專利名稱：一種滲透胃滯留片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種滲透胃滯留片及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著整個制藥行業(yè)面臨藥物專利過期，產(chǎn)品斷層的危機(jī)，制藥公司更注重于新的產(chǎn)品概念(老藥新用)，近年來緩控釋制劑得到迅速的發(fā)展。緩控釋制劑能使藥物在較長的時間在預(yù)定的速度釋放，使藥物濃度長時間維持在有效濃度范圍。緩控釋制劑很適合于需要頻繁給藥或治療窗比較窄的藥物。胃滯留制劑是緩控釋制劑的一種，它將藥物滯留在胃中，可以延長藥物在整個胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時間，從而增加藥物的生物利用度。該劑型特別適用于只在小腸上段吸收的藥物，比如有些弱堿藥物在腸道的高PH有很低的溶解度，因而沒有吸收。胃滯留制劑包括漂流型，生物粘附型，膨脹型等。漂流型胃滯留制劑是指制劑的密度小于胃內(nèi)容物的密度，從而使得制劑在胃液中保持漂浮的狀態(tài)，能較長時間(3 4小時)滯留在胃中。生物粘附型是指制劑通過高分子粘附在胃粘膜上，從而延長制劑在胃中滯留的時間，但目前沒有上市的此類產(chǎn)品。膨脹型是指制劑在胃中膨脹，使得它的體積大于幽門，可在胃中存留很長的時間。目前上市的膨脹型胃滯留制劑(Glumetaza ,Gralise等)大部分是Depomed公司生產(chǎn)，它們采用骨架片的方法制備。但骨架片有些不足，當(dāng)制劑溶蝕到體積小于幽門后，制劑會很容易的 被排出胃中，并且骨架片不是零級釋放，從而不能達(dá)到較好的藥時曲線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在胃中停留較長時間，并且釋放是類似零級釋放的胃滯留片。本發(fā)明提供的胃滯留片屬于膨脹型的一種，但它結(jié)合了滲透泵片的優(yōu)點(diǎn)，稱為滲透胃滯留片。它克服了骨架片的不足，能一直保持較大的體積，從而使制劑能在胃中停留更長時間，并且滲透胃滯留片的釋放是零級釋放。本發(fā)明提供的滲透胃滯留片，可以為單層片(圖1)或雙層片(圖2)。其中
單層滲透胃滯留片的制備步驟如下將藥物及滲透促進(jìn)劑和高分子輔料壓制成直徑為
10-22mm的固體片芯，在固體片芯外包一層醋酸纖維素半滲透膜(稱為包衣)，然后用激光或手工在包衣上開一個或一個以上的釋藥小孔。雙層滲透胃滯留片，是對單層滲透胃滯留片增加一個推動層，其制備步驟如下將藥物及滲透促進(jìn)劑或高分子輔料壓制成直徑為10-22_的固體片芯，得到含藥層；然后在含藥層上附上一個推動層；在雙層固體片芯外包一層醋酸纖維素半滲透膜(稱為包衣)，最后只在含藥層的一側(cè)打一個釋藥小孔。雙層片的優(yōu)點(diǎn)是它能比較穩(wěn)定和完全的釋放藥物，但雙層片的工藝相對比較復(fù)雜些。本發(fā)明中，滲透胃滯留片特別適用于只在小腸上段吸收的藥物，比如有些藥物屬于主動吸收，運(yùn)輸?shù)妮d體只在小腸上端分布；有些弱堿藥物在腸道的高PH有很低的溶解度，在小腸下端沒有溶解和吸收，因而只在小腸上端吸收。滲透胃滯留片要求釋放的藥物能在胃中溶解，但它不適應(yīng)于弱酸性藥物。對于特別難溶的藥物，一些增溶的技術(shù)(如增溶劑，固體分散劑等)可以應(yīng)用于含藥層，從而使得藥物以溶液方式釋放，有助于吸收以及血藥濃度更加平穩(wěn)。本發(fā)明中，滲透胃滯留片的直徑為10_22mm。本發(fā)明中，滲透促進(jìn)劑是指能夠提高片芯滲透壓的輔料，如氯化鉀，蔗糖，或乳糖等。比較適合的高分子輔料應(yīng)該是親水性的輔料，吸水能溶脹和溶解，使得藥物混懸或溶解在高分子輔料的溶液中，輔料的進(jìn)一步溶脹把含藥的溶液通過小孔擠出藥片。高分子輔料需要有合適的溶脹能力，太強(qiáng)的話會把膜給脹破，太弱的話藥物無法釋放。如聚氧化乙烯(PEO)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，阿拉伯膠或卡波普(Carbopol)等。本發(fā)明中，藥物、滲透促進(jìn)劑和高分子輔料之間的用量重量比例范圍需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化，藥物和滲透促進(jìn)劑的用量重量比例范圍為5:1-1:10，優(yōu)選5:1-1:1 ;藥物和高分子輔料的用量重量比例范圍為5:1-1:1。本發(fā)明中，包衣的溶液是由醋酸纖維素和增塑劑(如聚乙二醇)溶于丙酮溶液配制而成。醋酸纖維素是半滲透膜，只對水通透，滲透壓差是控制水通透方向的動力；其中，增塑劑是增強(qiáng)膜柔韌性的物質(zhì)，太少的話膜的脆性較大，太多的話會影響藥物釋放，它的量也需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化，其中，增塑劑占包衣膜的總重量為1- 50% (w/w)，優(yōu)選1- 20%(w/w)，其余為醋酸纖維素；增塑劑需要用水進(jìn)行溶解，丙酮溶液中，水占溶劑的重量比例為1-10% (w/w)。本發(fā)明中，推動層是指在雙層片中推動藥物層藥物混懸液釋放的輔料層，它主要由有一定溶脹作用的高分子輔料組成，如聚氧化乙烯，羥丙基甲基纖維素，阿拉伯膠或卡波普等。雙層片需要壓片機(jī)制備。本發(fā)明的滲透胃滯留片口服后，胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，能迅速膨脹，藥物形成混懸液或溶液，單層片藥物混懸液或溶液通過高分子的膨脹和滲透壓差排出；而雙層片的混懸液或溶液會被推動層擠出。在釋放過程中，制劑能一直保持原來的體積，使得它能長時間的滯留在胃中；并且滲透泵片藥物的釋放是零級釋放，能使血藥濃度比較平穩(wěn)。對于特別難溶的藥物，一些增溶的技術(shù)(如增溶劑，固體分散劑等)可以應(yīng)用于含藥層，從而使得藥物以溶液方式釋放，有助于吸收以及血藥濃度更加平穩(wěn)。


