專利名稱：蝦青素在制備防治有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涉及蝦青素的應(yīng)用，具體涉及蝦青素在制備預(yù)防與治療因有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
有機(jī)磷農(nóng)藥(OPs)是一類高效、低殘留的農(nóng)藥，已經(jīng)成為當(dāng)今中國使用的最廣譜農(nóng)藥。有機(jī)磷農(nóng)藥的使用為農(nóng)、林、漁業(yè)的增產(chǎn)豐收立下了汗馬功勞，但隨著有機(jī)磷農(nóng)藥的廣泛使用，其在蔬菜水果等食物中的殘留現(xiàn)象也較為普遍。雖然大多數(shù)人已經(jīng)注意預(yù)防有機(jī)磷農(nóng)藥的急性中中毒，但有機(jī)磷農(nóng)藥的長期、低劑量、慢性暴露對人類健康的影響，尤其是孕婦暴露對后代的影響，還未引起人們的足夠重視。國內(nèi)外流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在長期遭受有機(jī)磷農(nóng)藥污染的地區(qū)或者農(nóng)藥廠的工人，女性月經(jīng)周期改變、流產(chǎn)增多、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、卵巢癌和乳腺癌發(fā)病率升高(Arbuckle TE, Lin Z, Mery LS, et al. An exploratoryanalysis of the effect of pesticide exposure on the risk of spontaneous abortionin an ontario farm population. Environ Health Perspect, 2001,109 :851_857.)。我們和國內(nèi)外多位學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷農(nóng)藥具有胚胎毒性，有機(jī)磷農(nóng)藥暴露，可導(dǎo)致懷孕小鼠，體重增加減少，活胎數(shù)減少，死胎和吸收胎數(shù)增多，仔代出生體重下降，發(fā)育遲緩，畸形(FaragAT, KarkourTA, El-OkazyA. Developmental toxicity of orally administeredtechnical dimethoate in rats. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol,2006,77 40-46.)。因此探討有機(jī)磷農(nóng)藥的胚胎毒性作用機(jī)制，尋找有限的干預(yù)藥物，對于保護(hù)我國人民的身體健康至關(guān)重要。蝦青素(astaxanthin )是類胡蘿卜素的含氧衍生物，蝦青素廣泛存在于各種魚、蝦、蟹、藻類等水生生物體內(nèi)，是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的自然界最強(qiáng)的抗氧化劑。有研究表明，蝦青素很容易通過血腦屏障和細(xì)胞膜，能有效地防止視網(wǎng)膜的氧化和感光細(xì)胞的損傷，以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是對大腦起到保護(hù)作用，從而有效治療缺血-再灌注損傷、脊髓損傷、帕金森綜合征、Alzheimer綜合征等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；研究表明，給實(shí)驗(yàn)大鼠和小鼠飼喂蝦青素，能顯著抑制化學(xué)物誘導(dǎo)的初期癌變，對暴露于致癌物質(zhì)中的上皮細(xì)胞具有抗增殖作用和強(qiáng)化免疫功能的作用，而且這種效應(yīng)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系；蝦青素能顯著影響動物的免疫功能，在有抗原存在時，能明顯促進(jìn)脾細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力，增強(qiáng)T細(xì)胞的作用，刺激體內(nèi)免疫球蛋白的產(chǎn)生，蝦青素還能夠部分恢復(fù)年老小鼠的體液免疫系統(tǒng)；蝦青素是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一可以有效阻止糖尿病腎病損的物質(zhì)，蝦青素主要是通過直接保護(hù)腎小球基底膜、阻止因高血糖產(chǎn)生的自由基來破壞基底膜；蝦青素還具有保護(hù)心血管、降低膽固醇、免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防腫瘤、抗養(yǎng)護(hù)、抗輻射、抗疲勞、預(yù)防心血管疾病、緩解運(yùn)動疲勞、增強(qiáng)機(jī)體能量代謝和延緩衰老等多方面的醫(yī)療保健作用。蝦青素?zé)o任何毒副作用，可以長期服用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供蝦青素在制備防治有機(jī)磷農(nóng)藥所致機(jī)體損傷方面的藥物新用途。