是指丁丙諾啡與納曲酮本身的比例和重量，而不是指鹽、堿或酯的比例和重量。術(shù)語"胃腸外"意在涵蓋通過除經(jīng)消化道之外的任何方式施用組合物。術(shù)語"黏膜(miicosa)"或"黏膜的(mucosal)"意在涵蓋任何黏膜性膜(mucousmembrane),并包括口腔黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜和鼻黏膜。術(shù)語"真皮"是指非黏膜的皮膚。施用可以用時數(shù)分鐘。優(yōu)選進(jìn)行至少1分鐘，更優(yōu)選進(jìn)行至少2分鐘，更優(yōu)選進(jìn)行至少3分鐘。施用優(yōu)選迸行至多IO分鐘，更優(yōu)選進(jìn)行至多7分鐘，更優(yōu)選進(jìn)行至多5分鐘。用于透皮或透黏膜施用的單位劑型可以是例如片劑、膜劑、噴劑、貼劑、擦入組合物或錠劑。將在第二方面中進(jìn)一步描述的施用可以包括優(yōu)選為所述形式的包含丁丙諾啡和納曲酮的藥劑的遞送。透皮施用可涵蓋任何模式的通過真皮的施用。透黏膜施用可涵蓋任何模式的通過黏膜的施用，施用位點(diǎn)包括例如陰道黏膜和直腸黏膜，優(yōu)選的是口-鼻腔黏膜，例如鼻、喉、口、舌下位點(diǎn)的黏膜。特別優(yōu)選鼻和舌下施用。優(yōu)選的是，在施用后60分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)丁丙諾啡與納曲酮的所限定的比例在此是指，在施用完成的60分鐘內(nèi)，即，優(yōu)選在施用完成的60分鐘內(nèi)的某一時刻實(shí)現(xiàn)如上在血漿中的所限定的藥物比。優(yōu)選的組合物包含丁丙諾啡和納曲酮，并使被遞送到或到達(dá)患者血漿的所提供的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為至少X:1(X比1)，其中X是120，優(yōu)選是140，更優(yōu)選是160。優(yōu)選的組合物包含丁丙諾啡和納曲酮，并使被遞送到或到達(dá)患者血漿的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為不大于Y:1(Y比1)，其中Y是IOOO，優(yōu)選是500，更優(yōu)選是180。組合物可以包含胃腸外單位劑型，并且丁丙諾啡與納曲酮在胃腸外組合物中的比例可以與應(yīng)用時患者血漿中形成的比例基本相同。因此，胃腸外劑型可以包含重量比為任何上述血漿中的重量比的丁丙諾啡和納曲酮。如EP1242087B中所述，就人類而言，在沒有加強(qiáng)作用時，需要約40嗎/千克體重的適當(dāng)劑量的丁丙諾啡以獲得滿意的疼痛緩解。因此，對于50kg80kg的典型體重而言，丁丙諾啡的劑量將是2mg丁丙諾啡/天3.2mg丁丙諾啡/天。這可以方便地以四單位劑量施用。本發(fā)明的組合物中有效所需的丁丙諾啡的量少于在沒有納曲酮的加強(qiáng)效果存在時有效所需的量。重要的是，對具有納曲酮的加強(qiáng)效果與不具有納曲酮的加強(qiáng)效果的等劑量的丁丙諾啡進(jìn)行比較時，會發(fā)現(xiàn)前一種組合物(即，還含有納曲酮)所實(shí)現(xiàn)的鎮(zhèn)痛程度和持續(xù)時間都得到了顯著提高。因此，當(dāng)與納曲酮組合時，使用較低劑量的丁丙諾啡可以實(shí)現(xiàn)相同的鎮(zhèn)痛效果。因此可以提出，在治療范圍內(nèi)或在整個治療范圍中，可以實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥效果的提高和/或可以使用降低濃度的丁丙諾啡。適宜的是，單位劑量的本發(fā)明的組合物(包含納曲酮)所包含的丁丙諾啡的量低于為獲得相應(yīng)的疼痛緩解所需的單位劑量的不含納曲酮的丁丙諾啡中的量。適宜的是，本發(fā)明的組合物包含每單位劑量至少IO昭的丁丙諾啡，優(yōu)選為至少15嗎，更優(yōu)選為至少20昭，更優(yōu)選為至少30嗎，最優(yōu)選為至少40嗎。這些值反映了以低劑量實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的本發(fā)明的益處。適宜的是，本發(fā)明的組合物可以包含至多常規(guī)臨床實(shí)踐的上限的任何量的丁丙諾啡。