圖1為單層滲透胃滯留片圖示，藥片的直徑10_22mm。圖2為雙層滲透胃滯留片圖示，藥片的直徑10_22mm。圖3為尼洛替尼滲透胃滯留片(批號121123-1II)在pHl. 2中的釋放曲線。圖4為尼洛替尼 滲透胃滯留片在起始和結(jié)束(16小時)的形狀。圖5為普瑞巴林滲透胃滯留片(批號121204-0. 7mm)在水中的釋放曲線。圖6為普瑞巴林滲透胃滯留片(Aucta IOhr GR)的模擬體內(nèi)血藥濃度曲線，和普瑞巴林速釋片(IR)，普瑞巴林普通緩釋片(IOhr MR)進(jìn)行比較。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的滲透胃滯留片可以適用于不同溶解度的藥物。下面通過具體實(shí)施例，進(jìn)一步介紹本發(fā)明方法。例I為難溶性藥物尼洛替尼(nilotinib)，例2為易溶性藥物普瑞巴林(pregabalin)。實(shí)施例1.尼洛替尼(nilotinib)滲透胃滯留片
尼洛替尼是一種新型的靶向腫瘤治療藥物，它對那些產(chǎn)生伊馬替尼(格列衛(wèi))耐藥或者不能耐受的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者療效顯著。也適用于難治性胃腸道間質(zhì)瘤，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生以及嗜酸細(xì)胞增多綜合征。尼洛替尼的用量為一天兩次，一次300mg。尼洛替尼是弱堿藥物，它的生物利用度很低。它只在低pH (pH< 2)有溶解，在pH 6.8的溶解度很低(〈I ug/ml)。把它制成胃滯留片可以增加藥物在胃中停留的時間，使得溶解的藥物增加，從而提高生物利用度很低，并且胃滯留片只要一天服用一次，方便病人服用。尼洛替尼的滲透胃滯留片的處方和制備
尼洛替尼滲透胃滯留片的片芯處方例子見表1，包衣液處方的例子見表2。表I尼洛替尼滲透胃滯留片的片芯處方例子
權(quán)利要求
1.一種滲透胃滯留片的制備方法，胃滯留片分為單層片或雙層片兩種，其特征在于單層滲透胃滯留片的制備步驟如下將藥物及滲透促進(jìn)劑和高分子輔料壓制成直徑為10-22m的固體片芯；在固體片芯外包一層醋酸纖維素半滲透膜，稱為包衣；然后用激光或手工在包衣上開一個或一個以上的釋藥小孔；雙層滲透胃滯留片的制備步驟如下將藥物及滲透促進(jìn)劑和高分子輔料壓制成直徑為 10-22m的固體片芯，然后在含藥層上附上一個推動層；在雙層固體片芯外包一層醋酸纖維素半滲透膜，稱為包衣；最后只在含藥層的一側(cè)打一個釋藥小孔。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于滲透胃滯留片的直徑為 10-22m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于所述滲透促進(jìn)劑為氯化鉀，蔗糖，或乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于所述高分子輔料為聚氧化乙烯，羥丙基甲基纖維素，阿拉伯膠或卡波普。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3或4所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于所述藥物和滲透促進(jìn)劑的用量重量比例范圍為5:1-1:10 ;藥物和高分子輔料的用量重量比例范圍為 5:1-1:10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3或4所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于所述推動層是指在雙層片中推動藥物層藥物混懸液釋放的輔料層，其材料為聚氧化乙烯，羥丙基甲基纖維素，阿拉伯膠或卡波普。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于所述制備包衣的溶液由醋酸纖維素和增塑劑溶于丙酮水溶液配制而成；其中，增塑劑占包衣膜的總重量為1- 50% (w/w)，水占溶劑的重量為1-10% (w/w) ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透胃滯留片的制備方法，其特征在于釋藥小孔的直徑為O.1-2. 5mm。
9.由權(quán)利要求1-8所述制備方法制備得到的滲透胃滯留片。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種滲透胃滯留片的制備方法。胃滯留片分為單層片或雙層片兩種，單層滲透胃滯留片的制備步驟如下將藥物及滲透促進(jìn)劑或高分子輔料壓制成10-22mm直徑的固體片芯；在固體片芯外包一層醋酸纖維素半滲透膜，稱為包衣；然后用激光或手工在包衣上開一個或一個以上的釋藥小孔；雙層滲透胃滯留片是對單層滲透胃滯留片增加一個推動層，只在含藥層的一側(cè)打一個釋藥小孔。本發(fā)明的滲透胃滯留片口服后，在釋放過程中能一直保持原來的體積，能長時間滯留在胃中；并且滲透泵片藥物的釋放是零級釋放，使血藥濃度比較平穩(wěn)。
文檔編號A61P35/02GK103040785SQ20131002460
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月23日
發(fā)明者盧恩先 申請人:上海奧科達(dá)生物醫(yī)藥科技有限公司