專利名稱：一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物、藥物載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物、藥物載體及其制備方法。
背景技術(shù)：
中空介孔納米硅球(HMS)是以聚苯乙烯球?yàn)槟０逯瞥傻木哂锌招膬?nèi)核以及介孔二氧化硅外殼的三維立體結(jié)構(gòu)。由于二氧化硅本身生物相容性和化學(xué)穩(wěn)定性較好，并且硅球的空心內(nèi)核可以在很大程度上提高藥物的負(fù)載量，外圍豐富的介孔孔道可以作為藥物釋放的通道，因此，近年來中空介孔納米硅球也被用來負(fù)載一些疏水性抗腫瘤藥物。但是，不加修飾的中空介孔納米硅球無法實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞或病灶部位的靶向輸送以及進(jìn)入細(xì)胞之后的控制釋放，因此，現(xiàn)有技術(shù)通過物理或者化學(xué)的方法對(duì)中空介孔納米硅球進(jìn)行表面修飾，賦予該納米載體以腫瘤靶向性、可控釋放性能以及細(xì)胞成像功能等，利于其在藥物負(fù)載領(lǐng)域的應(yīng)用。為了能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在載體上的可控釋放，現(xiàn)有技術(shù)研究了多種環(huán)境響應(yīng)型兩親性聚合物，將其對(duì)中空硅球進(jìn)行修飾，得到具有可控釋放性能的藥物載體。環(huán)境響應(yīng)型兩親性聚合物能夠在外部環(huán)境刺激下，如PH值、溫度或光照等條件下，發(fā)生斷裂或者親水-疏水平衡轉(zhuǎn)化的一類聚合物，其中，利用含有光響應(yīng)基團(tuán)的兩親性聚合物自組裝成膠束并用于抗腫瘤藥物的靶向輸送，可以通過外部光照精確控制藥物釋放的時(shí)間和部位。目前，大部分的光響應(yīng)基團(tuán)都需要在紫外光的刺激下才能發(fā)生斷裂或者親水-疏水平衡轉(zhuǎn)化，例如，偶氮苯體系。但是由于紫外光的能量較高，會(huì)對(duì)生物體內(nèi)的一些正常細(xì)胞或組織造成損害，而且紫外光在生物體內(nèi)的穿透性也不是很理想，因此此類聚合物在臨床上的應(yīng)用受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物、藥物載體及其制備方法，本發(fā)明將得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物與經(jīng)長(zhǎng)烷基鏈和羅丹 明B修飾的中空硅球通過π-π物理作用與光敏劑復(fù)合，得到藥物載體。本發(fā)明提供的藥物載體具有較好的可見光響應(yīng)性，有利于藥物載體在抗腫瘤藥物控制釋放方面的應(yīng)用。而且，本發(fā)明提供的藥物載體具有較高的載藥量，對(duì)于葉酸受體高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的靶向富集作用。本發(fā)明提供了一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，其特征在于，所述R為碳原子數(shù)大于且8小于20的長(zhǎng)鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，其特征在于，所述R為碳原子數(shù)大于等于10且小于20的長(zhǎng)鏈烷基。
4.一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物的制備方法，包括以下步驟: 將蒽醌、3-碘-1-丙醇和連二亞硫酸鈉在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到第一化合物； 將所述第一化合物與長(zhǎng)鏈烷基酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后將得到的反應(yīng)產(chǎn)物繼續(xù)與甲基丙烯酰氯進(jìn)行反應(yīng)，得到疏水化合物，所述長(zhǎng)鏈烷基酰氯中的長(zhǎng)鏈烷基的碳原子數(shù)大于8 ； 將所述疏水化合物、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、N- (3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽和甲基丙烯酸羥乙酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合反應(yīng)，得到兩親性聚合物； 將所述兩親性聚合物與硫氰酸酯修飾的葉酸進(jìn)行反應(yīng)，得到具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述蒽醌、3-碘-1-丙醇以和連二亞硫酸鈉的質(zhì)量比為1: (I 5): (I 5)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第一化合物、長(zhǎng)鏈烷基酰氯與甲基丙烯酰氯的質(zhì)量比為(I 5):1: (0.5 4)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制 備方法，其特征在于，所述4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、甲基丙烯酸羥乙酯、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽和疏水化合物的質(zhì)量比為1: (0.1 3):(35 70): (200 250)。
8.一種復(fù)合納米藥物載體，包括經(jīng)長(zhǎng)烷基鏈和羅丹明B修飾的中空硅球、可見光光敏劑和權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物或權(quán)利要求4 7任意一項(xiàng)所述方法制備得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物載體，其特征在于，所述可見光光敏劑為曙紅或卟啉。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物載體，其特征在于，所述經(jīng)長(zhǎng)鏈烷基和羅丹明B修飾的中空硅球、可見光光敏劑和具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物的質(zhì)量比為(0.3 5):1: (1.5 25)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物載體，其特征在于，所述經(jīng)長(zhǎng)烷基鏈羅丹明B修飾的中空硅球按照以下方法制備: 將模板、致孔劑和正硅酸四乙酯進(jìn)行溶膠-凝膠反應(yīng)，得到包覆有二氧化硅的小球； 將所述小球進(jìn)行煅燒，得到中空硅球； 將所述中空硅球與硅烷偶聯(lián)劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到氨基和長(zhǎng)鏈烷基修飾的中空硅球； 將所述氨基和長(zhǎng)鏈烷基修飾的中空硅球與羅丹明B異硫氰酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到長(zhǎng)烷基鏈和羅丹明B修飾的中空硅球。
12.一種復(fù)合納米藥物載體的制備方法，包括以下步驟: 將權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物或權(quán)利要求4 7任意一項(xiàng)所述方法制備得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物與可見光光敏劑進(jìn)行π-π相互作用，得到聚合物-光敏劑復(fù)合體系； 將所述聚合物-光敏劑復(fù)合體系與長(zhǎng)鏈烷基和羅丹明B修飾的中空硅球進(jìn)行自組裝，得到復(fù)合納米藥物載體。
13.一種載藥方法，包括以下步驟: 將經(jīng)長(zhǎng)烷基鏈和羅丹明B修飾的中空硅球與藥物溶液混合，得到負(fù)載有藥物的中空硅球； 將權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物或權(quán)利要求4 7任意一項(xiàng)所述方法制備得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物與可見光光敏劑反應(yīng)，得到聚合物-光敏劑復(fù)合體系； 將所述負(fù)載有藥物的中空硅球與所述聚合物-光敏劑復(fù)合體系混合，完成載藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)，其中，R為碳原子數(shù)大于8的長(zhǎng)鏈烷基；FA為葉酸；x、y和z為自然數(shù)，1<x<5，3<y<15，1<z<3。本發(fā)明將所述聚合物與中空硅球和可見光響應(yīng)光敏劑進(jìn)行自組裝，得到納米藥物載體，其中光敏劑通過π-π共軛作用吸附在聚合物的蒽醌基團(tuán)上，在可見光的照射下，光敏劑釋放出單線態(tài)氧，使聚合物的疏水基團(tuán)發(fā)生斷裂，聚合物從硅球表面脫離，釋放出藥物。本發(fā)明提供的聚合物及藥物載體能夠利用能量較低的可見光源實(shí)現(xiàn)藥物的控制性釋放，可見光在生物體內(nèi)的穿透性較高，本發(fā)明提供的藥物載體用于抗腫瘤藥物的輸送和控制釋放更具有臨床意義。
文檔編號(hào)A61K47/32GK103193944SQ201310121989
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月9日
發(fā)明者路建美, 李娜君, 陳冬赟, 楊舜 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)