適宜的是，所述組合物可以包含每單位劑量至多32mg的丁丙諾啡，優(yōu)選為至多16mg，更優(yōu)選為8mg，更優(yōu)選為至多4mg，更優(yōu)選為至多2mg，更優(yōu)選為至多l(xiāng)mg，更優(yōu)選為至多600(xg，更優(yōu)選為至多400|ig,更優(yōu)選為至多200昭，更優(yōu)選為至多160昭，優(yōu)選為至多100pg。適宜的是，根據(jù)本發(fā)明，每24小時對患者施用至少0.25]Lig/kg(體重)的丁丙諾啡。優(yōu)選該量為至少0.5pg/kg，更優(yōu)選為至少1jug/kg,更優(yōu)選為至少1.5pg/kg，最優(yōu)選為至少2pg/kg。適宜的是，根據(jù)本發(fā)明，每24小時對患者施用至多640pg/kg的丁丙諾啡。該量優(yōu)選為至多320pg/kg，更優(yōu)選為至多160pg/kg，更優(yōu)選為至多80)iig/kg，更優(yōu)選為至多40嗎/kg，更優(yōu)選為至多20pg/kg，更優(yōu)選為至多16(ig/kg，更優(yōu)選為至多12嗎/kg。最優(yōu)選該量為至多8pg/kg。適宜的是，通過使用本發(fā)明的組合物，出于實(shí)現(xiàn)緩解疼痛的目的而對患者施用的丁丙諾啡的量為每24小時至少40嗎，優(yōu)選為至少60嗎，更優(yōu)選為至少80嗎，更優(yōu)選為至少120嗎，最優(yōu)選為至少160嗎。適宜的是，通過使用本發(fā)明的組合物，出于實(shí)現(xiàn)緩解疼痛的目的而對患者施用的丁丙諾啡的量為至多32mg，優(yōu)選為至多16mg，更優(yōu)選為至多8mg，更優(yōu)選為至多4mg，更優(yōu)選為至多2mg，更優(yōu)選為至多1mg，更優(yōu)選為至多800(ig，更優(yōu)選為至多600嗎，更優(yōu)選為至多400嗎，更優(yōu)選為至多200嗎，更優(yōu)選為至多160嗎，更優(yōu)選為至多100嗎。適宜的是，含有納曲酮的組合物所包含的納曲酮為0.01pg/單位劑量4ng/單位劑量，優(yōu)選為0.05(ig/單位劑量1.2pg/單位劑量，最優(yōu)選為o.lpg/單位劑量0.6jig/單位劑量。適宜的是，對患者施用的納曲酮的量為每24小時0.001jag/kg體重0.2pg/kg體重。優(yōu)選該量為每24小時至少0.002jiig/kg體重，更優(yōu)選為至少0.004嗎/kg體重。優(yōu)選該量為每24小時不大于0.1嗎/kg體重，更優(yōu)選為不大于0.05|ug/kg體重，更優(yōu)選為不大于0.03|_ig/kg體重，更優(yōu)選為不大于0.015jig/kg體重，最優(yōu)選為不大于0.007pig/kg體重。適宜的是，對患者施用的納曲酮的量為每24小時0.1嗎12嗎，優(yōu)選為0.2嗎5jig，更優(yōu)選為0.35嗎2.4路，最優(yōu)選為0.5嗎1.5嗎?？蓪颊呤┯玫幕衔锏牧康纳鲜鰠⒖贾凳浅扇嘶颊叩膮⒖贾怠o論所施用的丁丙諾啡和納曲酮的絕對量是多少，都必須滿足本文所述的關(guān)于丁丙諾啡與納曲酮的比例的限定。優(yōu)選將組合物配制為單位劑型，即，含有適當(dāng)?shù)牧康亩”Z啡和納曲酮以及藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或載體的物理上分離的單元。用于胃腸外施用的所述單位劑型適合采用安瓿的形式。對于經(jīng)黏膜的遞送，例如可以是舌下片劑、膜劑或錠劑的形式。本發(fā)明的組合物可以包含緩沖系統(tǒng)，例如有機(jī)酸及其鹽，如檸檬酸和檸檬酸鈉。舌下劑型形式的組合物適合包含選自諸如乳糖、甘露糖醇、右旋葡萄糖、蔗糖等物質(zhì)或它們的混合物的可溶性賦形劑。它們還適合包含選自諸如淀粉等材料的成粒劑和崩解劑、諸如聚維酮或羥丙基甲基纖維素等粘合劑和諸如硬脂酸鎂等潤滑劑。用于胃腸外施用的組合物可以包含丁丙諾啡和納曲酮在無菌水中的等滲溶液。通常，可以通過使用右旋葡萄糖使溶液等滲壓，并通過高壓滅菌或通過隔膜過濾器過濾而除菌。該組合物可以肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下或者硬膜外途徑施用。如上文中所詳細(xì)描述的，用于胃腸外施用的組合物或用于諸如通過舌下施用等經(jīng)黏膜遞送的組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的制造技術(shù)制備。