具體的說，本發(fā)明涉及蝦青素在制備防治有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性的藥物中的應(yīng)用。此外，還涉及蝦青素在制備預(yù)防與治療因有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性誘發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用。其中所述疾病為因有機(jī)磷農(nóng)藥所致的胚胎毒性疾病，主要包括流產(chǎn)、死胎、胚胎生長遲緩、出生缺陷、子宮疾病、胎盤疾病等。本發(fā)明所述有機(jī)磷農(nóng) 藥為久效磷、辛硫磷、對氧磷、三唑磷等常用有機(jī)磷農(nóng)藥。本發(fā)明所屬藥物是指以蝦青素為主要活性成分，與可藥用載體制成的醫(yī)療上可接受的制劑。本發(fā)明通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)服用蝦青素可達(dá)到防治有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性的效果，起到抑制因有機(jī)磷農(nóng)藥所致的胚胎活胎率下降、胚胎死胎率或吸收胎率升高、胎盤重量下降的一系列問題。蝦青素的治療有效量，應(yīng)按照治療者的年齡、身體狀況、接觸有機(jī)磷農(nóng)藥量等確定。本發(fā)明所述的蝦青素，具有保護(hù)心血管、降低膽固醇、免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防腫瘤、抗養(yǎng)護(hù)、抗輻射、抗疲勞、預(yù)防心血管疾病、緩解運(yùn)動疲勞、增強(qiáng)機(jī)體能量代謝和延緩衰老等多方面的醫(yī)療作用，并且目前尚未發(fā)現(xiàn)其有任何毒副作用。蝦青素可以通過市售得到，也可以通過多種方法提取獲得，提取方法成熟。本發(fā)明人以高毒有機(jī)磷農(nóng)藥久效磷和低毒有機(jī)磷農(nóng)藥辛硫磷為代表，研究了有機(jī)磷農(nóng)藥的胚胎毒性作用，發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥的胚胎毒性作用主要是引起孕鼠吸收胎率和死胎率升高、每窩活胎數(shù)減少；活胎鼠體重、身長、尾長和胎盤重量下降，從而引起如胎兒出生畸形、流產(chǎn)、死胎、胚胎生長遲緩、出生缺陷等一系列疾病。本發(fā)明通過動物實(shí)驗(yàn)觀察了有機(jī)磷農(nóng)藥對小鼠的胚胎毒性作用，以及蝦青素對有機(jī)磷農(nóng)藥胚胎毒性的抑制作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，蝦青素能抑制(如久效磷和辛硫磷)有機(jī)磷農(nóng)藥所致的孕鼠活胎數(shù)、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高及胎鼠的體重、體長、尾長及胎盤重量的下降，蝦青素能抑制有機(jī)磷農(nóng)藥的胚胎毒性，有較好的劑量依賴性。本發(fā)明的有益效果在于1.本發(fā)明提供了有機(jī)磷農(nóng)藥對機(jī)體胚胎毒性作用的直接證據(jù)，并以此尋找有效的干預(yù)藥物。2.本發(fā)明提供了蝦青素的醫(yī)藥新用途，其對有機(jī)磷農(nóng)藥引起的胚胎毒性具有很好的抑制和保護(hù)作用。蝦青素能抑制有機(jī)磷農(nóng)藥(如久效磷)所致的孕鼠體重增加減少、吸收胎率和死胎率升高，每窩活胎數(shù)減少、活胎鼠體重、身長、尾長和胎盤重量下降，有良好的劑量依賴性。3.本發(fā)明對長期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥的人尤其是孕婦具有深遠(yuǎn)的意義，能起到保護(hù)孕婦及其子代身體健康、提高生活質(zhì)量、降低不孕不育、優(yōu)生優(yōu)育、延長壽命等作用。
具體實(shí)施方式
以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明中蝦青素的醫(yī)藥新用途及其有益效果，但不用來限制本發(fā)明的范圍。試驗(yàn)例1:蝦青素抑制久效磷所致胚胎毒性的試驗(yàn)研究I材料與方法1.1 材料久效磷(40%制劑,青島農(nóng)藥廠)，奸青素(美國Sigma公司)。1. 2實(shí)驗(yàn)動物及分組選擇健康SPF級性成熟昆明小鼠120只，體重在(25±2) g之間，雌雄為2:1，購自新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院動物實(shí)驗(yàn)中心。適應(yīng)性飼養(yǎng)7d，室溫(25±2)°C，濕度50%-55%。將小鼠按雌雄為2 I合籠交配，次日早晨檢查雌鼠有無陰栓，無陰栓的雌鼠用浸濕生理鹽水的棉簽取陰道分泌物涂于含有一滴生理鹽水的載玻片上，在低倍鏡下檢查有無精子。發(fā)現(xiàn)陰栓或精子的當(dāng)天定為孕期第O天。將授精雌鼠隨機(jī)分為6組，每組15只。