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療人類患者疼痛的方法，該方法包括通過胃腸外途徑或者經(jīng)真皮或黏膜途徑對人類患者施用丁丙諾啡和納曲酮，從而使被遞送到或到達(dá)患者血漿的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為畫:15000:1。被遞送到或到達(dá)患者的血漿的丁丙諾啡與納曲酮的優(yōu)選比例如以上針對第一方面所限定。適宜的是，該方法包括經(jīng)黏膜的遞送。該方法可以包括以舌下單位劑型的遞送。適宜的是，該方法包括施用丁丙諾啡和一定量的納曲酮，所述納曲酮的量可達(dá)到的目的是加強(qiáng)丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥作用，特別是優(yōu)化丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥作用與納曲酮的抗濫用作用之間的平衡。應(yīng)該理解，這一平衡極其重要。所述藥劑必須是有效的鎮(zhèn)痛藥，以實(shí)現(xiàn)其預(yù)計(jì)的功能。同時，當(dāng)前阻止成癮者濫用阿片樣物質(zhì)藥劑也是至關(guān)重要的。相信本發(fā)明在這些方面極為有效。丁丙諾啡和納曲酮的分開施用也不排除在該方法之外。然而，適宜的是，該方法包括對人施用包含丁丙諾啡和納曲酮的組合物。適宜的是，該方法使用第一方面的組合物。上述第一方面給出的限定適用于第二方面，不過要注意在第二方面中丁丙諾啡和納曲酮原則上可以分開施用。適宜的是，該方法包括對人或動物施用每天0.25!^g/千克體重20pg/千克體重的丁丙諾啡。該方法可以包括施用單獨(dú)施用時會產(chǎn)生最小的抗傷害感受或不會產(chǎn)生抗傷害感受的劑量的丁丙諾啡。該方法可以包括對人類施用如上關(guān)于本發(fā)明的第一方面所述的量的丁丙諾啡和納曲酮。該方法可以包括如第一方面所述的任何特征。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了丁丙諾啡和納曲酮在用于治療疼痛的藥劑的制造中的應(yīng)用，其中，丁丙諾啡和納曲酮的用量使得被遞送到患者或者到達(dá)患者的血槳中的所述藥劑為100:15000:1的丁丙諾啡:納曲酮的重量比。適宜的是，該方面包括丁丙諾啡和納曲酮在用于治療疼痛的藥劑的制造中的應(yīng)用，其中，丁丙諾啡由于其鎮(zhèn)痛藥效果而被使用，但是其用量水平低于在沒有納曲酮時為對給定患者的給定疼痛提供給定鎮(zhèn)痛藥效果所需的水平。因此，納曲酮可以加強(qiáng)丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥效果。此外，還使藥劑對藥物成癮者的吸引力更低。第三方面的丁丙諾啡和納曲酮在藥劑的制造中的應(yīng)用可以包括對于第一方面或第二方面所述的任何特征。適宜的是，丁丙諾啡和納曲酮在藥劑的制造中的應(yīng)用包括制造包含第一方面的組合物的藥劑。然而，不排除將丁丙諾啡和納曲酮應(yīng)用在具有分別包含丁丙諾啡和納曲酮的兩種劑量單元的藥劑的制造中。下面將參考附圖，通過實(shí)例的方式說明本發(fā)明，在附圖中-圖1包括顯示丁丙諾啡和其與納曲酮的組合的耐痛閾的曲線圖;圖2包括顯示丁丙諾啡和其與納曲酮的組合的耐痛閾的曲線圖;圖3包括比較的曲線圖；和圖4是比較的曲線圖。具體實(shí)施方式方法傷害感受測試使用冷加壓(CP)試驗(yàn)評估丁丙諾啡和丁丙諾啡與納曲酮的組合的抗傷害感受。丁丙諾啡的化合物形式為其HC1鹽，并且納曲酮的化合物形式為其HC1鹽。CP試驗(yàn)使用兩個圓筒形塑料容器，其中之一充滿溫水，另一個則充滿水與碎冰的混合物，使其達(dá)到"漿狀(slushy)"稠度。令受試者將非慣用前臂和手浸在溫水中恰好2分鐘。在1分45秒時，對浸入的手臂上的血壓套囊充氣，達(dá)到比舒張壓低20mmHg的壓力。血壓套囊將血流在確定對寒冷的反應(yīng)中的作用減到最小。在恰好2分鐘時，將前臂從溫水轉(zhuǎn)移到冷水浴中。為將干擾和時間的暗示達(dá)到最小，在整個過程中蒙罩受試者的眼睛。在將肢體浸入冷水浴中時，要求受試者指出何時幵始感到疼痛(痛閾，CPTHR)，然后要求其浸沒手臂，直至無法再忍受疼痛(耐痛閾，CPTOL)。以秒為單位，從浸入冷水中開始記錄痛閾和耐受時間。進(jìn)行180秒的不公開的中斷，在該時間后，耐痛閾會因麻木而無法再精確評估。在當(dāng)前的研究中，耐痛閾(CPTOL)被報(bào)道為疼痛響應(yīng)參數(shù)。對于本試驗(yàn)，在同樣的環(huán)境下進(jìn)行傷害感受測試，該環(huán)境具有盡可的背景噪音和可聽見的聲音都需要盡可能小，并且不能有可聽見滴答聲的鐘表。周圍的室溫和照明應(yīng)一致。在任何時候，實(shí)驗(yàn)人員都不應(yīng)與受試者討論他/她在試驗(yàn)中的表現(xiàn)，或者回答任何與平均耐痛時間或任何之前的結(jié)果相關(guān)的問題。篩選在測試之前，根據(jù)基于諸如以前的醫(yī)學(xué)狀況和藥物濫用情況等因素的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來篩選受試者。試驗(yàn)程序根據(jù)以下程序測試經(jīng)篩選的適當(dāng)受試者。受試者于測試日抵達(dá)后需提供尿樣，對尿樣進(jìn)行藥物濫用(阿片樣物質(zhì)、大麻、苯并二氮和擬交感神經(jīng)胺)測試和對于女性受試者的懷孕測試。將22號留置靜脈導(dǎo)管插入每一手臂的最易插入的前臂靜脈中(對于非慣用手臂，在CP浸入線的上方)。將公路厄氏鎖定轉(zhuǎn)接器的注射位點(diǎn)(maleluerlockadaptorinjectionsite)連接于每根導(dǎo)管。將一根導(dǎo)管用于整個測試日的血液取樣，另一根導(dǎo)管用于輸注。然后使參與者與監(jiān)視器相連，將該監(jiān)視器設(shè)置為在測試階段過程中連續(xù)監(jiān)視生理參數(shù)。在每一測試日，受試者接受30分鐘的非盲靜脈鹽水輸注，然后接受一次或多次30分鐘的藥物(或安慰劑)輸注。最初的鹽水輸注具有雙重目的確定是否存在作為對輸注過程本身的響應(yīng)而發(fā)生的疼痛或生理參數(shù)的任何變化，和確保經(jīng)由導(dǎo)管的靜脈通路不存在任何阻礙及輸注泵正常運(yùn)行。使用注射泵進(jìn)行輸注。將藥物和鹽水制備在30mlBDPlastipak注射器中。輸注以20ml/小時的速率進(jìn)行30分鐘。每一注射器都與最小體積延長設(shè)備(minimumvolumeextensionset)(150cmtubing,母路厄氏鎖定轉(zhuǎn)接器，公路厄氏鎖定轉(zhuǎn)接器，0.5mL/30cm)相連。將公路厄氏鎖定轉(zhuǎn)接器連接于桿鎖套管(leverlockcannula)。用藥物/鹽水灌注延長設(shè)備，并將其插入注射位點(diǎn)中。在丁丙諾啡:拮抗劑比例的研究中，將BUP與拮抗劑同時施用。對于兩種藥物(通過一個插管)的同時輸注，可以將具有兩個注射位點(diǎn)的Y形導(dǎo)管延長設(shè)備連接于導(dǎo)管，并將桿鎖套管(通過最小體積延長設(shè)備連接于每個注射器)插入每一個注射位點(diǎn)中。在每一測試日的大量不同時機(jī)進(jìn)行測試活動。每一測試活動都由按照下列順序進(jìn)行的以下測量構(gòu)成記錄惡心和鎮(zhèn)靜、抽取血樣、記錄生理參數(shù)(脈搏、氧飽和度和血壓)、完成傷害感受測試(如上所詳述)和記錄呼吸(在CP的溫水部分期間，為完整的一分鐘所計(jì)算的每分鐘的呼吸數(shù))。在每一測試日，以設(shè)定的間隔進(jìn)行測試活動。這些測試活動如下；1.在輸注開始前；2.在為時30分鐘的鹽水輸注開始后的20分鐘；3.在為時30分鐘的藥物輸注開始后的20分鐘，和(最后的)藥物輸注終止后的每小時。這被稱作清除期。在每次為時30分鐘的輸注開始后的20分鐘進(jìn)行測試活動的目的是可以在后續(xù)的輸注開始之前為待完成的測試留下時間。結(jié)果的比較由于條件之間的基線值不同，為了比較與不同的藥物組合相關(guān)的效果，將CPTOL數(shù)據(jù)表示為相對于基線值的百分比變化。根據(jù)以下等式，將每位參與者在每一時點(diǎn)對于每種條件的響應(yīng)表示為相對于基線響應(yīng)的百分比變化?？蓪?shù)據(jù)表示為每種條件下的每次用藥后的測試活動的這些值的平均值(土SEM)。施用藥物后的潛伏時間-基線潛伏時間基線潛伏時間這提供了CPTOL的百分比變化的值。實(shí)施例實(shí)施例14名年齡為21歲33歲(平均值士SEM，26.0歲士5.3歲)的健康的白種人參與者(2男2女)參加了研究。平均體重為74kg(±13.3，范圍為57kg89kg)，并且篩選的平均CPTOL為30.7秒(±6.9，范圍為25秒39秒)。在年齡(p-0.782)或篩選的CPTOL(pK).792)方面，男性和女性之間不存在顯著差異。