分別為正常對照組(A)、蝦青素對照組(B)、久效磷對照組(C)、蝦青素低劑量保護(hù)組(D)、蝦青素中劑量保護(hù)組(E)。由于蝦青素不易溶于水，易溶于油，本實(shí)驗(yàn)用橄欖油作溶劑，其中對照組(A)不給藥，給予橄欖油，蝦青素對照組(B)給予蝦青素10mg/kg，久效磷對照組(C)給予O. 20mg/kg,奸青素低劑量保護(hù)組(D)給予奸青素5mg/kg+久效磷O. 20mg/kg,奸青素中劑量保護(hù)組(E)給予奸青素10mg/kg+久效磷O. 20mg/kg,奸青素高劑量保護(hù)組(F)給予蟲下青素20mg/kg+久效磷O. 20mg/kgo并保證充足的飲水和飼料供應(yīng),授精鼠當(dāng)日稱重。在孕期采用灌胃方式進(jìn)行染毒，染毒 劑量為10ml/kg，每天I次。1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS10. O軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以x±s進(jìn)行表示，多組間比較采用方差齊性檢驗(yàn)和單因素方差分析(One Way AN0VA)。進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較時，若方差齊時，采用SNK檢驗(yàn)；若方差不齊時，采用Games-Howell檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以率表示，組間兩兩比較采用X 2檢驗(yàn)。以P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2方法與結(jié)果于孕期第20天，處死孕鼠，剖開腹腔取出子宮，記錄子宮重量、活胎數(shù)、死胎數(shù)(含早期及晚期死胎)和吸收胎數(shù)。取胎鼠和胎盤，稱活胎鼠體重和胎盤重，測量體長、尾長。結(jié)果如表I和2所不。表I蝦青素對久效磷所致孕鼠子宮重量及活胎數(shù)、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高的保護(hù)作用(η = 15)
權(quán)利要求
1.蝦青素在制備防治有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物用于預(yù)防或治療有機(jī)磷農(nóng)藥所致的胚胎毒性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物用于預(yù)防或治療因有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性誘發(fā)的疾病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物用于治療或預(yù)防有機(jī)磷農(nóng)藥所致的死胎、吸收胎、胚胎生長遲緩、子宮疾病、胎盤疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述有機(jī)磷農(nóng)藥為久效磷、辛硫磷、對氧磷或三唑磷等常用的有機(jī)磷農(nóng)藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述有機(jī)磷農(nóng)藥為久效磷或辛硫磷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述蝦青素能夠抑制有機(jī)磷農(nóng)藥導(dǎo)致的活胎數(shù)、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高以及胚胎體重、體長和重量的下降。
全文摘要
本發(fā)明涉及蝦青素的一種醫(yī)藥新用途，即預(yù)防與治療有機(jī)磷農(nóng)藥所致的胚胎毒性作用，以及抑制因有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎活胎率下降、胚胎死胎率或吸收胎率升高、胎盤重量下降的作用。本發(fā)明經(jīng)藥理學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證，蝦青素能抑制有機(jī)磷農(nóng)藥(如久效磷和辛硫磷)所致的孕鼠活胎數(shù)、活胎率下降和死胎率、吸收胎率升高及活胎鼠的體重、體長、尾長、胎盤重量的下降，蝦青素能抑制有機(jī)磷農(nóng)藥的胚胎毒性，有較好的劑量依賴性。蝦青素對有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性具有良好的抑制作用，可用于制備防治有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性的藥物，還可用于制備預(yù)防和治療因有機(jī)磷農(nóng)藥所致胚胎毒性誘發(fā)的疾病的藥物。
文檔編號A61K31/122GK103040797SQ20131001843
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月18日
發(fā)明者閆建國, 周亞莉, 付升旗, 陶晶, 任銘新 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院