通過IV輸注以100:1的比例對受試者施用丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5pg/kg體重。進(jìn)行為期4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖1中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例2-比較作為比較性實(shí)施例，在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例1中的相同受試者施用丁丙諾啡和鹽水(下文稱作"僅施用BUP，。仍然以0.5pg/kg體重的劑量施用丁丙諾啡，并進(jìn)行4個小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖1中所示。實(shí)施例3在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例1中的相同受試者施用比例為133:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5pg/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖1中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例4在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例1中的相同受試者施用比例為166:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5pg/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖1中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例5在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例1中的相同受試者施用比例為200:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5]ug/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖1中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例64名健康的白種人志愿者(2男2女)參加了研究。參與者的平均年齡為23.3歲(1.89,范圍為18歲27歲)，并且篩選的CPTOL為27秒37秒(32.3秒±2.5秒)。平均體重為76.0kg(士10.7，范圍為59kg107kg)。在年齡方面女性受試者和男性受試者之間不存在顯著差異(p-0.312)，但女性中篩選的CPTOL(36秒和37秒)比男性(27秒和29秒)高(p-0.037)。通過IV輸注對受試者施用比例為200:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5|Lig/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖2中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例7-比較作為比較性實(shí)施例，在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例6中的相同受試者施用丁丙諾啡和鹽水(下文稱作"僅施用BUP，。仍然以0.5pg/kg體重的劑量施用丁丙諾啡，并進(jìn)行4個小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖2中所示。實(shí)施例8在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例6中的相同受試者施用比例為500:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5pg/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖2中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例9在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例6中的相同受試者施用比例為1000:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5^g/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖2中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例10在單獨(dú)的一天，通過IV輸注對實(shí)施例6中的相同受試者施用比例為5000:1的丁丙諾啡和納曲酮，所施用的丁丙諾啡的劑量為0.5pg/kg體重。進(jìn)行為時4小時的清除監(jiān)視。CPTOL結(jié)果如圖2中所示。未發(fā)現(xiàn)引人關(guān)注的不良反應(yīng)。實(shí)施例110的比較計(jì)算實(shí)施例2、實(shí)施例4和實(shí)施例5的CPTOL相對于基線的百分比變化，結(jié)果如圖3中所示。可以看到，與單獨(dú)施用丁丙諾啡相比，丁丙諾啡與納曲酮的組合存在優(yōu)勢。計(jì)算實(shí)施例7和實(shí)施例9的CPTOL相對于基線的百分比變化，結(jié)果如圖4中所示?？梢钥吹?，與單獨(dú)施用丁丙諾啡相比，丁丙諾啡與納曲酮的組合存在顯著的優(yōu)勢，在早期尤為明顯。實(shí)施例11-丁丙諾啡/納曲酮胃腸外組合物通過在攪拌下將右旋葡萄糖、丁丙諾啡鹽酸鹽和納曲酮鹽酸鹽依次溶解在約95。/。批量(batchvolume)的注射用水中，從而制備具有以下組成的胃腸外制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>通過加入O.lM的鹽酸將溶液的酸度調(diào)整為pH4.0，使用注射用水使溶液達(dá)到所述體積。通過膜過濾器過濾溶液，并將其轉(zhuǎn)移到經(jīng)滅菌的2ml的玻璃安瓿中，使其中盛有2ml的該溶液。密封該安瓿，并通過高壓滅菌對該產(chǎn)品滅菌。權(quán)利要求1.一種為胃腸外單位劑型或適于經(jīng)黏膜或真皮遞送的單位劑型的鎮(zhèn)痛組合物，所述組合物包含丁丙諾啡和一定量的納曲酮，從而使被遞送到或到達(dá)患者血漿的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為100∶1～5000∶1。2.如權(quán)利要求i所述的組合物，其中，在所述單^:劑型中戶;f述丁丙諾啡的量為10|ig8mg。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述組合物所包含的丁丙諾啡和納曲酮的比例為120:11000:1，優(yōu)選為14(hl500:l，更優(yōu)選為150:1180:1。4.一種治療人類患者疼痛的方法，所述方法包括通過胃腸外途徑或經(jīng)真皮或黏膜途徑對人類患者施用丁丙諾啡和納曲酮，從而使被遞送到或到達(dá)所述患者血漿的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為100:15000:1。5.丁丙諾啡和納曲酮在用于治療疼痛的藥劑的制造中的應(yīng)用，其中，所述丁丙諾啡和納曲酮的用量使得所述藥劑以100:15000:1的丁丙諾啡:納曲酮的重量比被遞送到患者或者在患者的血漿中達(dá)到所述重量比。6.如權(quán)利要求5或6中所述的應(yīng)用方法，其中，丁丙諾啡的所述施用為每24小時0.25pg/kg體重640昭/kg體重。7.基本上與本發(fā)明的所述組合物或方法或應(yīng)用相似的組合物或方法或應(yīng)用。全文摘要一種為胃腸外單位劑型或?yàn)檫m于經(jīng)真皮或黏膜遞送的單位劑型的鎮(zhèn)痛藥組合物，所述鎮(zhèn)痛組合物包含丁丙諾啡和一定量的納曲酮，從而使被遞送到或到達(dá)患者血漿的丁丙諾啡與納曲酮的重量比為100∶1～5000∶1。低劑量的納曲酮可以加強(qiáng)丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明還提供了治療疼痛的方法以及丁丙諾啡和納曲酮在藥劑的制造中的應(yīng)用。文檔編號A61K45/06GK101622014SQ200880006857公開日2010年1月6日申請日期2008年2月15日優(yōu)先權(quán)日2007年3月1日發(fā)明者克利斯托弗·波恩·夏普利奧,尼爾·海德申請人:雷克特本克斯樂保健(英國)有限公司